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THROMBOSE ET CANCER


Thrombose et cancer :
Risque accru de thromboses surtout artérielles et sur matériel endovasculaire, dans le cancer (voir physiologie du sang, coagulation). Dans le cancer, thrombocytose, avec plaquettes activées et TTT anti-thrombotique moins efficace, donc tendance aux thromboses ;
Dans la coagulation le facteur tissulaire n’a qu’un rôle accessoire car les plaquettes s’aggrégent et empêchent donc l’accès du facteur tissulaire au sang, or le cancer génère de nombreuses microparticules qui expriment le facteur tissulaire, ce qui explique la thrombose facilitée par hypercoagulabilité versus le sujet normal. De plus la chimiothérapie a un effet prothrombotique en particulier lors d’une lyse tumorale, qui accroît le nombre des microparticules, en particulier les anti-angiogéniques (dont le thalidomide) qui sont toxiques pour l’endothélium, idem pour les sites veineux implantables et complications de la chirurgie
Donc en cas de thrombose artérielle chez un sujet non à risque d’athérosclérose éliminer un cancer sous-jacent, un syndrome myéloprolifératif débutant, ou une hémoglobinurie nocturne paroxystique. (Pr. Ludovic Drouet (Hôpital de la Riboisière, Paris)
 
Surveillance des traitements anticoagulants  (Dr. Agnès Le Querec (CHU)) : surtout si réponse très variable d’un patient à l’autre. L’INR qui permet la surveillance de l’activité anticoagulante des AVK est l’expression du temps de Quick/temps de prothrombine sous forme d’un ratio (chaque réactif commercial est comparé à la thromboplastine de référence), celui-ci doit être entre 2 et 3 (moins de risque thrombo-embolique que si INR entre 1.5 et 1.9) est un des meilleurs tests.
De nombreux facteurs sont responsables de la variabilité d’efficace des AVK (variabilité interindividuelle (facteurs génétiques, facteurs environnementaux) dont la présence de cancer qui augmente beaucoup la variabilité de l’INR et les autres médicaments prescrits, or les AVK sont la première cause d’iatrogénie.
Facteurs augmentant le risque hémorragique liés au patient : Age surtout si > 80 ans (mais n’est pas une contre-indication aux AVK, sexe féminin (X4), les comorbidités (HTA, diabète, maladie cérébrovasculaire, cardiopathie sévère, insuffisance rénale, cancer, anémie et ATCD d’hémorragie majeure), la comédication 
Le risque hémorragique est corrélé à l’INR : intracrânien si INR >4, risque hémorragique doublé si INR > 3 et à la phase d’initiation du traitement
 
Pour l’héparine non fractionnée : si l’HNF est prescrite selon une posologie associant un bolus puis perfusion IV continue d’au moins 30 000 UI/24h (ou bolus de 333 UI/kg puis perfusion de 250 UI/kg/12h est aussi efficace et toléré qu’une HBPM (100 UI/kg/12h), 1 TCA < 1,5 n’est pas associé à un risque accru de récidive
La surveillance par le TCA n’est pas le meilleur indicateur d’efficacité thérapeutique, car nombreux facteurs confondants, pharmacocinétique, relation TCA/réponse, chaque labo doit donc avoir ses normes en comparant par rapport à un ratio de anti-Xa entre 0.3 et 0.7, chez le cancéreux augmentation du fibrinogène qui séquestre l’héparine non fractionnée, donc sous-dosage, et une fois que le fibrinogène est saturé, on a surdosage.
 
HBPM et anti-Xa : non corrélé à l’âge et au sexe mais corrélé à la clearance de la créatinine, importance du taux de anti-Xa avec une posologie >1.2UI/ml (sans risque hémorragique accru), l’insuffisance rénale majeure est une contre-indication des HBPM. En cas de thrombose extensive chez le cancéreux (NB de très mauvais pronostic avec OS à 1 an de 12%), on propose donc un TTT par HBPM seul pendant au moins 3 à 6 mois, voire tout le temps de durée du cancer actif plutôt que HBPM avec relais par AVK, le TTT par AVK étant trop difficile à monitorer
Thrombopénie induite par l’héparine (TIH), surtout au début du traitement, y penser si : diminution de 30 à 50% de la valeur initiale, taux < 100 G/L exclure une cause centrale ou périphérique par excès de destruction
 
Point de vue des radiologues (Dr. J. Lacroix (Centre François Baclesse)) : rechercher devant une thrombose veineuse profonde sans cause évidente :
Un cancer occulte surtout si AEG, thrombose bilatérale, idiopathique, récidive sous AVK, association avec une thrombose superficielle, avec un scanner thoraco-abdomino-pelvien.
Le risque de thrombose est augmenté chez les cancéreux (lié à la tumeur en soi, aux traitements (chimiothérapie, chirurgie, traitements hormonaux, sites implantables), avec augmentation du risque de récidives thrombotiques et de complications hémorragiques sous anticoagulants
On parle de maladie veineuse thrombo-embolique (MVTE) car les2 pathologies souvent associées, 35% des patients avec phlébite ont une embolie pulmonaire (EP) asymptomatique à l’angioscanner spiralé et 50% des patients avec EP ont une thrombose veineuse profonde des membres < asymptomatique à l’échodoppler
 
Recommandations actuelles sur le bilan d’une thrombose idiopathique : Examen clinique complet, Examen gynécologique, TR + PSA après 50 ans, Biologie, bandelette urinaire, Hémocult, Rx Pulmonaire, Echographie abdominale : seulement si doute, Autres : fonction de l’orientation clinique, Intérêt TDM ?
 
Découverte de thrombose asymptomatique :
Suspicion de phlébite : échodoppler, mais dépend de l’échogénicté, pas de relecture possible, car : test de compressibilité veineuse
Il faut préciser la limite haute de la thrombose pour savoir si nécessité de filtre cave
En cas d’EP l’angioscanner est l’examen de référence, voire angioscanner couplé à un phléboscanner
 
Thrombose et cancer (Dr. E. Sevin (Centre François Baclesse)) : Importance du syndrome de Trousseau dans le cancer : RR X 4 à 7 pour un patient présentant un cancer, Taux de MVTE : 4 à 20% (≥ 50% dans des séries autopsiques). MTE veineuse et artérielle = 9% des DC (1ère cause de décès) des patients en ambulatoire sous chimiothérapie, 2ème cause de décès chez le patient cancéreux. Augmentation de l’incidence : + 36 à + 50% en 2 décennies. L’incidence est plus élevée dans les premiers mois suivant le diagnostic, en cas de métastases au moment du diagnostic, si la tumeur est très agressive et dans certains types de tumeurs, y compris hématologiques.
Triade de Virchow :Troubles multiples de l’hémostase, Syndrome inflammatoire / hyperviscosité Sanguine, Anomalie endothélium vasculaire, plus fréquent si Adénocarcinome ou maladie métastatique et si stase (compression / alitement / …)
Facteurs de risque liés aux patients : Age, Comorbidités (obésité, immobilité, infection, insuffisance rénale /pulmonaire, artérite), ATCD de phlébite, Thrombocytose pré-chimiothérapie, Maladie d’hémostase prothrombotique (Maladie de Leyden). Un taux de leucocytes ou de plaquettes avant chimiothérapie, supérieur respectivement à 11000 ou 350 000/mm3, constitue un facteur de risque supplémentaire.
Facteurs de risques liés aux traitements : Cathéters centraux thrombogènes (risque augmenté en cas d’infection), Diminution des protéines C et S, de l'activité fibrinolytique sous chimiothérapie (L-asparaginase, mitomycine C, cisplatine, bléomycine), Diminution de l'antithrombine III sous tamoxifène, Lyse des cellules tumorales entraînant un relargage de cytokines et d'activités pro coagulantes, EPO / Chirurgie / Anti-angiogéniques / hospitalisations
Cancer et risque de thrombose : Peu de données claires dans la littérature mais rapport bénéfice/risque en faveur de la prophylaxie par HBPM : si Terrain à risque avec faible taux de complications en prophylaxie, pas de complication hémorragique significatif rapporté
Intérêt de la prophylaxie chez les patients en ambulatoire :
Non recommandé car données cliniques insuffisantes, risque de saignement, nécessité de contrôle biologique et d’adaptation de dose pour un taux de VTE faible.
 Place particulière du Thalidomide et dérivé car risque de VTE de 12 à 20% si associé à Dexaméthasone ou chimiothérapie d'où intérêt potentiel de prévention par LVMH ; warfarine faible dose ou aspirine.
 
La prophylaxie de la MTEV est souvent oubliée.
Traitement curateur (Pr. Ludovic Drouet (Hôpital de Lariboisière, Paris)) : efficacité HBPM > AVK ! risque non accru d’accident hémorragique chez les patients sous AVK porteur d’un cancer par rapport aux patients sans cancer, il est plus facile d’arrêter les HBPM en cas d’hémorragie ou thrombopénie,
importance d’un INR à dose thérapeutique >2 alors que l’expérience montre que l’équilibre est difficile à trouver,
pas de données dans la littérature sur la surveillance spécifique HBPM chez patient cancéreux
Standards : Le traitement de la MTEV chez le patient K doit reposer sur l’utilisation d’HBPM à visée curative pendant au moins 3 mois. En traitement initial (jusqu’à 10 jours), il n’y a pas de spécificités pour le patient cancéreux et toutes les molécules ayant l’AMM peuvent être utilisées (HBPM, HNF, pentasaccharides, danaparoïde).
Au-delà des dix premiers jours, le traitement utilise les HBPM à visée curative pendant une durée optimale de 6 mois et à défaut 3 mois minimum : dalteparine 200 Ul/kg une fois /j pendant un mois puis 150 UI kg/j, tinzaparine ou enoxaparine aux doses respectives quotidiennes de 175 et 150 Ul/kg.
 
Si insuffisance rénale sévère, utilisation d'HNF avec relais précoce par AVK sur au moins 3 mois, si embolie pulmonaire fibrinolyse comme chez le non cancéreux. En cas de contre-indications absolues à un traitement anticoagulant ou en cas de récidive thromboembolique veineuse sous traitement anticoagulant optimal, la mise en place d’un filtre cave doit être envisagée. Si le filtre cave est posé pour une récidive, le traitement anticoagulant doit être poursuivi. Si le filtre cave est posé pour une contre-indication, quand celle-ci disparaît, le traitement anticoagulant doit être repris.
En cas de MTEV chez un patient atteint de tumeur cérébrale, les indications et les modalités du traitement de la MTEV sont les mêmes que chez les patients cancéreux ayant une localisation tumorale non cérébrale.
Options : En cas de refus ou d’impossibilité de traitement pour 3 mois par HBPM, l’utilisation d’HBPM avec relais précoce par AVK pour au moins 3 mois, peut être proposée.
Entre 3 et 6 mois, il est recommandé de poursuivre le traitement anticoagulant à visée curative par HBPM selon le schéma utilisé de 0 à 3 mois.
Le traitement anticoagulant peut être arrêté après 6 mois, s’il s’agissait d’un premier événement thromboembolique veineux provoqué par un événement intercurrent et en l’absence de maladie cancéreuse en progression ou en cours de tout traitement complémentaire. Au-delà de 6 mois, le traitement anticoagulant doit être poursuivi tant que le cancer est présent ou traité (chimiothérapie, hormonothérapie). Le choix entre HBPM et AVK dépend de la balance bénéfice-risque (interactions médicamenteuses, chimiothérapie, procédures invasives, état général) et de l’acceptabilité du traitement.
Si une indication de filtre cave est posée, le choix d’un filtre pouvant être retiré (encore appelé optionnel) pourrait être discuté.
Thrombose veineuse sur cathéter central (TVKTC) chez le cancéreux : de 27 à 66 % si phlébographie, 1 à 5 % sont symptomatiques. Délai de survenue : 30 à 60 % 1ère semaine, 60 à 90% 1er mois, 100% 6 à 8 semaines. Cette variabilité est due : à des différences de définitions (prise en compte des thrombus limités à l’extrémité distale du cathéter et des manchons de fibrine), selon le type de cancer, de cathéters, des voies d’abord et techniques de pose.
Dans 10% nécessité de retrait du cathéter. La durée d’hospitalisation est > à celle d’une thrombose du membre supérieur sans cathéter et à celle d’une thrombose des membres <.
Elles sont favorisées par : cathéter trop court, ou trop gros, à double ou triple lumière, posés du côté gauche ou en fémoral, aves pose longue, dont l’extrémité distale se situe au dessus de la jonction VCS/oreillette droite, solutions hyperosmolaires, ou une thrombophilie.
Le plus souvent, les thrombi disparaissent par fibrinolyse locale, elles sont asymptomatiques du fait de la situation intramédiastinale et du développement d’une collatéralité veineuse.
En cas de présence de facteur thrombogène général (mutation Q506 du facteur V ou G20210 du facteur II), ou local chronique, le thrombus se pérennise et s’organise
Le thrombus distal intraluminal de la partie distale du cathéter sans composante pariétale et les manchons de fibrine ne sont pas prédictifs de TVKTC doivent être différenciés du syndrome de la pince costoclaviculaire par compression du cathéter dans l’espace constitué en dedans par le ligament costoclaviculaire, en dehors par le scalène antérieur, en bas par la première côte et en haut par la clavicule.
Clinique : Dysfonctionnement dans 70% des TVKTC par effet de clapet avec œdème/douleur des membres > ou du cou, paresthésies, céphalées, circulation collatérale pré thoracique, scapulalgie, embolies pulmonaires (12 à 25%) mortelle dans 15%. Syndrome post phlébitique avec œdème, cyanose, douleurs
D'après les SOR : le traitement préventif par les AVK (warfarine avec un INR < 1,5, ne prévient pas les TVKTC, l'association au 5FU, augmente l’INR avec risque hémorragique), HNFou HBPM semble peu efficace.
Standards : pour éviter les TVKTC, l’extrémité distale du cathéter doit être située à la jonction VCS/oreillette droite, la prévention primaire de la TVKTC par anticoagulants n’est pas recommandée chez le cancéreux, en option Il faut privilégier l’insertion du KTVC du côté droit, le repérage échographique de la veine et la pose en milieu spécialisé.
Concernant le traitement curatif des TVKTC : Standards : Le traitement curatif des thromboses sur KT repose sur l’utilisation prolongée des HBPM. Si insuffisance rénale sévère, utilisation d’HNF avec relais précoce (possible dès J1) par AVK. Le maintien du cathéter suppose qu’il soit indispensable, fonctionnel, bien positionné, non infecté, avec une évolution clinique favorable. Dans ce cas, le traitement anticoagulant doit être poursuivi tant qu’un cathéter est en place.
En cas de retrait du cathéter, il n’y a pas d’attitude standard concernant la chronologie de la mise en route d’un traitement anticoagulant par rapport au retrait.
Options : Si nécessité de nouveau cathéter, on évalue l’état du réseau VCS par scanner ou échographie doppler. Si refus ou impossibilité de traitement prolongé par HBPM, on peut proposer 1 relais par AVK. Les fibrinolytiques sont envisagés en milieu spécialisé, si mauvaise tolérance clinique (syndrome cave supérieur) et en l’absence de contre-indications.
Durée du traitement anticoagulant en cas de retrait du KT :
- le cathéter est retiré et le cancer est en progression ou en cours de traitement : il est recommandé 3 à 6 mois de traitement par HBPM suivi par un relais par AVK ;
- le cathéter est retiré et le cancer n’est pas en progression ni en cours de traitement : il est recommandé 6 semaines de traitement par HBPM.


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