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Carcinome canalaire Facteurs pronostiques


Facteurs pronostiques (1) :
Age : meilleur pronostic si moins de 50 ans, les très jeunes (< 35-40 ans, 2,5% < 35 ans dans une étude du service (Michels et al), 6,5 % < 40 ans (2) ont un mauvais pronostic du fait de l’association fréquente à un grade ou activité proliférative élevés, absence de récepteurs (3) ou autres facteurs de pronostic (perméations, CIC étendu, Her2 +, p53 (2) il ne semble donc pas être un facteur pronostique indépendant (1) (Cancer part 2 ). Chez ces patientes jeunes il existe une incidence accrue de mutations de BRCA1 ou 2 (4).
Grossesse : la survenue pendant la grossesse ou la lactation est de mauvais pronostic (15 ;% à 35 % à 5 ans), ceci pourrait être lié au stade, au jeune âge ou au fait que les petites tumeurs ne sont pas palpables dans le sein lactant et qu’il existe un retard au diagnostic, ainsi qu’au peu d’empressement à faire des mammographies (risque négligeable pour le fœtus si protection abdominale). Il n’existe pas d’accord à ce sujet, une étude de Muller et al (5) ne retrouve pas ce facteur comme péjoratif, au contraire, des grossesses ultérieures s’accompagneraient d’un pronostic meilleur dans 2 études récentes (6 ;7). Le traitement reste classique, la chimiothérapie tient compte de l’état d’avancement de la grossesse (prescrit au 2ème et 3ème trimestre, mais ne pas prescrire les nouvelles drogues telles taxanes (8)), dans certains cas l’avortement se discute pour ne pas perdre trop de mois en cas de pathologie évoluée (9).

Ledépistage améliore le pronostic dans une série on note une survie à 5, 8, 10 ans de 88 %, 83 %, et 79 % (10). Lié à la petite taille, à l’absence de métastases axillaires, et à des types histologiques favorables.
Invasion : ce critère est si important qu’on ne tient pas compte des CIC purs dans les études pronostiques, ceux-ci sont curables dans 100 % avec une mastectomie à l’exception des rares comédocarcinomes in situ purs avec métastase ganglionnaire (infiltrant occulte). Inutile de dire, c'est le repère pronostique le plus important simple dans le carcinome de sein. La quantité de CIC corrèle avec l'incidence de la multicentricité.
Taille : un des meilleurs facteurs pronostiques, et le plus facile à évaluer. Dans les tumeurs avec in situ associé, la taille de l’infiltrant est prédictive. Ainsi les CCI < 1 cm et N – ne présentent au bout de 10 ans que 6 % de mortalité liée au cancer et 4 % de récidives (11) et 2% de mortalité en 5 ans dans le SEER (9). Les carcinomes < 2cm et N – ne présentent au bout de 20 ans que 20 % de récidives (9). La taille en monovarié semble être corrélée mathématiquement avec la survie (12). La taille reste également un facteur important dans notre série de 1800 cas, bien que seulement en monovarié dans la population totale et N- et en multivarié dans la population N+ (13). Une étude montre que le T du TNM est correct, car seules les atteintes macroscopiques de la peau (T4) et non les atteintes histologiques (T1 à 3 selon la taille) s’accompagnent d’un mauvais pronostic (14).
Type histologique : ne sort pas dans les analyses multivariées, absence de différence pronostique significative entre le CLI et CCI. Les variantes de pronostic favorable sont le carcinome tubulaire, cribriforme, cancer médullaire (mais discuté), colloïde pur, papillaire, carcinome cystique adénoïde, et carcinome sécrétoire juvénile. Les variantes de mauvais pronostic sont : le carcinome en bague à chaton, le carcinome inflammatoire. Les tumeurs de pronostic similaire au CCI sont le carcinome métaplasique, neuroendocrines.
Grade : un des facteurs les plus importants et les plus robustes avec une bonne reproductibilité (15), quel que soit le nombre de N+ et la taille sur une très grande population du SEER de 161708 cas Arch Pathol Lab Med. 2014 Aug ;138(8):1048-52
Le grade tient compte de la différenciation, présence ou non et proportion de tubes et canaux (selon Elston et Ellis avec des seuils à 10 et 75 % (sur toute la coupe), de l’anisocaryose (minime, modérée, marquée) et de l’activité mitotique (maximum par champ et pour 1,7mm²) (16). On attribue 1 à 3 point par critère et la somme donne le grade : I si 3 à 5, II si 6 ou 7, III si > 7. A été proposé un grading modifié de Scarff et Bloom qui a la même puissance (17 ;18). Cette valeur pronostique a été retrouvée par le SEER (9).

Images histologiques :pléomorphisme nucléaire :minime :modéré ;sévère
Type d’infiltration : les tumeurs qui “refoulent” ont un meilleur pronostic que les tumeurs infiltrantes.
Nécrose tumorale (21) : de plus mauvais pronostic et associé à une fréquence accrue de métastases ganglionnaires (corrélé à un grade élevé).
Bourgeonnement (budding amas de moins de 5 cellules sur front d’infiltration) : étude de 244 cancers RE + /her 2 – et de 131 triple-négatifs Hum Pathol. 2017 Aug ;66:222-229, c’est corrélé à N+, M+, perméations vasculaires, DFS, OS et récidives
Réaction stromale (21) : Il semble que les tumeurs dépourvues de réaction inflammatoire aient un meilleur pronostic et moins de N + (exception du carcinome médullaire), il n’existe cependant aucun consensus à ce sujet dans la littérature, la présence d’élastose semble de même ne pas être corrélée au pronostic (résultats discordants).
-Importance des artéfacts de rétraction, dans une étude, elles sont corrélées à : taille, grade, perméations lymphatiques, N+ et pronostic en mono et multivarié (19) Mod Pathol. 2012 Feb ;25(2):163-77, , et à l’angiogenèse Mod Pathol. 2012 Feb ;25(2):163-77.
Densité de microvaisseaux (angiogenèse) : absence d’accord dans la littérature sur sa signification, de plus l’évaluation précise nécessite une technique d’analyse d’images, et il existe une importante hétérogénéité (20). Une étude à ce sujet évaluant le CD 105 trouve que c’est un facteur pronostique en multivariée (qui n’inclut ni âge, récepteurs, lkplébo, ni SPF, ni mitoses)(21 ;22), avec le même type d’analyse la même équipe retrouve des résultats similaires concernant le VEGFR1 (23), alors qu’une autre étude sur un effectif important de petites tumeurs ne trouve aucune corrélation avec le pronostic et une corrélation inverse avec T et grade (24). Une étude sur l’analyse d’image quantifiée (pas de reconnaissance automatisée des zones tumorales ou du stroma vasculaire, mais comparaison zone marquée à CK et CD31) montre que l’angiogenèse est corrélée aux autres facteurs pronostiques et sort en analyse multivariée (25) : POPO
La présence de perméations périnerveuses n’est pas un facteur pronostique en soi (20).
Oncogènes et anti-oncogènes  : les données actuelles ne permettent pas de les utiliser à des fins pronostiques
c-erbB-2 (neu/HER-2)
Lathymidine kinase TK recycle la thymidine provenant du catabolisme de l’ADN, la TK1 qui convertit la thymidine en déoxythymidine monophosphate (dTMP) est présente dans tous les tissus à prolifération rapide, elle est augmentée surtout en phase G1-S, c’est un facteur prometteur de pronostic (30).
L’expression de p53 ne semble pas être un facteur pronostique fiable mais est corrélé aux autres facteurs de pronostic (31), la qualité des études dépendent de la méthode employée, l’immunohistochimie détecte une accumulation qui n’est pas synonyme de mutation (elle peut s’accumuler en réponse à du DNA endommagé) (séquençage). Les résultats de la littérature sont très variables quel que soit le statut N, 12 études sur 50 montrent une significativité en multivariée, mais la puissance est < aux facteurs pronostiques classiques, dans notre étude, l’étude de la littérature donne des résultats similaires avec corrélation avec le pronostic dans 7 sur 17 études dont 5 en multivariée en DFS et 9/17 dont 7 en multivariée en OS (31). A noter un accroissement de l’expression de p53 mutée lors de récidives locales en particulier quand elles se produisent dans un délai court (32). NB les études en immunohistochimie ne montrent pas d’association au pronostic alors que celles qui utilisent le séquençage corrèlent (1).
Concernant bcl-2, marquage cytoplasmique, seuil de positivité très variable d’une étude à l’autre (1 à 30 %), 60 à 80 % des carcinomes sont bcl-2 +, corrélé négativement à SPF, et grade et positivement aux récepteurs et au CLI, en multivariée corrélé à un meilleur pronostic dans N+ mais pas dans N-, possibilité de meilleure réponse au Nolvadex voire à la chimiothérapie
Les études de MDR sont encore trop peu avancées pour se prononcer.


Le DNA array semble prometteur, une étude de 295 cas (33) montre un important impact pronostique supérieur à celui du statut ganglionnaire, ces résultats doivent cependant être reproduits, de plus les différentes études ne retrouvent pas les mêmes gènes impliqués (ce qui n’est pas étonnant vu le nombre très important de gènes screenés et donc le risque statistique bien réel de considérer comme significatifs des gènes sans aucun rapport avec la maladie), d’autres études comportent des effectifs trop faibles (< 100 cas) et ne mettent donc pas en évidence les facteurs pronostiques classiques (34 ;35).
Bourgeonnement = Tumor Budding (TBU) = cellules tumorales isolées ou en groupes (< 5 cellules), sans glandes, dans le front d’invasion du carcinome : à l’instar des cancers colorectaux, ceci semble un facteur pronostique mais probablement pas indépendant car très lié à N et perméations vasculaires, du moins dans d’autres localisations, de plus il n’existe pas de seuils publiés Pathol Res Pract. 2013 May ;209(5):269-75.
Classification moléculaire des cancers du sein Arch Pathol Lab Med. 2011 May ;135(5):544-57  :
Des données sont issues d’études de « micro-arrays » sur puces ADN, et d’études sur le profil protéique par immunohistochimie sur tissu micro-arrays (TMA). Les études fondatrices de Sorlie et Perou (36-38). Utilisant un panel de 534 gènes, Sorlie et coll. ont analysé les profils d’expression de 115 tumeurs et classé les tumeurs mammaires en 5 groupes :
- Les tumeurs luminales A et B avec expression de récepteurs aux oestrogènes, du GATA 3 et avec prolifération faible pour les A et élevée pour les B et l’expression du récepteur alpha prédominante pour les A
- Des tumeurs dites « normal like » exprimant les constituants habituels de la glande mammaire
- Les tumeurs surexprimant HER2 qui peuvent également exprimer des oestrogènes et de la progestérone.
- Des tumeurs de phénotype basal, n’exprimant ni les récepteurs hormonaux, ni le HER2 et avec profil d’expression protéique détaillé dans la littérature.
- Les deux dernières catégories présentent un pronostic plus sombre que les autres catégories. La catégorie « normal like » se répartit dans les trois autres catégories.
Ces profils ont ensuite été confirmés dans des études évaluant le profil de plus de 300 tumeurs mammaires associé aux données cliniques, sur trois séries indépendantes (38).


Profil luminal:RE/RP ++ et exprimant les cytokératines luminales 8, 18 et 19 et le gène GATA 3 (39) (gène du contrôle, croissance et maintien de la différenciation des tumeurs ER+). Une forte prolifération dans le phénotype luminal (catégorie B) entraîne un risque relatif de rechute (RR) de 19 par rapport aux tumeurs luminales de faible prolifération (A). La conséquence est simple : les tumeurs luminales A sont des tumeurs hormonosensibles pures et pourraient ne bénéficier aujourd’hui que de l’hormonothérapie. Les luminales B devraient bénéficier en plus de la chimiothérapie. Les types luminaux A et B font partie d'un continuum, sans distribution bimodale, donc la sous-classification est probablement arbitraire.
Il paraît évident qu’à l’heure actuelle dans ce groupe l’analyse histologique classique avec RE/RP et her2 en précisant l’activité mitotique et si possible dans un cadre de recherche eu d’essai associé à une mesure de l’activité proliférative (KI-67 ou cycline A) suffit amplement, l’activité proliférative ayant déjà largement fait les preuves de sa pertinence.
Profil HER2 ;différentes catégories selon la réceptivité hormonale. Le sous-type HER2 n'inclut pas tous les cas classés HER2+ par immunohistochimie et FISH/CISH, et les cancers HER2+ classés par ces méthodes ne sont pas tous classés en sous-types HER2 par les micropuces.
Profil basal Arch Pathol Lab Med. 2009 Jun ;133(6):860-8 : Une tumeur mammaire de profil basal est définie par une tumeur n’exprimant ni les récepteurs hormonaux (RE et RP) ni HER2. Elle est dite « triple négative ». Les triple négatifs touchent des patientes plus jeunes, se voient plus chez les noires et les hispaniques et sont plus agressifs à court terme (récidives entre la première et la 3e année et décès dans les 5 ans). Ils donnent moins de métastases ganglionnaires et osseuses mais plus de localisations cérébrales (57%) et pulmonaires (40%). En dehors des carcinomes de type médullaire, métaplasique (malpighien et à cellules fusiformes), sécrétoire, myoépithélial et adénoïde kystique, souvent triples négatifs, il y a plusieurs autres types histologiques spéciaux qui peuvent être triple négatif (apocrine, lobulaire pléomorphe et ductulo-lobulaire), sans être de phénotype basal.
En outre une tumeur mammaire pour être de phénotype basal doit également exprimer une partie des marqueurs « basaux » : cytokératines 5/6, 17, 14, vimentine, EGFR, c-kit. Positivité également de : Pcadhérine, cavéoline 1 et 2, nestine, CD109, p53 et p16
Ces tumeurs sont sont de type CCI SAI de haut grade, avec nombreuses mitoses, nécrose / fibrose, des bords pushing-type, infiltrat lymphoïde (aspect de carcinome métaplasique/médullaire) Mod Pathol. 2011 Feb ;24(2):157-67, caractéristiques similaires aux triple-négatifs Am J Surg Pathol. 2010 Jul ;34(7):956-64.


Bien qu’il y ait une forte corrélation triple négatif et basal-like, près de 29% des triple négatif ne sont pas de type basal-like au transcriptome et 23 % des basal-like au transcriptome ne sont pas triple négatif Mod Pathol. 2011 Feb ;24(2):157-67. Les tumeurs basal-like sont également corrélées à des mutations de BRCA1Mod Pathol. 2011 Feb ;24(2):157-67 NB il n’existe qu’une proportion faible d’intracanalaires de type basal-like
Une étude comparant les carcinomes à phénotype basal-like à des carcinomes médullaires Mod Pathol. 2010 Oct ;23(10):1357-63. Une inflammation marquée et des travées anastomosées dans au moins 30% de la tumeur est de meilleur pronostic en analyse univarée. Ceci se voit dans 17% des CCI et est un facteur pronostic indépendant en multivariée avec bonne reproductibilité inter-observateur (κ=0.61). La présence d’un foyer fibreux > 30% du volume tumoral est de mauvais pronostic.
Ce phénotype basal est fortement lié à l’expression de IMP3 (40). Dans une étude de 962 carcinomes mammaires, 116 sont de phénotype basal (12%). La taille n’est pas un facteur pronostique sauf en ce qui concerne les récidives qui sont plus précoces (41). Les tumeurs triple-négatives ne semblent pas présenter de risque accru de récidive locorégionale à 5 ans (42).


En pratique courante, on recherche dans les tumeurs triples négatives celles qui expriment CK 5/6 et/ou CK 14. Ces tumeurs sont de mauvais pronostic, mais seraient sensibles aux taxanes (43) et pourraient bénéficier de thérapeutiques ciblant EGFR.


Plusieurs études ont montré que cette catégorie de tumeurs englobe la plupart des tumeurs mammaires avec mutations de BRCA1 (44 ;45), les carcinomes médullaires (46). Il y a des analogies entre les cancers triples négatifs et les tumeurs de type basaloïde mais pas de synonymie, 19% des carcinomes de type basaloïde ne sont pas triples négatifs., 91% des cancers triples négatifs sont des cancers de type basaloïde, 4% sont de type "sein normal" et 5% sont inclassables.
Nombreuses limites : l'approche initiale employée pour distinguer ces sous-types moléculaires reposait sur une analyse hiérarchisée des groupements, ceci requiert d'importantes bases de données relativement subjectives, non applicable à la classification prospective d'échantillons individuels. Les prédicteurs individuels (SSP = "single sample predictor") reposent sur la corrélation entre le profil d'expression d'un échantillon donné et le profil moyen de chaque sous-type moléculaire. L'identification des sous-types moléculaires de cancers mammaires par les SSP dépend de la méthodologie utilisée et seuls les cancers basaloïdes peuvent être identifiés avec fiabilité. La distinction entre les types luminaux A et B est très dépendante du SSP utilisé et certaines patientes ont été classées en types A ou B selon la technique employée. Les auteurs de la taxonomie moléculaire eux-mêmes ont obtenu des résultats moyennement concordants en testant la même cohorte avec 2 méthodes différentes. Les cancers mammaires de type "sein normal" pourraient correspondre à un artefact de profil d'expression génique (échantillons contenant une quantité anormale de cellules épithéliales et stromales de sein normal).


En conclusion à l'ASCO 2011 : la classification moléculaire des cancers mammaires n'est pas prête pour une utilisation clinique sous forme de modèles pronostiques ou autres. Pour le traitement des cancers du sein, il est nécessaire d'avoir une standardisation des définitions et des méthodologies pour l'identification des sous-types moléculaires et des essais cliniques prospectifs pour valider l'apport de ces 5 sous-types moléculaires en plus des paramètres anatomo-cliniques actuels.


Les signatures de gènes pronostiques par techniques de micropuces ont été annoncées comme permettant une évaluation plus objective du risque de récidive et seraient plus reproductibles que les méthodes actuelles pathologiques et indépendantes de la taille tumorale, statut N, grade histologique. Plusieurs groupes ont mis au point leurs propres signatures pronostiques avec des modèles d'approche différents. Les nouvelles analyses des études initiales (avec les micropuces) ont montré que la composition des gènes des premières générations de signatures n'était pas stable et que ces signatures de gènes étaient fortement dépendantes du temps. Ceci a créé un scepticisme, allant jusqu'à comparer ces méthodes au pur hasard ou à la chance


Après analyse multivariée les différentes signatures de gènes identifient des groupes analogues (mais pas forcément identiques) de patientes à évolution défavorable, reposant sur l'expression des gènes liés à la prolifération, mais limité aux cancers mammaires ER+ (donc moins bien que l'anatomie pathologique). Elles ne retrouvent pas de groupes pronostiques significatifs si ER-, classés tous de mauvais pronostic (y compris les cylindromes).


L'OncotypeDx a été approuvé par l'ASCO pour prédire la réponse à la chimiothérapie dans les cancers RE+ / N0, l'information dérivant de l'expression des gènes liés à la prolifération, mais elle reste inférieure aux informations pronostiques fournies par l'analyse semi-quantitative de 4 marqueurs immunohistochimiques (ER, PR, HER2 et Ki-67) (voir article Ki-67 dans le sein).


L'index d'hormonosensibilité / SET (expression des gènes corrélée à ER (165 gènes avec co-expression positive (n = 109) ou négative (n = 59) avec ER) qui prédit une meilleure réponse à l'hormonothérapie que l'expression d'ER seule). Cet index semble prédictif d'un bénéfice apporté par l'hormonothérapie, indépendamment du pronostic tumoral intrinsèque.

Epidémiologie :à partir d’une étude cas-contrôle de 496 cas de carcinomes mammaires, sur-représentés en patientes pré ménopausées et afro-américaines. Le phénotype basal est plus fréquent chez les femmes afro-américaines pré ménopausées (39%) par rapport aux afro-américaines ménopausées (14%) et aux non afro-américaines (16%) quelque que soit leur âge (p<0,001), alors que le phénotype luminal A est moins représenté (36% vs 59% et 54%, respectivement). Le statut HER2+/ER- ne paraît pas influencé par la race ou l’âge (6%-9%). La survie semble plus courte pour les patientes HER2+ et de phénotype basal (p<0,001) (47).


La prolifération est aussi un marqueur primordial dans les carcinomes mammaires (48). NB cet article qui compare différentes puces ne cite en rien l’activité proliférative per se.


Elle apparaît dans les études multiparamétriques comme un paramètre discriminant et permet de catégoriser les tumeurs mammaires en deux groupes pronostiques simplifiant le système de grade SBR (49). Cet article est sujet à de multiples critiques, d’abord 20% des cas sont non analysables par la méthode employée, le critère de taille de tumeur manque pour un sous-groupe de patients, le nombre de gènes identifiés associés au grade est très grand (97 !), les auteurs retrouvent 2 profils différents dans les grade 2 (la mesure de l’activité proliférative donne les mêmes résultats avec des méthodes plus abordables et moins onéreuses (compte de mitoses, KI-67, cycline A). Les auteurs utilisent l’argument de la non reproductibilité entre anatomopathologistes, or jusqu’à preuve du contraire les résultats de puces d’expression ADN différent certainement beaucoup plus que le grade qui est un facteur pronostique de première importance et donc fiable alors qu’il est mesuré par des être humains et non des machines.
Le problème posé par les études ADN array est qu’elles sont effectuées par des biologistes qui ne tiennent pas compte de l’activité proliférative telle qu’elle peut être mesurée par le compte des mitoses par cytométrie en flux (nécessité de technologie dédiée) ou par immunohistochimie (Ki-67 ou cycline A) avec près de 100% de résultats valables et une technologie disponible universellement.
Limites de cette classification:il reste des tumeurs ne correspondant à aucune de ces catégories, et en particulier des tumeurs triples négatives non basales, pour lesquelles les ressources thérapeutiques sont limitées.
NB Dans une étude utilisant la cohorte de Nottingham (50) (près de 1900 tumeurs traitées de façon homogène entre 1986 et 1998) avec méthode immunohistochimique sur « tissue-array », qui a défini le phénotype basal par la présence d’au moins 10% de cellules positives pour la CK 5-6 ou CK 14. Le type « basal-like » représente 18% des carcinomes de la série est constitué principalement de tumeurs de grade III, de grande taille, avec récidives loco-régionales, et métastases systémiques et une survie brève
Les mêmes auteurs sur la même série ont montré (51) que plus on exigeait de critères (cytokératines basales, RE/RP/her2 -, p63 +, EGFR +, BRCA1, Pcadhérine, actine, moins on retrouvait de tumeurs basales (18% avec CK basal +, 12% si en plus RE-, her2 -). Dans le groupe des cytokératines basales seule l'addition de RE – cible une population de plus mauvais pronostic alors que l'ajout d'autres marqueurs ne change pas le pronostic.


Une série visant les carcinomes RE- pour exclure cet important facteur de pronostic montre que les tumeurs de type basal (her2-, CK basale +) n'ont pas un pronostic différent des autres formes hormis un petit groupe de tumeurs her2 +/CK basale +) (52)
(présence des cytokératines de type basal, absence d’expression des récepteurs hormonaux et de HER2 (triple nul)).
Il est un facteur pronostique indépendant pour OS et DFS en analyse multivariée (T, grade, N, RE, age, traitements adjuvants, invasion vasculaire) y compris dans les groupes suivants. pré et postménopause, avec et sans invasion vasculaire, N-/N+, les grades III. Concernant la chimiothérapie adjuvante, les tumeurs de type basal répondent globalement mieux.


Cette étude a évalué uniquement le caractère basal des tumeurs par immunohistochimie, indépendamment du statut des récepteurs hormonaux et d’HER2 bien qu’ils aient été réalisés.


A noter la proportion élevée de tumeurs agressives (48% de grade III, et 35% de HER2+, 81% > 2cm), amis un taux de N+ faible (36,6%) (technique d’analyse anatomopathologique peu sensible ?).
Une étude de Tang et al (53) montre que selon la définition de classification moléculaire qu’on utilise concernant le profil basal (immunohistochimique avec CK5/6, 14 et/ou 17 +), triple négatif (RE/Rp/her2 -), RE – et her2 -/+, triple négatif + CK5/6, 14 et/ou 17 +, il existe une très importante différence de proportion de phénotype basal retrouvé, donc nécessité de se mettre d’accord sur la définition sinon résultats discordants.


En fait la taxonomie moléculaire des cancers du sein est peu utilisée en pratique, car difficile à mettre en œuvre, proportion significative de tumeurs qui n'entrent dans aucun sous-groupe, pas d'apport significatif par rapport à la classification selon le grade/her2/RE-RP/prolifération. Actuellement vu les différences de plateformes, la non-reproductibilité des résultats, le grand nombre de signatures différentes décrites, font qu'il n'existe pas d'application possible à court terme, de cette technologie pour le traitement des cancers.
L’invasion cutanée est de mauvais pronostic, il semble que l’atteinte du derme papillaire soit de même signification que l’atteinte épidermique (54).
L’invasion du mamelon est associée à une incidence accrue de métastases axillaires.<
emboles de la tumeur
la présence de perméations vasculaires ou lymphatiques dans le derme est très péjorative (Pev) (1). Les perméations lymphatiques dans le sein sont associées à un plus grand risque de récidive et de N+. Les perméations vasculaires sont corrélées à la taille, grade, type histologique, statut ganglionnaire, de mauvais pronostic et risque de métastases systémiques, en cas de doute on s’aide de l’immunohistochimie (55 ;56). Elles sont de pronostic péjoratif y compris dans les carcinomes mammaires N+ :Cancer. 2010 Jul 1 ;116(13):3093-101, y compris en analyse multivariée et dans les sous-groupes selon le statut des récepteurs hormonaux et de her2 Cancer. 2012 Aug 1 ;118(15):3670-80.
La maladie de Paget : n’est pas un critère pronostique en soi pour Rosai, il semble être un facteur pronostique pour d’autres auteurs mais fortement lié à d’autres facteurs pronostiques tels que multicentricité, haut grade et présence de CerbB2 (57).
La présence de récepteurs est un facteur pronostique en analyse monovariée mais ne sort pas en multivariée quel que soit le type de survie étudié (T, N, prolifération sont plus importants) (3). Il existe 2 types de récepteurs aux oestrogènes, alpha et bêta, la surexpression des récepteurs alpha est pronostique (58 ;59), le rôle des récepteurs bêta restant indéterminé (60). La surexpression des récepteurs de progestérone correspond à un test biologique qui vérifie l’intégralité du fonctionnement des récepteurs.


Les récepteurs jouent surtout un rôle de sélection thérapeutique (PETO) le bénéfice de l’hormonothérapie n’est évident que si RE+


Ils corrèlent avec la réponse à la thérapie hormonale. Les récepteurs (RE, RP) peuvent être mesurés en biochimie ou en immunohistochimie (devenue la technique standard) car a l’avantage de fonctionner sur du matériel inclus en paraffine. La corrélation entre les méthodes biochimiques et immunohistochimiques est bonne (61). La méthode peut être semiquantifiée par analyse d'image (étude en cours au service). La technique d'hybridation in situ, est plus sensible que les autres, mais onéreuse.


Absence de corrélation entre le type histologique et la présence de récepteurs, la plupart des cancers médullaires et CIC de type comédocarcinomes sont négatifs, tandis que les carcinomes colloïdes ont les taux les plus élevés de positivité. Dans le CIC, une prédominance de grandes cellules est prédictif de la négativité des récepteurs. A noter la présence fréquente de récepteurs d’androgène (dans une étude 56% des CCI et 87% des CLI (62)), plus fréquente dans les grades 2 et 3 que les RE/RP (63), non retrouvé dans une autre étude (62). Dans les cancers du sein métastatiques, RA + dans 70.7%, RA corrélé à un meilleur pronostic mais pas en multivariée (64). Une revue de la littérature montre que 4 sur 5 publications ne retrouvent pas d’effet négatif d’une fixation < 6 heures au formol vs 6 à 72 heures pour les réceptéurs hormonaux et her2 Am J Clin Pathol. 2014 Jul ;142(1):16-22. Une autre étude montre que la qualité des réponses des récepteurs hormonaux ne sont pas affectées par une fixation brève de 0.5 à 8 heures au formol Am J Clin Pathol. 2014 Apr ;141(4):522-6.
Ploïdie  : l’étude de la littérature centrée sur des études utilisant du matériel frais ou congelé avec des effectifs > 100 patientes montre que of 17 études sur 23 montrent une corrélation avec le pronostic dont 8 après analyse multivariée (3), la ploïdie est corrélée à la plupart des autres facteurs du pronostic (65).


Prolifération cellulaire. Dans notre expérience il s’agit du facteur le plus important quel que soit le groupe (ensemble des patients, N-, N+) étudié. Que l’on étudie l’activité mitotique (66), ou la phase S (3 ;13), le Ki67 est également corrélé à la survie dans la littérature avec 21 études sur 27 dont 7 après multivariée (31), l’étude de la prolifération par BrdU ou thymidine tritiée est plus significative que le compte de mitoses dans une étude (67).
La combinaison activité mitotique et phase S donne dans notre série des résultats similaires voire supérieurs à ceux obtenus en utilisant tous les facteurs pronostiques classiques (3 ;13). En dehors du contexte du grade, l’activité mitotique fournit une information supplémentaire dans les grades 2 (68). Des études plus anciennes ont retrouvé les mêmes résultats en particulier en combinant activité mitotique, statut N et taille (69).


Etude comparative biopsie-résection mammaire, l'activité mitotique supérieure notée sur pièce ne s'accompagnerait pas d'une augmentation corrélée du Ki-67 quelle que soit la mesure du Ki-67, cette augmentation des mitoses sur exérèses serait liée à la persistance de l'activité mitotique liée au délai d'action du fixateur, alors que la fixation est immédiate sur petits prélèvements Mod Pathol. 2012 Oct 5.


D’après une étude Arch Pathol Lab Med. 2009 Nov ;133(11):1826-33, le compte mitotique sur 10 champs normalisé (1.73mm²), ne suffit pas comme facteur pronostique, on réduit le risque selon la racine carrée du nombre de zones (10 chps), donc il faudrait compter sur au moins 4 zones quand l’activité est faible (ce qui est fastidieux quand la pathologie mammaire représente la majorité du travail du service), on ne peut utiliser l’activité mitotique seule car les seuils utilisés dans le grade de Elston et Ellis sont trop élevés (4 et 11 pour 1.73 mm²) alors que dans cette étude ils sont de 1.14 et 5.33).
Cyclines  : Dans une étude du service parmi Ki-67, Cycline A, p53 et p21, seuls p21 et cycline A sont corrélés au pronostic surtout lorsqu’ils sont combinés à la phase S (31). La cycline E et D1 ou 3 semblent être de mauvais pronostic, en particulier la cycline E avec des différences de survie très importantes ! (70).
L’activité protéolytique est le fait d’un réseau complexe et interactif de systèmes protéolytiques (métalloprotéses, sérines protéases, cystine protéases), elle interagit dans le processus d’angio-invasivité, de migration et de néo-angiogenèse. Le plasminogène est prosérine protéase de 90kDa produite par le foie, sécrétée dans le système vasculaire à haute concentration, se qui se trouve aussi dans le compartiment extravasculaire, elle est donc disponible pour être activée. Par sa capacité d’activation de métalloprotéases, elle dégrade les constituants de la matrice cellulaire. La plasmine active également différents systèmes tels les facteurs de croissance (TGFbêta), qui modulent les interactions entre tumeur et environnement, la néo-angiogenèse et la migration cellulaire. L’activation du plasminogène est catalysée par 2 types d’activateurs, ceux de type urokinase (uPA) et ceux tissulaires (tPA). Le taux d’activateur du plasminogène et de ses inhibiteurs est un facteur pronostique important (71-73) et est prédictif de la réponse à la chimiothérapie (74 ;75).
Récidive locale (RL) : L’imagerie est utile dans les formes cliniques, elle permet aussi le diagnostic de récidive infraclinique, la mammographie reste l’examen princeps, ses limitations sont la localisation dans le sillon sous mammaire, région axillaire, QSI qui sont difficiles à visualiser ainsi que les seins très denses. L’IRM présente une excellente spécificité et sensibilité et permet un bilan complet locorégional. L’hormonothérapie adjuvante réduit le risque de RL quel que soit le traitement chirurgical radical ou conservateur. La mastectomie est le traitement standard (mais n’améliore pas la survie globale, il réduit le risque de nouvelles RL), car permet une reconstruction et facilite la surveillance locale, l’intérêt de l’hormonothérapie est limité, mais elle est prescrite si la RL est hormonosensible.


Les RL sont de mauvais pronostic avec risque important de métastases systémiques. Dans un travail du service portant sur 1850 cas analysés en flux les récidives locales sont de très mauvais pronostic (8 % des cas) forte corrélation avec la survie et le risque de métastases (multiplié par 5), ces données sont en accord avec ce qui a été publié par Rosai (11) ou Gilliland (76) et Huang (77). Toutefois nos résultats sont plus péjoratifs que ceux rapportés dans 2 études récentes (78 ;79). Quand les récidives restent isolées, sans métastases associée, le pronostic est très proche du carcinome habituel (Michels et al). Les récidives sont associées à l’activité proliférative, N, récepteurs (en multivariée), grade, T, jeune âge, perméations vasculaires, qualité des limites en monovariée (Michels et al). Les données de la littérature sont conflictuelles en ce qui concerne le type histologique, nombre de N+, caractère multifocal, T (SOR), la quantité de CIC associé est également importante (non étudié dans notre série). Dans une étude de 1163 cas N0, limites saines, l’âge < 40 ans est le seul facteur de risque de RL en multivariée, les RL précoces (< 36 mois) sont associées dans 60% à des métastases systémiques versus 30% si RL > 36 mois (80). Dans une étude de 6 essais de N+, zone saine, 8,4% de RL dont 70% isolées, les facteurs prédictifs de RL sont l’absence de ménopause, chirurgie conservatrice, RE- (81). On a proposé récemment la perte d’hétérozygotie des microsatellites, pour déterminer si la récidive est clonalement liée ou non (second primitif) à la tumeur primitive, dans cette étude de 26 cas, 1/3 sont des seconds primitifs, les résultats étant différents de la classification clinique dans 40% des cas (82).


La quantité de LCIS et sa présence sur les limites ne modifie pas le contrôle local après chirurgie conservatrice et RTE (83).


Réaction ganglionnaire. La présence d’une histiocytose sinusale ou réaction lymphoïde témoigne d’une réaction immune de l’hôte. Absence d’accord dans la littérature sur la signification pronostique. Le nombre de ganglions prélevés ne semble pas jouer de rôle, mais les données de la littérature sont contradictoires avec tantôt pas de rôle ou un impact positif ou négatif sur le pronostic (84-86), dans notre série l’impact est péjoratif si beaucoup de ganglions dans le curage car lié à N+, par contre dans les curages N- un grand nombre de ganglions est de meilleur pronostic (Michels et al). Le nombre de ganglions dans le curage axillaire n’est pas modifié par une chimiothérapie néoadjuvante Cancer. 2010 Jul 15 ;116(14):3322-9.


Facteurs prédictifs de la réponse à une chimiothérapie néo-adjuvante  : le grade élevé et l’activité proliférative élevée (mitoses et immunohistochimie) sont pronostiques d’une réponse alors que les tumeurs bien différenciées répondent rarement (87).
Les métastases ganglionnaires : sont le facteur pronostique prédominant à la fois dans la littérature (11) et dans notre propre série (3) (Cancer part 2). Le pronostic dépend également de l’étage ganglionnaire atteint, du nombre de ganglions positifs (seuil à 4), de la présence ou non de rupture capsulaire et de la présence ou non de perméations vasculaires périganglionnaires. D’un point de vue pronostique, la répartition la plus significative semble être la suivante : N -, 1 à 3 N +, > à 4 N + (Cancer part 2). Il existe également une différence significative du taux de N+ selon les quadrants internes ou externes (Cancer part 2).
Métastases ganglionnaires mammaires internes  : également de mauvais pronostic. Ces chaînes drainent environ 25% du sein, plusieurs études ont montré un taux accru de N+ mammaires internes pour les tumeurs internes ou centrales, il n’existe cependant aucun consensus sur l’intérêt de traiter ces ganglions par RTE ou chirurgie, sachant que la RTE s’accompagne de toxicité cardiovasculaire (88). L’incidence de N+ en lymphoscintigraphie varie beaucoup dans la littérature de 9 à 44% des cancers du sein (88).


La présence de métastases dans les ganglions intramammaires semble être un facteur indépendant de mauvais pronostic, mais l’article rapportant ces données ne précise pas si le statut N axillaire a été pris en compte dans l’analyse (fortement corrélé bien sûr) (89).

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