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 Carcinome canalaire infiltrant traitement


Carcinome canalaire infiltrant traitement : (1-5) : repose sur 4 modalités de traitement : traitement chirurgical, radiothérapie (externe ou curiethérapie), chimiothérapie, hormonothérapie.
Le traitement loco-régional est basé sur la chirurgie et la radiothérapie.
La chirurgie comprend 3 interventions : mammectomie, tumorectomie, curage axillaire.
La mammectomie fut longtemps la seule arme thérapeutique, pendant l’essentiel du 20ème siècle, ce fut la mammectomie radicale selon Halsted jusqu’en 1979 où une conférence de consensus du NCI a préconisé la mastectomie radicale modifiée avec curage axillaire, en 1990 une autre conférence de consensus du NCI a préconisé un Traitement conservateur pour les stades 1 et 2 (6). Un essai de la NSABP de 1971 comparant Halsted, mammectomie +/- curage axillaire et/ou RTE axillaire selon le statut N clinique, n’a pas mis en évidence de différence de pronostic entre les divers bras selon le statut N, y compris après 18 ans de suivi (6). Cette étude ne montrait un pronostic défavorable des N+ que dans les 5 premières années, ce qui confirmait que ce n’était pas le type radical ou non de chirurgie réalisée qui était important.. Elle est actuellement réservée aux cas où un traitement conservateur n’est pas réalisable. Au CFB, le taux de mammectomie est proche de 35 %. On réalise actuellement une mammectomie radicale modifiée qui enlève la totalité de la glande, l’aréole, le mamelon et une partie de la peau du sein. Elle est associée à un curage axillaire pour tous les carcinomes infiltrants, voire les CIC étendus.
La tumorectomie  : lorsque la tumeur et le sein le permet, par incision directe en regard de la tumeur, incision péri-aréolaire ou sous-mammaire. On réalise une tumorectomie large passant à distance de la tumeur. Le but est d’obtenir une ablation complète de la tumeur et des berges d’exérèse en tissu sain. La pièce d’exérèse est examinée selon les mêmes modalités que pour les CIC (voir CIC). La tumorectomie + RTE donne des résultats comparables à la mastectomie si limites saines (essai BSBAP-06) (6)
Curage axillaire : a 2 objectifs : traiter les éventuels ganglions envahis, mais aussi diagnostiquer un envahissement ganglionnaire infraclinique afin d’orienter les traitements postopératoires. Le curage prélève une dizaine de ganglions situés dans la partie basse et moyenne de l’aisselle. La technique du ganglion sentinelle, permet de prélever le premier relais ganglionnaire et diminue la morbidité liée au curage axillaire.
Plusieurs techniques de reconstruction mammaire après mammectomie sont possibles : mise en place de prothèses, reconstruction par lambeau myocutané de grand droit ou de grand dorsal. La reconstruction peut être immédiate, dans le même temps que la mammectomie ou secondaire.
[Selon le référentiel interrégional 2006 :
Chirurgie de la tumeur : on prend en compte des critères cosmétiques pour les voies d’abord, limiter l’abord direct des tumeurs du quadrant supéro-interne. L’exérèse cutanée à visée carcinologique n’est recommandée qu’en cas d’atteinte cutanée ou de lésion très superficielle
La pose de clips permet de faciliter le repérage en cas de boost.
En cas de tumeur centrale infiltrante à moins de 10 mm de la plaque aréolo-mammelonnaire (PAM), une mammectomie peut être nécessaire. Pour les tumeurs peu profondes une exérèse complète peut être obtenue sans nécessairement aborder le fascia pectoral.
NB : Les pièces transmises à l’Anatomopathologiste doivent être reconstituées si elles sont fragmentées, repérées de façon adéquate et radiographiées si micro-calcifications.
Chirurgie ganglionnaire : La technique de curage axillaire de référence emporte les 2 premiers étages de BERG, le curage du 3ème étage n’étant pas recommandé en l’absence d’atteinte patente. Le nombre optimal de ganglions garant de la qualité du curage est d’une dizaine.
D’emblée  : recommandé si T > 20 mm
En per-opératoire  : Si non détection du ganglion sentinelle, si le ganglion axillaire sentinelle est envahi en examen extemporané si réalisé, recommandé si la taille macroscopique de la tumeur > 20 mm
En post-opératoire  : Ganglion sentinelle envahi, micro-métastase du GAS ≥ 0,2 mm en HES ou IHC (si < 0,2 mm à rediscuter au cas par cas)
La technique du ganglion sentinelle ne peut être mise en oeuvre en routine qu’après une démarche d’apprentissage. Il est indiqué en cas de carcinome infiltrant isolé, ≤ 20 mm, prouvé histologiquement en pré-opératoire, N0. Elle est contre-indiquée si : ganglion palpable, tumeur > 20 mm, ou multicentrique ou inflammatoire, antécédents de chirurgie mammaire récente ou axillaire, Femmes enceintes (difficulté du geste technique), Chimiothérapie néoadjuvante.
Compte-rendu opératoire : Il comporte, outre les données administratives (nom, prénom, date de naissance, date de l’intervention) : la latéralité, topographie des lésions et les gestes pré-opératoires : diagnostic histologique pré-opératoire, repérage.
Définition du geste selon la terminologie conventionnelle. Résultats des examens per-opératoires éventuels, Radiographie de pièce, Examen histologique extemporané. Incidents opératoires.
Chirurgie reconstructrice : Il est recommandé de la différer en cas de radiothérapie
Radiothérapie : Il existe 3 zones à irradier dans le traitement du cancer du sein. Ce sont la glande mammaire en cas de traitement conservateur, la paroi thoracique après mammectomie et les aires ganglionnaires (sauf ganglions axillaires après chirurgie car risque important de complications). La RTE combinée à une tumorectomie donne des résultats similaires à la mastectomie (quel que soit le T, N, âge) (6), le risque de récidive reste cependant stable après 10 ans de suivi, alors qu’il diminue chez les patientes sans RTE (7). La RTE utilise des électrons pour les champs directs et des photons pour les champs tangentiels, elle diminue significativement le risque de récidive quel que soit le stade initial de la maladie (minimum de 50 Gy+/- boost). En cas de N axillaire + on irradie les chaînes sus et sous claviculaires ainsi que la chaîne mammaire interne (irradiée également en cas de tumeur centrale ou interne). La RTE réduit très significativement les récidives (8 vs 35% si pas de RTE) et améliore la survie à 10 ans (45 vs 36%) (6)
Glande mammaire : L’énergie est celle du cobalt 60 ou des rayons X de 4 à 6 MV La dose est de 50 Gy fractionnée en 25 séances de 2 Gy ou 52,2 Gy en 29 séances de 1,8 Gy. La durée de traitement est de 6 semaines à raison de 5 séances par semaine. En cas de surdosage sur le lit tumeural, on utilise un complément de radiothérapie externe ou bien une curiethérapie qui nécessite la mise en place de vecteurs sous anesthésie générale.
Paroi thoracique : L’irradiation de la paroi thoracique traite un quadrilatère qui englobe la cicatrice de mammectomie, la peau et les muscles thoraciques. La dose minimale est de 45 Gy en 25 fractions.
Aires ganglionnaires : Les volumes ganglionnaires à traiter sont la chaîne mammaire interne (3 premiers espaces intercostaux) et les chaînes sous- et sus-claviculaires, plus rarement les ganglions axillaires (qui sont traités par le curage axillaire). La dose minimale est de 45 Gy en 25 fractions.
La RTE adjuvante réduit le risque de récidive locale (7% versus 26% à 5 ans), mais l’impact sur la survie spécifique ou globale n’apparaît qu’après 5 ans (surtout entre 10 et 15 ans) (mortalité par cancer du sein à 15 ans de 44.6 versus 49.5% sans RTE), par contre augmentation du risque de mortalité cardiaque et de cancer du poumon (8) mais qui ne compense pas les gains de survie liés à la réduction des récidives (9).
Selon le référentiel interrégional 2006  :
Radiothérapie : Volumes cibles : Après chirurgie conservatrice  : Irradiation du sein et du lit opératoire, systématique si carcinome infiltrant. Option : pT<10 mm, N-, exérèse large, SBR1, RH+, > 70 ans, : l’absence de radiothérapie chez ces femmes âgées doit être discutée en RCP en fonction des facteurs pronostiques de la tumeur et de l’état général (MMS).
Après mastectomie  : RTE de la paroi thoracique, recommandée si éxérèse limite (infiltration du muscle), tumeur > 50 mm (> pT2), > 3 N+, atteinte cutanée. A discuter si Tumeur entre 30 et 50 mm, ou multicentrique, N+ ≤3
RTE des aires ganglionnaires :
- chaînes mammaires internes. Pas d’irradiation si N- quelle que soit la situation de la tumeur. En option si pN+ axillaire et lésion centrale ou interne ≥ 30 mm
- creux sus-claviculaire : Recommandée si > 3 N+, si pN+≤3 en option.
- creux axillaire à discuter en RCP, si atteinte ganglionnaire massive, curage non fait, nombre de ganglions analysés insuffisants (≤ 5) si N+
Doses : Paroi 45 à 50 Gy, Sein 50 Gy, Aires ganglionnaires 45-50 Gy, Lit opératoire 60-66Gy variable en fonction de l’âge et des marges.
Techniques : Photons, tous les faisceaux tous les jours : 9 à 10 Gy semaine, 4 à 5 fois/semaine.
Chaîne Mammaire Interne : photons et électrons combinés.
Possibilité de curiethérapie pour le surdosage du lit opératoire
Possibilité : modalité hypofractionnée, si l’état général de la patiente est médiocre ou l’âge élevé.
Chimiothérapie : La chimiosensibilité des cancers du sein varie de 20 à 50 % de réponse en première intention, de 15 à 30 % en deuxième ligne métastatique.
Les principaux médicaments : Ce sont :
- parmi les alkylants, le cyclophosphamide (Endoxan), mais aussi le thiotépa ;
- parmi les antimétabolites, le 5-fluorouracile (5-FU) mais aussi son promédicament oral, la capécitabine (Xeloda), le méthotrexate (Méthotrexate), la gemcitabine (Gemzar) ;
- parmi les intercalants et anti-topo-isomérases, les anthracyclines de première génération (doxorubicine (Adriamycine), épirubicine (Farmorubicine), mitoxantrone (Novantrone)) et les anthracyclines encapsulées moins cardiotoxiques (Myocet, Caelyx) ;
- parmi les agents tubulo-affins, des produits déjà anciens (vincristine (Oncovin)), d’autres plus récents (vinorelbine (Navelbine)) et enfin les taxanes (paclitaxel (Taxol) et docétaxel (Taxotère)).
Le protocole de chimiothérapie de référence en traitement adjuvant était le FAC (5-cyclophosphamide, adriamycine, 5-fluoro-uracile), tous les 21 j. La durée totale du traitement est de 4 à 6 cycles, soit 4 à 6 mois. Ce traitement est administré sous couvert d’un traitement antiémétique.
Actuellement : Les taxanes, le paclitaxel (Taxol) et tout particulièrement le docétaxel (Taxotère), sont le traitement de choix en présence d’une résistance aux anthracyclines. Les protocoles anthracyclines-taxanes sont les plus efficaces (60 à 80 % de réponses objectives pour AT, ET, TAC), mais aussi les plus toxiques sur le plan hématologique. La surexpression de CerbB2 et de p21 serait associée à une résistance au CMF (cyclophosphamide, 5FU, Méthotrexate) (10).
La communauté des oncologues se divise en un groupe favorable à l’utilisation des taxanes chez toutes les patientes métastatiques résistantes à l’hormonothérapie et un groupe préconisant leur prescription en cas de maladie viscérale menaçante.
Le Xeloda (capécitabine) (sel oral de fluoropyrimidine transformé in situ en 5FU) peut être combiné avec les taxanes dans le cancer du sein métastatique. Mais toxicité non négligeable de cette association qui entrave la prescription à grande échelle de cette combinaison.
Les effets secondaires les plus fréquents sont ceux de toute chimiothérapie (alopécie, nausées et vomissements, risque de neutropénie fébrile, risque de cardiotoxicité avec les anthracyclines) auxquels s’ajoutent des effets plus spécifiques : onycholyse et oedèmes périphériques du Taxotere, syndrome main-pied du Xeloda et du Caelyx, neuropathies périphériques des taxanes.
Les agents biologiques
Le chef de file est l’Herceptine ou trastuzumab (anticorps monoclonal murin humanisé à 95 % de classe IgG1) qui cible le récepteur HER2. Ce récepteur appartient à la famille des récepteurs de facteurs de croissance épidermique humain à activité tyrosine kinase dont il existe quatre sous-types. Le récepteur HER2, en se dimérisant, induit une cascade de phosphorylations intracellulaires. Ce récepteur est surexprimé par amplification du gène correspondant dans 25 à 30 % des cancers du sein et est un facteur de mauvais pronostic. Seules les tumeurs avec amplification du gène HER2 (en FISH ou immunohistochimie) répondent à l’Herceptine. Le mécanisme d’action n’est pas totalement élucidé (inhibition de dimérisation de Her2 avec autres récepteurs de la même famille, cytoxicité Ac-dépendante, induction d’apoptose, synergie avec la chimiothérapie). La demi-vie plasmatique est de 28 jours, donc rythme d’injection / 3 semaines avec dose de charge de 4 mg/kg puis d’entretien de 2mg/kg.
Cette molécule associée à une chimiothérapie en phase métastatique est efficace dans les tumeurs surexprimant HER2. Elle est associée à du placitaxel ou docétaxel (11) et au carboplatine. Actuellement on poursuit le trastuzumab seul jusqu’à progression ou récidive de l’évolution métastatique. Les questions qui restent posées sont : réintroduction du trastuzumab après traitement adjuvant qui en comportait lors d’une reprise évolutive selon le délai d’apparition de la résistance
Environ 60 % des cas surexprimant le récepteur HER2 ne répondent pas de novo à ce traitement ciblé et, en cas de réponse, il s’installe souvent une résistance au bout de 9 à 10 mois. Son seul effet nocif fréquent connu est une cardiotoxicité intriquée avec celle des anthracyclines (ce qui fait contre-indiquer le association et exige des précautions draconiennes si le usage est séquentiel).
En 2001, l’association du trastuzumab à une chimiothérapie améliorait la survie des femmes présentant un cancer du sein métastatique. Récemment, 5 essais, avec plus de 13000 femmes, ont établi l’efficacité du trastuzumab en situation adjuvante sur tumeur du sein avec surexpression de HER2 : l’essai HERA , la combinaison des essais NSABP B31 et du NCCTG N9831, l’essai BCIRG 006 et l’essai finlandais FinHer (réduction de risque de récidive d’environ 50% (39-52%), résultats observés après suivi médian de 1 à 2 ans. Un bénéfice en survie est également observé dans les études. Tous les sous-groupes, y compris N0, bénéficient du trastuzumab. Série de 353 carcinomes métastatiques HER2+ sous trastuzumab. Les patientes déja traitées par herceptin avant la phase métastatique ont un pronostic significativement plus mauvais que celles traitées uniquement à la phase métastatique Cancer. 2014 Jul 1 ;120(13):1932-8.
En néo-adjuvant les résultats concernant le trastuzumab sont limités.
Il semble exister un bénéfice à l’administrer de façon précoce (soit d’emblée dans une association sans anthracyclines, soit en concomitant avec le taxane. Il faut envisager d’associer également le trastuzumab et la radiothérapie.
Possibilité de réactions d’hypersensibilité immédiate au trastuzumab : fièvre, dyspnée, hypotension, rougeurs, qui en général, surviennent à la première cure (à dose dite de charge) et ne surviennent plus ensuite, sous traitement simple par antipyrétique.
Rarement, réactions d’hypersensibilité sévère avec choc, oedème pulmonaire et insuffisance cardio-pulmonaire sévère voire fatale.
T oxicité cardiaque chez les malades déjà traitées par anthracyclines.
Ceci ne peut être envisagé qu’avec une surveillance cardiaque attentive (FEVG) avant trastuzumab, avant et après radiothérapie, puis tous les 3 mois). Il n’existe pas de schéma standard d’administration du trastuzumab.
• Importance de la détermination du statut HER2 dans des laboratoires avec contrôles de qualité. En effet, le risque est d’administrer un traitement potentiellement toxique et extrêmement coûteux à des patientes dans les cas de faux positifs et inversement de ne pas offrir de traitement actif avec un effet délétère sur le pronostic en cas de faux négatif.
D’autres thérapies moléculaires ciblées (anticorps ou petites molécules), tels le cetuximab et l’Iressa, dirigés contre le récepteur HER1 sont actuellement testées dans le cancer du sein.
Actuellement l’herceptine est indiquée en adjuvant si her2 + si N+ ou non (12 ;13), pour les patientes her 2 + des doses d’adriamycine augmentées semblent donner de meilleurs résultats (14).
Le lapatinib (Tyverb) per os à 1000 à 1500 mg /j à une ATU avec la capécitabine (Xeloda), en rechute ou si cancer avancé, avec sur-expression HER2 ne répondant plus au trastuzumab, c’est une anilinoquiazoline qui inhibe les tyrosines kinases des récepteurs her1et her2 ; les effets secondaires sont ceux des anti-EGFR, diarrhées (40%), rashs cutanés (30%), fatigue, faible cardiotoxicité.
Tolérance cardiaque : En situation métastatique, toxicité cardiaque du trastuzumab de 1,4% en monothérapie, de 13% en association avec le paclitaxel (si traitement antérieur par anthracyclines), de 27% en association avec les anthracyclines.
Chez les patientes à risque cardiaque potentiel se pose la question de modifier le standard de chimiothérapie notamment sans anthracyclines plutôt que de prendre le risque de ne pas administrer un traitement ciblé hautement efficace.
Traitement hormonal du cancer du sein
Les facteurs de croissance des neutrophiles, l’érythopoïétine, les anti-émétiques, les protecteurs des muqueuses trouvent ici, comme ailleurs en chimiothérapie, une place choix et constituent pour les patientes un soutien efficace.
Une place particulière doit être faite aux biphosphonates qui ont amélioré de façon considérable le devenir des métastases osseuses. En association avec les autres traitements, les biphosphonates injectables (une perfusion par mois) réduisent la survenue d’événements osseux ou de besoins de radiothérapie. Certaines études permettent de supposer un effet antitumoral direct, prévalence de 5.3% d’ostéonécrose de la mâchoire (15).
Avec la chimiothérapie adjuvante plus fréquemment prescrite, l’emploi systématique de tamoxifène ou d’anti-aromatase en cas de RH positifs, les bouffées de chaleur sont plus fréquentes et intenses chez des patientes plus jeunes. Leur traitement repose sur une évaluation de leur répercussion (score de bouffées de chaleur). Le choix repose sur le rapport bénéfice attendu/effets secondaires. Les règles hygiéno-diététiques priment. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine sont prometteurs. La clonidine présente des effets secondaires. Les phyto-œstrogènes et la vitamine E sont bien tolérées et utiles chez 1/3 des patientes par leur effet placebo. Le traitement hormonal substitutif (classiquement contre-indiqué) est une alternative à discuter selon la gêne fonctionnelle et les facteurs de risque de récidive (16).
Selon le référentiel interrégional 2006 :
Chimiothérapie Néo-adjuvante  : traitement conservateur d’emblée impossible, alors que la clinique et mammographie permettent d’envisager un geste conservateur après réduction tumorale par la chimiothérapie. Non proposée si, quelle que soit la régression, la chirurgie restera radicale.
Série de 239 carcinomes mammaires avec chimiothérapie néo-adjuvante avec 44% de réponse complète, les triple négatifs répondent mieux, idem si haut grade et augmentation des lymphocytes intratumoraux et stromaux Am J Clin Pathol. 2016 Jun ;145(6):871-8. La présence de lymphocytes intratumoraux et stromaux (TIL), reflète la réponse immune de l’hôte, est de meilleur prognostic surtout si HER2 + et tumeurs triple-négatives. Son évaluation est reproductible Mod Pathol. 2017 Sep ;30(9):1204-1212.
Traitement séquentiel : FEC 100 + Docetaxel : Option 3 ou 4 cures de chaque
Traitement concomitant : Taxotère + Epirubicine 6 cures
IRM dans le bilan pré-op avant et après la chimiothérapie
Repérage de la lésion (clips)
Chimiothérapie adjuvante  : FEC 100, 6 cycles ou FEC 100, 3 cycles + Docetaxel, 3 cycles. Option : FEC 50 6 cycles, à discuter (RCP)
Hormonothérapie : Toujours administrée après la chimiothérapie éventuelle. La ménopause est définie par une aménorrhée depuis plus d’un an avant toute chimiothérapie.
Chez les patientes non ménopausées  : Anti-oestrogène : Tamoxifène : 20 mg/j pendant 5 ans ;
Option : castration (analogue LHRH ou radiothérapie ou chirurgie) + Tamoxifène
Aménorrhée après chimio : Tamoxifène, substitution par inhibiteur de l’aromatase après 2-3 ans si la ménopause est confirmée
Patientes ménopausées  : Inhibiteur de l’aromatase en respectant les AMM
Option : CI ou intolérance aux inhibiteurs de l’aromatase :Tamoxifène 5 ans à discuter au cas par cas.
Recommandations : Sous Tamoxifène depuis 5 ans, poursuite par du Létrozole 2,5 mg/j pendant plus de 30 mois, si facteurs de mauvais pronostic.
La décision de mise sous Trastuzumab (herceptin) (pendant 1 an) se fait en RCP. Elle doit être précédée d’un typage HER-2 en immunohistochimie (IHC) ou par la technique de FISH (IHC 3+ ou IHC 2+ et FISH +), de pronostic défavorable indiquant une chimiothérapie. Le Trastuzumab ne doit pas être donné en même temps que les anthracyclines. Surveillance de la fonction cardiaque tous les 3 mois pendant le traitement, puis à 6 mois, 1 an et 2 ans après l’arrêt du traitement. Pas de traitement si FEVG < 55 % (si limite, attendre 1 ou 2 mois et introduire le Trastuzumab si retour à la normale). Pas d’association à hormonothérapie adjuvante exclusive (ne faisant pas suite à une chimiothérapie) en dehors d’un essai thérapeutique.
Selon St Gallen 2005 :
- Les bas risques correspondent à pN- et RE/RP+, pT≤2 cm + Grade 1 et âge ≥ 35 ans, embols vasculaires -, Her2- ou tous T<1 cm et RE/RP+.
- Les risques moyens correspondent pour les pN- à pT>2 cm ou grade 2-3 ou âge<35 ans (RH+ ou RH-), pour les pN+ à Her2-, EV-.
- Les hauts risques sont N+>4, N1 à 3 et au moins EV+ ou Her2+.
Survie globale de 65 % à 5 ans, de 50 % à 10 ans (tous stades confondus)
Indications du traitement
Cancer non palpable
Traitement local : Il s’agit en général d’une découverte mammographique de microcalcifications ou d’une image nodulaire, plus rarement d’une image échographique isolée. Tumorectomie avec contrôle radiographique de la pièce opératoire au cours de l’intervention afin de s’assurer de l’exérèse de l’image suspecte.
En cas de cancer intracanalaire strict : s’il s’agit de formes localisées, on réalise une tumorectomie puis une radiothérapie du sein ; pas de traitement des aires ganglionnaires
s’il s’agit de formes étendues (microcalcifications étendues ou extension histologique des lésions) : on réalise une mammectomie, pouvant être associée à une reconstruction mammaire immédiate. En cas de cancer infiltrant, les indications de traitement local sont les mêmes que pour les carcinomes intracanalaires. On y associe un curage axillaire.
Traitement général : En cas de cancer infiltrant, une chimiothérapie adjuvante et (ou) une hormonothérapie sont instaurées en fonction de l’envahissement ganglionnaire et des autres facteurs de risque métastatiques précédemment décrits.
Petits cancers infiltrants:T1,T2, N0, N1, M0
Traitement loco-régional : traitement conservateur par tumorectomie et curage axillaire. Ce traitement est suivi de manière systématique par une radiothérapie du sein et parfois des aires ganglionnaires.
Traitement général : L’indication de traitement systémique dépend de la présence de facteurs de risque métastatiques (N, T, grade 3, âge < 40 ans, emboles vasculaires, phase S élevée et RE/RP -).
Tumeur non accessible à un traitement conservateur d’emblée : en général tumeur > 3 cm. Mammectomie/ curage. Dans un but conservateur on peut débuter par une chimiothérapie et (ou) une radiothérapie afin de tenter d’obtenir une régression tumorale permettant une tumorectomie, sinon mammectomie. Pour le traitement général, les indications ne sont pas modifiées.
Traitement des formes métastatiques : La survie médiane des formes métastatiques est de 2 à 3 ans, elle est plus longue si RE + et réponse complète (3 à 4 ans), que pour les RE – sans réponse au traitement (6).
Alors qu’il existe une amélioration du pronostic des carcinomes mammaires métastatiques, ceci n’est pas objectivé si métastases après chimiothérapie adjuvante, sauf dans le sous groupe hormone négatif (effet du trastuzumab ?) Cancer. 2013 Mar 15 ;119(6):1140-8
Etude de 569 cancers mammaires métastatiques dont 1/3 métastatiques d’emblée et 2/3 secondairement, plus de 85% ont été traités par traitement systémique, le pronostic des métastases d’emblée est meilleur que celui des métas secondaires, parmi les métas secondaires celles tardives (> 2 ans) sont de meilleur pronostic que celles récentes Hum Pathol. 2017 Dec ;70:70-76.
Nécessité d’un bilan biologique avec fonction rénale et hépatique, d’une scintigraphie osseuse, complétée selon les besoins par des clichés radiographiques ou RMN, pas d’imagerie systématique du foie ou SNC surtout si RE +. Dosage de CA 15-3, CA 27-29, et ACE
Il faut réduire au minimum les symptômes de la maladie et préserver la qualité de vie en essayant d’allonger dans les meilleures conditions possibles la durée de vie.
Les stratégies se basent sur des critères simples et objectifs.
- critères prédictifs de sensibilité aux traitements incontestables (récepteurs hormonaux, l’hyperexpression d HER.2)
- menace à court terme (métastases à croissance rapide, envahissements massifs hépatiques, lymphangites pulmonaires). La nécessité d’une réponse rapide justifie une chimiothérapie.
- y-a-t’il curabilité potentielle. Les critères d’obtention d’une réponse complète ont été rapportés, pour des chimiothérapies conventionnelles : moins de 50 ans, faible masse tumorale, peu de sites envahis, bon indice de performance, bilan biologique hépatique normal, délai de rechute après le primo-diagnostic. Les facteurs prédictifs d’une longue survie après chimiothérapie intensive sont les mêmes, plus une réponse complète à la chimiothérapie en phase métastatique. On peut, dans certains trop rares cas, viser cet objectif de curabilité et proposer des approches locales sur les sites métastatiques uniques : chirurgie ou radiothérapie de métastases.
Il est habituel toutefois d’établir un pronostic de non-curabilité nécessitant une démarche moins agressive.
L’attitude la plus usuelle est de débuter par une hormonothérapie s’il y a expression de récepteurs hormonaux. Dans ce cas, l’association agoniste LH-RH et tamoxifène s’impose en préménopause. Après la ménopause, le choix entre tamoxifène et anti-aromatases se fait en fonction de l’hormonothérapie déjà reçue lors du traitement adjuvant, et d’éventuelles contre-indications. En cas de réponse à une première hormonothérapie (40 à 60 % des cas pour une durée médiane de 8 à 10 mois) et après échappement ultérieur, il est courant de proposer une nouvelle ligne hormonale de mode d’action différent (encore 20 à 30 % de réponse).
L’association hormonothérapie et chimiothérapie n’a pas fait preuve de supériorité par rapport à un usage séquentiel.
Si le choix se porte sur une chimiothérapie (obligatoire si métastases extensives ou viscérales dangereuses (souvent RE-), il faut tenir compte des médicaments antérieurement reçus, notamment pour les anthracyclines qui exposent à un risque cumulatif cardiaque (dose cumulée à ne pas dépasser de 500 mg/m2 pour l’Adriblastine, de 900 mg/m2 pour la Farmorubicine ; bilan préthérapeutique par évaluation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche). L’alternative en première intention est entre FEC (ou FAC) et protocole à base de taxane. Une monothérapie par Taxotere offre un meilleur rendement efficacité/toxicité qu’une association taxane-anthracyclines ou taxane-capécitabine. Utilisation d’Herceptine seule ou combinée à une taxane ou sel de platine, si tumeur her/2 + en immunohistochimie ou FISH. L’efficacité clinique est rapide sur les douleurs, plus lente sur des images hépatiques ou pulmonaires, rarement complète radiologiquement sur les lésions osseuses. L’évaluation ne doit pas être trop précoce, mais ne doit pas excéder le quatrième cycle de traitement. L’échec à une première ligne de chimiothérapie ne laisse guère augurer d’un rattrapage par une deuxième ligne. A l’inverse, une efficacité initiale peut laisser espérer une survie prolongée et encourage de nouvelles tentatives lorsque la résistance se manifestera. On peut proposer Le Bevacizumab en association avec le paclitaxel (Avril 2007). Dans cette indication, la dose recommandée est de 10 mg/kg tous les 15 jours.
Les anti-angiogéniques présentent une toxicité vasculaire (HTA) et rénale. L’HTA iatrogène reste contrôlable sous antihypertenseurs et compromet rarement la poursuite du traitement anti-angiogénique. L’atteinte rénale se présente souvent comme une protéinurie souvent associée à l’HTA, comme l’HTA réversible à l’arrêt des anti-VEGF, cette protéinurie est souvent sans conséquence thérapeutique et est liée à un syndrome néphrotique, glomérulopathie proliférative, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aigüe. Possibilité de toxicité cardiaque sous sunitinib (allongement de QT, diminution de FEVG.
Complications aiguës
P erforations gastro-intestinales peu fréquentes (2% des cas) parfois fatales, car hémorragies importantes, voire abcès intra-abdominaux (douleurs abdominales +/- vomissements).
D éhiscences de cicatrices rares (1% des cas), mais on ne connaît pas le délai qui doit exister entre la chirurgie et la mise en route d’un traitement par l’Avastin™, ni entre l’arrêt de l’Avastin™ et une intervention chirurgicale (ce qui est très gênant en cas de perforations).
Possibilité d’hémorragies, mineures (épistaxis de grade 1)
Le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible : avec des attaques, céphalées, état mental altéré, troubles de la vision, cécité corticale avec ou sans HTIC associée
Parfois cardiopathie congestive (2% des cas).
Une réaction lors de la perfusion doit toujours faire précéder celle-ci d’un traitement préventif. On recommande généralement que la première perfusion soit faite en 90 minutes, la seconde en 60 minutes et les suivantes en trente minutes
Une étude de plusieurs essais thérapeutiques de cancers métastatiques sur les 20 dernières années montre que les taxanes ont amélioré le pronostic (17).
En ce qui concerne les métastases osseuses (qui sont les plus fréquentes), si elles sont symptomatiques on utilisera la RTE +/- biphosphonates (pamidronate ou clodronate). Dans le cancer du sein métastatique, la médiane de survie est à 20 - 30 mois, si métastase limitée à l’os, médiane de 2 à 4 ans avec OS à 5 ans de 40 %, diminution de la médiane de survie avec le nombre de métastases (voir biphosphonates en cancérologie)
Cancers inflammatoires (T4d) : 5 à 10 % des cas. Du fait du risque métastatique très élevé, chimiothérapie première à haute intensité de dose et support hématologique (facteurs de croissance), RTE secondaire. Dans un second temps, on juge de l’opportunité d’une chirurgie
On peut proposer une radiochirurgie stéréotaxique de sauvetage sur des métastases cérébrales déjà traitées par RTE de tout l’encéphale, si bon Karnofsky ce qui permet un OS de 9 mois et > 12 mois si Her 2 + Cancer. 2012 Apr 15 ;118(8):2014-20.

TRAITEMENT DES CANCERS DU SEIN NON MÉTASTATIQUES

Traitement adjuvant systémique (6)
Le NIH a organisé 2 conférences de consensus qui montrent :
Une polychimiothérapie avec anthracycline est plus efficace qu’une monochimiothérapie (qui réduit le risque de récidive et de décès). La chimiothérapie adjuvante est plus efficace chez les jeunes femmes (< 50 ans) mais ceci se voit dans toutes les catégories d’âge, une durée < 6 mois est aussi efficace que > 6 mois.
On observe également cette efficacité pour le tamoxifène en adjuvant dans les tumeurs RH + (quelque soit la catégorie d’âge, mais surtout si > 50 ans avec réduction d’environ 20% pendant les 5 premières années du risque de décès). L’efficacité croît avec une plus longue durée de traitement (5 ans), avec également réduction d’incidence du cancer du sein controlatéral. L’ablation ovarienne adjuvante réduit efficacement le risque de récidive et décès par cancer du sein pour les femmes préménopausées. La combinaison Tamoxifène- chimiothérapie adjuvante est plus efficace que la chimiothérapie seule ou le tamoxifène isolé chez des patientes RH positives.
Traitement adjuvant des patientes N0 (6)
Une polychimiothérapie avec méthotrexate, 5FU et acide folinique dans des tumeurs N0 RH – améliore la DFS versus le placebo.
Un deuxième essai du NSABP a montré la supériorité en survie globale du tamoxifène postopératoire dans des tumeurs N0 RH +, (p < 0001) quelque soit l’âge.
L’essai B-19 du NSABP a montré la supériorité du CMF (DFS et OS) dans la population N0
D’autres essais cliniques ont démontré l’amélioration significative de la DFS avec la chimiothérapie adjuvante péri-opératoire ou postopératoire.
Une méta-analyse de toutes les essais randomisés de cancers du sein N0 a précisé que ces patients ont 30 à 50% de risque de récidive après traitement locorégional. Le taux de récidive locale et systémique est diminué approximativement d’un tiers, avec la polychimiothérapie adjuvante associée au tamoxifène ou castration.
Pour les tumeurs sans chimiothérapie systémique, celles de plus grande taille ont une DFS moindre que celles de petite taille. Dans les tumeurs RH –, la DFS est de 77% si tumeur < 1 cm et de 55% si > 4,1 cm. Pour les tumeurs RH +, la DFS varie de 82% (petites tumeurs) à 55% (grandes tumeurs).
En dehors de la taille tumorale chez les patientes N0, la SPF est un facteur pronostique puissant et indépendant pour la DFS et OS dans un sous-groupe de patients du protocole B-14 traités par placébo ou Tamoxifène (18)
Traitement adjuvant des patientes N + (6) : La polychimiothérapie (efficacité supérieure avec de l’anthracycline) est supérieure à la monochimiothérapie, un traitement de 4 à 6 mois est aussi efficace que des traitements plus longs. La chimiothérapie est le traitement du choix des patients N+. Bien que l’avantage de la chimiothérapie soit > chez les femmes jeunes, une réduction significative du risque de récidive et de décès existe jusqu’à 69 ans.
La surexpression de HER2/neu est associée a un taux accru de rechute après thérapie adjuvante, et à la résistance au CMF.
Actuellement l’herceptine est indiquée en adjuvant si her2 + si N+ ou non (19 ;20), pour les patientes her 2 + des doses d’adriamycine augmentées semblent donner de meilleurs résultats (21).
Le tamoxifène sur plus de 5 ans est plus efficace que lorsqu’il est prescrit moins de 2 ans, quelque soit le sexe ou l’âge pour les tumeurs RH+.
La méta-analyse de l’EBCTCG a montré que le tamoxifène combiné à une chimiothérapie est le traitement adjuvant le plus efficace pour des tumeurs RH +.
Actuellement les Traitements adjuvants ciblent les populations non métastatiques à risque de rechute et cherchent à retarder la rechute et allonger la survie.
Parmi les facteurs biologiques, on retient : N, T, grade, récepteurs, âge < 35 ans.
Absence de traitement adjuvant si N- RH-, < 1cm, > 70 ans, pathologies associées à haut risque de morbidité.
- toutes les tumeurs exprimant un ou 2 récepteurs justifient une hormonothérapie, à l’inverse, absence d’indication à l’hormonothérapie en l’absence de récepteurs ;
- les chimiothérapies ont un bénéfice < aux hormonothérapies ; risque toxique létal (inférieur à 0,5%), toxicité immédiate non négligeable, risque toxique tardif (1 à 2 % d’insuffisance cardiaque par anthracyclines, 0,3 % de leucémies) ; le coût financier pour la société ne peut être passé sous silence.
- les deux traitements semblent additionner partiellement leurs effets, à condition de ne pas commencer les antioestrogènes en même temps que la chimiothérapie ; toutefois, le bénéfice est minime pour des tumeurs très hormonosensibles et après 60 ans.
Le protocole le plus utilisé en France est le FEC 100 (6 cures toutes les 3 semaines), sinon taxanes : 4 cycles de Taxol après 4 cycles avec doxorubicine ou Taxotere en remplacement du 5-FU pour 6 cycles (TAC).
Les taxanes, le paclitaxel (Taxol) et tout particulièrement le docétaxel (Taxotère), sont le traitement de choix en présence d’une résistance aux anthracyclines. Les protocoles anthracyclines-taxanes sont les plus efficaces (60 à 80 % de réponses objectives pour AT, ET, TAC), mais aussi les plus toxiques sur le plan hématologique.
Chimiothérapie préoperatoire (Néoadjuvante) pour le Cancer de sein opérable (6) : la chimiothérapie préopératoire est justifiée par le fait que la réduction tumorale noncurative ou la RTE première a comme conséquence une augmentation de la prolifération des cellules tumorales résiduelles. Ceci est dû à un facteur de croissance. Une chimiothérapie ou Tamoxifène en préoperatoire empêche cette cinétique, supprime la croissance tumorale, et prolonge la survie.
Dans les années 80, plusieurs études ont prouvé que la chimiothérapie préopératoire a comme conséquence un taux élevé de réponse au niveau de la tumeur permettant une chirurgie conservatrice, certaines ont montré une corrélation entre la réponse au niveau de la tumeur primaire et la survie.
Le protocole B-18 de la NSABP, comparait l’administration préopératoire et postopératoire de quatre cycles d’Adriamycine et de Cyclophosphamide chez des patientes à cancer mammaire opérable. Les patientes répondeuses étaient plus souvent traitées par tumorectomie. Il y avait une corrélation hautement significative entre la réponse de la tumeur à la chimiothérapie préopératoire et le statut N en pathologie (87% des patients à réponse clinique complète étaient pathologiquement N0, contre 57% des patients avec réponse partielle, 50% des patients à maladie stable, et 38% des patients à maladie progressive). La survie (OS, DFS) était similaire dans les 2 bras.
Récidive locale et chimiothérapie préopératoire : 5% si réponse clinique complète, le taux étant deux fois plus élevé pour des patients considérés au début comme mauvais candidats à la tumorectomie. Ceci semble lié à l’âge et non à la taille, car les patientes avec des tumeurs < 3 cm ou > 3 cm montraient les mêmes chiffres. Les patientes de moins de 50 ans ont présenté des taux de récidives locales similaires, qu’elles aient été down-stagées ou non, tandis que celles de plus de 50 ans montraient une différence notable (11% versus 2%).
Les traitements néo-adjuvants sont indiqués si :
- tumeurs non opérables (T, envahissement locorégional, caractère inflammatoire)
- les tumeurs opérables, à croissance rapide ou avec conservation du sein incertaine.
Le but est la réduction maximale du volume tumoral permettant un traitement radiochirurgical ultérieur.
Pour les tumeurs opérables d’emblée, les objectifs initiaux sont de conserver le sein, améliorer la survie.
Près de 60 % des femmes avec T > 3 cm ont un traitement conservateur. Les essais de phase III ont démontré que le risque à distance n’était pas modifié par une chimiothérapie inaugurale.
Une tumorectomie semble suffisante en cas de réponse complète après chimiothérapie néoadjuvante (22).
Même si la DFS et OS après chimiothérapie préopératoire sont équivalentes à celles de la chimiothérapie postopératoire, une nouvelle exploitation des traitements néo-adjuvants est apparue ces dernières années : c’est un modèle expérimental optimal de l’activité des médicaments ou d’application de stratégies thérapeutiques. Les résultats sont plus rapides (quelques mois) qu’en situation adjuvante, et les effets biologiques spécifiques peuvent être recherchés par comparaison d’échantillons tumoraux avant (biopsie initiale) et après (chirurgie d’exérèse) traitement. Ainsi la supériorité de la séquence anthracycline-taxane contre anthracycline seule a d’abord été observée sur ce modèle, de même que l’intérêt des chimiothérapies accélérées.
Elle permet d’évaluer plusieurs marqueurs pronostiques tumoraux prouvés et putatifs, tels que les RH, SPF, ploïdie, erb B2, P53, et autres oncogènes et facteurs de croissance (nécessité de biopsies et non d’appositions cytologiques pour lesquelles existe toujours un risque d’erreur).
Pour les tumeurs inflammatoires, l’objectif est le traitement précoce des micrométastases à l’origine du pronostic péjoratif. Les chimiothérapies sont la règle, sauf pour les tumeurs négligées ayant des récepteurs hormonaux des femmes âgées. Cette stratégie a été particulièrement efficace dans les cancers inflammatoires, dont le pronostic vital est passé de 24 à 48 mois en 10 ans grâce aux chimiothérapies agressives dont celles avec greffe de cellules-souches. La chirurgie est retardée vers le 4ème mois, et suivie d’une irradiation immédiate.
Selon le référentiel interrégional 2006
Indications en cas de CCI hors T4
Chirurgie première, contre-indiquée avant avis RCP si métastase synchrone
Les critères de conservation sont, le choix éclairé de la patiente, un résultat attendu carcinologique et cosmétique satisfaisant, rapport taille lésionnelle / volume mammaire, lésion unifocale (option bifocale dans le même quadrant). Absence de contre-indication à la radiothérapie
Traitements adjuvants selon les facteurs pronostiques : T, N, grade, RH, âge, Emboles Vasculaires, HER2.
Chimiothérapie si <35 ans, N+, mauvais facteurs de pronostic (taille, grade, prolifération…)
Selon St Paul de Vence 2005, le risque est calculé sur www.adjuvantonline.com à partir de 5 facteurs (nombre N+, grade, taille, RH, âge). Si le risque calculé de décès est > 10 %, il y a alors indication d’une chimiothérapie adjuvante
Absence d’indication  : Cancer du sein N- avec facteurs de bon pronostic (taille, grade, prolifération…)
Indications discutées au cas par cas  : > 70 ans. L’évaluation du pronostic par une base de données type adjuvant online peut être une aide à la décision.
En pratique
N0 : Bon pronostic si pT < 10 mm (à nuancer pour certaines histologies : mucineux, tubuleux) et grade SBR I et RH + et âge > 35 ans. Mauvais pronostic nécessitant une chimiothérapie : SBR3. Pronostic intermédiaire : SBR2, à discuter en RCP
N+ si < 70 ans : chimiothérapie, Hormonothérapie seule discutée en RCP pour certains RH+
Si > 70 ans : RH+ : hormonothérapie option chimiothérapie, RH- : chimiothérapie en option
Hormonothérapie : RE+ ou RP +. En option possibilité de ne pas donner d’hormonothérapie si le pronostic est excellent, à discuter en RCP.
En pratique si la conservation est possible alors tumorectomie + chirurgie axillaire, si exérèse non in sano : ré-excision ou mastectomie (passage en RCP) +/- Chimiothérapie + Radiothérapie adjuvante +/- Hormonothérapie
Conservation non envisageable de 1ère intention ou N2. Discussion en RCP d’une chimiothérapie néo-adjuvante après bilan sénologique, bilan d’extension, biopsie (SBR, RH, HER2).
Mastectomie + curage +/- Chimiothérapie +/- Radiothérapie +/- Hormonothérapie +/- Trastuzumab
Chimiothérapie néo-adjuvante avec évaluation clinique à chaque cure, évaluation iconographique avec la même technique qu’initialement et selon l’évolution clinique. Chirurgie adaptée à la réponse +/- Radiothérapie +/- Hormonothérapie +/- Trastuzumab
En option : Hormonothérapie néo-adjuvante si RH+, post ménopause.
Indications en cas de CCI T4
Si T4 a, b, c avec atteinte pariétale et/ou cutanée de contiguïté : bilan d’extension avant présentation en RCP.
Options : traitement médical néo-adjuvant ou chirurgie 1ère non conservatrice + RTE (+/- aires ganglionnaires) + traitement médical adjuvant.
Si T4 d, pas de chirurgie 1ère. Bilan pré-thérapeutique et d’extension avant présentation en RCP.
Chimiothérapie 1ère : Discuter en RCP. Evaluation clinique à chaque cure
Prise en charge anatomopathologique après traitement néo-adjuvant Ann Pathol. 2011Dec ;31(6):442-54. Deux méta-analyses ont montré une absence de différence de survie entre chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante, par contre la chimiothérapie néo-adjuvante permet si traitement complet une chirurgie conservatrice (de 28 à 89% selon les études). Les taux de réponse vont jusqu’à 30% sous taxanes / anthracyclines et jusqu’à 65% sous herceptine, la réponse complète étant de meilleur pronostic.
La prise en charge anatomopathologique reste classique, on prélève simplement plus la cicatrice avec prélèvements en grille. Les remaniements observés après chimiothérapie se voient sous forme d’atrophie dans le parenchyme normal et de remaniements fibro-inflammatoires avec macrophages rarement une réaction granulomateuse, la fibrose peut être +/ cellulaire, les cellules néoplasiques isolées sont parfois difficiles à reconnaître (nécessité de AE1-AE3), présence fréquente de microcalcifications ou de dépôts d’hémosidérine, les cellules néoplasiques résiduelles peuvent être très dystrophiques.
Prévention du Cancer mammaire infiltrant chez les femmes à risque accru (6)
En 1992, l’essai P-1 du NSABP a montré que le tamoxifène réduit l’incidence du cancer de sein infiltrant on non de respectivement 49 et 50% chez les femmes à risque accru pour cette maladie, quelque soit l’âge, les antécédents familiaux ou la pathologie mammaire préexistante (hyperplasie atypique ou lobulaire in situ).
Concernant les effets nocifs du tamoxifène (lésions hépatiques, hépatome, cancer du côlon, et toxicité rétinienne), ni des cancers du foie ni de dégénération maculaire ou toxicité menaçant la vision n’ont été observées. Trop peu de toxicités ophtalmiques se sont produites pour proposer une recommandation Dans le groupe traité par tamoxifène, environ 0,7% ont développé un cancer endométrial sur 5 ans (tous de stade 1 sans décès induits). Sur une période de cinq ans, 0,3% ont subi un AVC, 0,2% une embolie pulmonaire, et 0,3% une thrombose veineuse profonde.
Dans le groupe traité par tamoxifène, 12% de femmes en plus que dans le groupe placebo ont présenté un climatère et 20% des écoulements vaginaux.
Les femmes à risque de cancer mammaire de moins de 50 ans sont éligibles à ce traitement (le risque d’événement défavorable est quasi nul, alors que le risque de cancer mammaire est réduit de presque la moitié). Les femmes postménopausées hystérectomisées sont également les candidates favorables au tamoxifène parce qu’elles ne peuvent pas développer de cancer endométrial. Puisque les femmes avec lobulaire in situ ou hyperplasie atypique ont un risque élevé de cancer mammaire et puisque le tamoxifène réduit ce risque, le bénéfice est supérieur au risque du traitement par tamoxifène, on peut proposer également ce traitement si mutations de BRCA1 ou 2, mais du fait de leur faible incidence des études seront délicates à réaliser (23).
Il existe des tables publiées évaluant le risque de cancer selon les caractéristiques de la patiente. La pratique relativement commune aux USA de mastectomie ou ovariectomie bilatérale prophylactique n’a pas été évaluée dans des essais (difficiles à réaliser du point de vue éthique du fait de l’irréversibilité du geste) (24). L’ablation chirurgicale des ovaires pour une pathologie gynécologique réduit le risque du cancer du sein de 30% (25). Cet effet est encore plus important si cette opération est pratiquée avant l’âge de 35 ans avec une réduction du risque d’environ 60%. Son effet sur les personnes porteuses de mutations dans les gènes BRCA1 et BRCA2 n’est pas encore connu.
Cancer du sein révélé au cours d’une grossesse (voir facteurs pronostiques) : 0,2 à 3,8 % des cas (8% si < 45 ans, 18% si < 30 ans) (1-3 / 105 grossesses, surtout entre 31 et 35 ans), retard important au diagnostic (moyenne de 5 à 15 mois). NB : jusqu’à 25% des mammographies sont négatives si cancer sur grossesse. La présentation classique (mastite carcinomateuse) est assez rare, les tumeurs sont plus souvent de haut grade, prolifératives à un stade plus élevé. Le pronostic fœtal est lié à une prématurité souvent iatrogène, à une hypotrophie liée à la prématurité, AEG maternel, voire des métastases placentaires. La décision thérapeutique tient compte du souhait de mener à terme sa grossesse, le nombre de semaines d’aménorrhée et l’existence de facteurs de risque métastatiques. La chimiothérapie est tératogène au premier trimestre et ne sera sauf risque vital, administrée qu’à partir du 2ème trimestre (une chimiothérapie après la 20° semaine d’aménorrhée est sans risque pour la mère et l’enfant). La chirurgie est souvent possible mais risque hémorragique accru, surtout près du terme, pas de modification de la technique chirurgicale. La RTE est reportée au post-partum. Pas d’hormonothérapie. L’accouchement est pratiqué le plus vite possible sans imposer une prématurité dangereuse.
Les grossesses secondaires à un cancer traité ne semblent pas être de mauvais pronostic, la patiente doit être au courant des risques de récidives et de la gestion plus compliquée d’un cancer sur grossesse.
Selon le référentiel interrégional 2006 : Explorations : imagerie, cyto-histologie non contre-indiquées. Passage en RCP avant toute prise en charge. Discussion selon le terme de la grossesse.
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/breast-cancer-and-pregnancy/healthprofessional
Maladie de Paget du mamelon sans tumeur mammaire délectable : Il s’agit d’un cancer du sein se traduisant par une extension tumorale au mamelon et à l’aréole. Longtemps traité par mammectomie, la tendance actuelle est un traitement conservateur par exérèse de la plaque aréolo-mamelonnaire associée à une irradiation du sein,
Prise en charge des patientes présentant une mutation d’un gène de prédisposition Le risque de cancer est très élevé. Une surveillance très rigoureuse est indispensable. Certaines équipes réalisent de manière prophylactique une mammectomie bilatérale. Mais, d’autres alternatives existent notamment une surveillance rapprochée. Les indications de chirurgie prophylactique restent limitées et doivent être prises de façon collégiale multidisciplinaire.
Surveillance après traitement (26 ;27) : Le but est de dépister précocement les récidives (locales ou à distance) et la survenue de cancers controlatéraux. Elle permet de dépister et de traiter les complications et séquelles thérapeutiques éventuelles. La surveillance doit être poursuivie à vie.
Plus de 40 % des récidives sont des foyers de microcalcifications (image non optimale du fait des remaniements). En échographie : souvent lacunes hypoéchogènes hétérogènes, parfois atténuantes ou encore d’une atténuation acoustique isolée. Toujours proposer un contrôle histologique. IRM dynamique après injection de Gadolinium : si absence de rehaussement au cours des 3 premières minutes sur les coupes sagittales en T1 (valeur prédictive négative proche de 100 %), l’on peut décider d’une simple surveillance annuelle mammographique et échographique, alors qu’en cas de rehaussement du signal, l’exérèse chirurgicale de la zone suspecte doit être réalisée pour vérification histologique même si l’on sait qu’il existe un petit pourcentage de faux positifs à l’IRM. 
Après mammectomie totale : récidives surtout cutanées, dermiques ou musculo-aponévrotiques. L’échographie avec matériel d’interposition permet parfois de les identifier (zones hypoéchogènes +/- bien circonscrites).
En cas de doute, la cytoponction doit être réalisée, éventuellement sous échoguidage.
Après chirurgie reconstructrice par prothèses siliconées ou hydrosalines, l’échographie reconnaît les épanchements liquidiens (hématomes ou abcès) sous forme de plages hypo- ou anéchogènes entre la peau et la prothèse dont la face antérieure est toujours parfaitement silhouettée sous la forme d’une mince ligne échogène qui s’épaissira en cas de réaction fibreuse périprothétique. Depuis leur mise en place rétropectorale, cette complication est devenue moins fréquente et permet de mieux utiliser la manoeuvre d’Eklund (qui consiste à repousser manuellement la prothèse durant la mise en place sous le mammographe) pour mieux étudier les zones périprothétiques. Par ailleurs, l’on pourra déceler d’éventuelles fissurations pariétales prothétiques sous la forme de bandes échogènes traversant alors la vaste plage anéchogène de la poche qu’il faudra savoir différencier de simples plis prothétiques.
En cas de reconstruction par lambeaux musculaires ou graisseux d’échostructure très faiblement échogène le contraste sonore risque d’être limité pour reconnaître les épanchements liquidiens. Ultérieurement l’on pourra y déceler des plages d’atténuation acoustique finement cerclées par des échos réguliers en rapport avec une cytostéatonécrose que la mammographie identifiera aisément en cas de dépôts calciques.
Sur les mammoplasties de réduction controlatérale assez souvent pratiquées pour conserver la symétrie mammaire, l’on peut observer le même type d’image avec parfois de vrais kystes huileux dont l’aspect mammographique est très caractéristique et où l’image échographique est celle d’une lacune régulière anéchogène finement soulignée par une ligne hyperéchogène curviligne.
Sous chimiothérapie, hormonothérapie ou radiothérapie exclusive
L’échographie est plus performante que la mammographie pour juger de la régression tumorale en cas d’opacité floue ou de distorsion architecturale. En cas d’opacité à contours nets les deux méthodes ont une valeur identique.
La mammographie surveille bien les opacités spiculées (en tenant compte du diamètre de l’opacité et non de celui représenté par les spicules).
La régression des cancers inflammatoires est mieux perçue en échographie si image lacunaire ou plage hypoéchogène (elle suit les variations de taille, d’échostructure). En cas de microcalcifications c’est la surveillance mammographique qui prime.
Après irradiation, la mammographie est d’interprétation difficile car opacité diffuse lors de l’oedème puis de la sclérose, ce qui ne gêne pas l’échographie qui apprécie le résidu tumeural suit toute modification morphologique et volumétrique, et guide les ponctions échoguidées en cas de suspicion de récidive.
Pour la recherche d’adénopathies, l’échographie est > à la surveillance clinique rendue souvent difficile par la sclérose post-radiothérapique.
Surveillance radiologique des seins traites après mastectomie partielle et irradiation
L’échographie est utile dans des situations délicates mais avec une barrette de fréquence élevée (7,5 mHz), et l’utilisation systématiquement d’un matériel d’interposition.
Elle identifie les complications post-opératoires :
- Les hématomes frais peuvent contenir des échos au début, mais au bout de 8 à 10 jours la plupart d’entre eux, deviennent anéchogènes avec renforcement postérieur.
- Les épanchements séreux et/ou lymphatiques mesurent 2 à 10 cm, ne sont ponctionnés que les volumineux lymphocèles après curage axillaire, ou pour mieux apprécier le lit tumeural à la mammographie lorsqu’on suspecte une récidive sous forme de microcalcifications. En échographie : groupements d’échos internes irréguliers, parois épaissies et cloisons souvent multiples. La ponction éventuelle, échoguidée, ramène du matériel non purulent, fait de débris cellulaires et de sang à l’analyse cytologique. La surinfection est rare (10 % des cas). Leur régression est progressive (50 % en 6 mois 10 % après 1 an) (en échographie diminution de taille de la lacune, estompage du renforcement postérieur qui disparaît pour parfois même laisser place à une atténuation).
Modifications tardives : L’épaississement cutané et l’oedème interstitiel sont au maximum d’intensité 6 mois après l’irradiation pour disparaître en 18 mois (ils peuvent persister 3 ans en région péri-aréolaire), se méfier d’une augmentation d’épaisseur cutanée après retour préalable à la normale.
Les cicatrices intramammaires sont fréquentes. Elles existent échographiquement après un an chez 98 % des patientes sur le site de l’excision. Il n’y a pas de corrélation entre le volume de l’exérèse et la taille de la cicatrice. A 3 ans, elles restent visibles tant à l’échographie qu’à la mammographie chez 90 % d’entre elles avec cependant une diminution progressive de leur étendue et de l’atténuation acoustique.
En cas de persistance, le diagnostic différentiel avec une éventuelle masse tumorale est possible devant la différence d’aspect que prend la cicatrice sous deux projections orthogonales, linéaire sur l’une et ronde ou ovalaire sur l’autre.
Des foyers de cytostéatonécrose apparaissent fréquemment pouvant prendre un aspect pseudo-néoplasique, stellaire à la mammographie et atténuant à l’échographie. Leur identification est facilitée par la présence de macrocalcifications.
En résumé
Dans la surveillance des seins opérés et irradiés qui représentent la grande majorité des seins traités, le radiologue sera confronté à des anomalies structurales ou autres qu’il devra bien savoir reconnaïtre.
En phase post-thérapeutique immédiate, l’échographie est seule utilisée : elle identifie aisément la formation liquidienne et guide l’éventuelle ponction évacuatrice. Ultérieurement la sensibilité de l’échographie reste toujours très supérieure à celle de la mammographie dans la détection de lésions bénignes. Par contre, pour les résurgences malignes la mammographie est seule capable d’identifier les microcalcifications qui sont la traduction de près de 50 % des cas des rechutes.
En cas de récidive tumorale, palpable ou non, l’échographie associée complète utilement les données de la mammographie en particulier dans les seins denses et guide la ponction à visée diagnostique. L’on augmente ainsi de façon très sensible la valeur prédictive positive de la mammographie seule, qui n’est que de 60 %.
La surveillance des seins reconstruits à la suite d’un traitement carcinologique est très difficile : là encore l’échographie s’avère supérieure à la mammographie dans l’identification de complications immédiates. La mammographie numérisée aura un bel avenir dans ce domaine.
Pour la mise en évidence des récidives, tant dans cette situation que dans celle à visée conservatrice, l’IRM est la seule imagerie capable de différencier les séquelles fibreuses des reprises néoplasiques grâce à un rehaussement précoce de l’anomalie (dans les trois premières minutes) après injection intraveineuse rapide de Gadolinium.
Quant à l’IRM, grâce à la sà»reté de sa valeur prédictive négative dans les seins opérés irradiés elle gardera toujours une place de choix en imagerie mammaire, même si les scanographies spirales rapides se rapprochent de sa performance.
http://www.med.univ-rennes1.fr/cerf/edicerf/UG/UG34.html
Selon le référentiel interrégional 2006 :
SURVEILLANCE : Alternance possible entre les intervenants médicaux : chirurgien, oncologue médical, radiothérapeute, médecin traitant, gynécologue. Il faut au moins un correspondant responsable.
Examen clinique : 3 mois après la fin du traitement hors hormonothérapie et Trastuzumab.
Semestriel jusqu’à 5 ans (cas particulier : mastectomie pour CIC : annuel), puis annuel à vie.
Mammographie à 2 incidences (face + oblique), dans l’année qui suit, puis annuelle à vie (option : tous les 2 ans après 10 ans selon l’âge et en l’absence d’antécédents familiaux)
Option : échographie complémentaire
L’IRM n’est pas un examen de surveillance systématique du sein en l’absence d’anomalie clinique ou radiologique
La surveillance systémique est guidée par les symptômes fonctionnels et les données de l’examen clinique
Surveillance du Tamoxifène : examen gynécologique annuel. En standard : pas d’examen complémentaire en l’absence de symptôme.
Surveillance des inhibiteurs de l’aromatase : surveillance osseuse (ostéodensitométrie.) avant traitement et au minimum à deux ans, bilan lipidique régulier
Surveillance Trastuzumab : surveillance de la fonction cardiaque tous les 3 mois pendant le traitement, puis à 6 mois, 1 an et 2 ans après la fin du traitement.
Dans le cas des cancers infiltrants, le taux de récidive mammaire après traitement conservateur est maximal à 3 ou 4 ans puis décroît pour se stabiliser après 7 ans. Les métastases surviennent le plus souvent au cours des 5 premières années. Un examen clinique complet tous les 6 mois pendant 5 ans, associé à une mammographie annuelle, est réalisé.
Seule la présence de facteurs de risque métastatiques entraîne la réalisation annuelle pendant au moins 5 ans d’un bilan comprenant une radiographie pulmonaire, une échographie hépatique et un dosage du CA15-3. A noter comme dans toutes les pathologies malignes traitées par chimiothérapie l’éventualité de survenue de leucémies aiguës myéloïdes surtout en cas de Traitement lourd (28), ou de prescription de G-CSF pour diminuer le risque de neutropénie fébrile et améliorer l’intensité de dose, avec un risque de LAM/SMD de 1,77% si G-CSF vs 1,04% en l’absence de traitement p=0,06 (RR de 2,22 (95%IC=1,22-4,10) (29). Etude cas-contrôle française de cancers du sein entre 1985 et 2001 avec 182 LAM et SMD (138 LAM et 44 SMD) et 534 contrôles avec intervalle médian de 3.1 ans (0,5 à 15 ans).
Le risque de LAM et SMD accru après chimiothérapie à base d’inhibiteur de la topo-isomérase, mitoxantrone et après facteur de croissance (G-CSF) versus une anthracycline. Après l’ajustement le risque de LAM et SMD des patientes après RTE est X 3,9 mais non augmenté par les alkylants (30).
Pronostic
Récidives locales  : dans notre travail local sur 1861 patientes avec un suivi moyen de 55 mois le % de récidive locale est de 8,2 % pour des carcinomes infiltrants.
Survie : Pour les carcinomes intracanalaires, la probabilité de survie est de l’ordre de 100 % après traitement local seul.
• L’envahissement ganglionnaire est le facteur pronostique le plus important. En effet, la survie à 10 ans décroît de manière significative en fonction du nombre de ganglions atteints (ON+ = 83 %, IN+ = 75 %, 2N+ = 65 %, 4N+ 46 %, > 13N+ = 28 %)
Diagnostic différentiel clinique
- Les formations liquides, tel le kyste mammaire, sont une masse rénitente, unique ou multiple, uni- ou bilatérale, sensible, de taille variable au cours du cycle, anéchogène à l’échographie, bien circonscrite. Une ponction réalisée sous contrôle échographique retrouve un affaissement du kyste et constitue ainsi un geste diagnostique. Possibilité d’hématome ou de cytostéatonécrose (recherche de microcalcifications).
- Les tumeurs solides , tel l’adénofibrome, surviennent essentiellement chez la femme jeune. Le nodule est bien limité, mobile par rapport aux plans musculaire et cutané, indolore. L’aspect mammographique est celui d’une opacité à contours réguliers, bien limitée. À l’échographie, on retrouve un nodule bien limité, parfois multilobé, à contours nets, parfois souligné par un fin liseré graisseux, sans cône d’ombre postérieur.
-  Les processus inflammatoires , tel l’abcès intramammaire, surviennent essentiellement en période de post-partum. En dehors de cette période, on doit se méfier d’une association à un cancer mammaire. La peau est inflammatoire, épaissie avec une collection en regard. Le traitement est chirurgical. Il consiste en un drainage de l’abcès.
Facteurs prédictifs de réponse à la chimiothérapie  : petite taille (31 ;32) ou grande taille (33), grade ou activité mitotique élevée (34-39), bien que tout le monde ne soit pas d’accord (40), grade nucléaire élevé (41).
Certains paramètres immunohistochimiques présentent une valeur prédictive discutable, en particulier pour la réponse aux anthracyclines, comme HER2 (42 ;43), p53 ou Bcl2 (données publiées restent contradictoires).-La présence de récepteurs aux œstrogènes est liée à une moins bonne réponse à la chimiothérapie ; et inversement la négativité des récepteurs aux œstrogènes apparaît liée à une meilleure réponse (44 ;45).
Une forte prolifération est associée à une meilleure réponse à la chimiothérapie, quelque soit la méthode d’évaluation de la prolifération : par le compte des mitoses (46-48), pourcentage de cellules Ki67 + ou phase S (49). Enfin, la réponse aux anthracyclines en néoadjuvant pourrait être prédite par l’évaluation de l’expression de la topo-isomérase 2 alpha, cible de la drogue (50). Cette donnée reste controversée, en particulier concernant la méthode utilisée pour évaluer la cible thérapeutique (protéine ou ADN) (51).
NB : l’évaluation de la réponse ne tient pas compte uniquement de la taille résiduelle, mais également de la cellularité (52).
Facteurs pronostiques post thérapeutiques : La chimiothérapie néoadjuvante est souvent proposée à des tumeurs mammaires de grande taille et de grade élevé, de mauvais pronostic. Après traitement, si la tumeur est sensible à la chimiothérapie, la taille tumorale et le nombre de ganglions envahis diminuent, ces facteurs restent néanmoins de puissant paramètres pronostiques (taille et envahissement ganglionnaire (53)). Les patientes avec régression complète ont un gain net de survie par rapport aux non répondeuses (54). Une chirurgie conservatrice n’est possible que dans la moitié des cas, cette chirurgie est peu possible si T > 5 cm, tumeur multifocale ou type lobulaire infiltrant, l’impossibilité de pratiquer une chirurgie conservatrice est de mauvais pronostic (55).
La persistance d’un grade élevé (56) ou d’une prolifération marquée (57) sont de mauvais pronostic.
Facteurs de risque de rechute locale : Les facteurs prédictifs de récidive locale après traitement conservateur après chimiothérapie néoadjuvante sont l’âge inférieur à 40ans, l’atteinte des berges chirurgicales, une taille tumorale initiale de plus de 2 cm et une prolifération élevée déterminée par une phase S supérieure à 4 % (58). Il a également été rapporté qu’un stade clinique initial plus élevé et un envahissement ganglionnaire après chimiothérapie sont liés à un risque de rechute locale plus grand (59 ;60). Globalement le risque ne semble pas plus élevé qu’après mastectomie (61).
Le Traitement d’un cancer du sein s’accompagne aussi de morbidité liée au traitement avec risque de second cancer en particulier de sarcome post radique (par exemple angiosarcome (62)), dans une étude de près de 17000 cancers du sein traités 27 sarcomes après une période de latence de 3 à 20 ans (moitié d’ angiosarcomes), le risque cumulatif est de 0.07% (+/- 0.02) à 5 ans, 0.27% (+/- 0.05) à 10 ans, 0.48% (+/- 0.11) à 15 ans, beaucoup plus important après RTE alors que le risque est celui de la population générale en l’absence de RTE (63).
Risque également de leucémie secondaire, de pathologie ischémique cardiaque post radique (64), les études plus récentes montrent qu’il n’existe plus de différences selon la latéralité du sein traité et le risque de cardiotoxicité (insuffisance coronarienne dans 9.8%, valvulopathie dans 2.85%, troubles de conduction dans 9.65%, insuffisance cardiaque dans 9.7%) (65).
NB : L’augmentation de l’activité sportive après diagnostic de cancer réduit la mortalité de 45%, alors qu’une diminution de cette activité augmente d’un facteur 4 le risque de mortalité (66). L’activité physique améliore la qualité de vie chez les patientes avec cancer du sein (67) et diminue la perte de masse osseuse (68)
Selon le référentiel interrégional 2006 :
Consultation onco-génétique : Si suspicion de prédisposition génétique familiale ;
Calcul : Mutation délétère dans la famille : 5, cancer du sein avant 30 ans : 4, entre 30 à 40 ans : 3, entre 40 à 50 ans : 2, entre 50 à 70 ans : 1, homme : 4, récidive de cancer : 3. On additionne les poids dans une branche (maternelle ou paternelle), on retient le poids le plus élevé pour une branche. Les indications d’une consultation onco-génétique sont précisées par le calcul des poids : ≥ 5 : indication excellente, 3 - 4 : possible indication, ≤ 2 : indication discutable
Cellules souches (CSC) et cancer du sein (Ann Pathol 2008, 28S, S30-S32). La technique de side-population (surexpression de pompes transmembranaires) permet d’isoler 2% des cellules capables de reformer la tumeur initiale avec toute son hétérogénéité, cette méthode n’est pas applicable du fait de la toxicité des colorants vitaux. Il existe 1 phénotype de CSC (CD44+, CD24-, Lin -), l’ALDH1 (aldéhyde déshydrogénase) est un autre marqueur de cellules souches (hématopoïétiques, neurales, leucémies, myélome, carcinome mammaire)
Tumeur Primitive (T)
Tx : primitif non évaluable
T0 : pas de primitif
Tis : carcinome in situ (DCIS, LCIS ou Paget)
T1 : tumeur < 2 cm
T1mic : micro-invasion < 1 mm (si multiple foyers de micro-invasion, considérer le plus grand
T1a : tumeur > 1 mm, < 5 mm
T1b : tumeur > 5 mm, < 1 cm
T1c : tumeur > 1 cm, < 2 cm
T2 : tumeur > 2 cm, < 5 cm
T3 : tumeur > 5 cm
T4 : tumeur de toute taille avec extension directe à la paroi ou peau
T4a : extension à la paroi (côtes, muscles intercostaux), excluant le pectoral
T4b : oedème (y compris peau d’orange) ou ulcération cutanée du sein ou nodules cutanés satellites du même sein
T4c : T4a + T4b
T4d : carcinome inflammatoire

Notes : (a) mesure de l’invasif non du DCIS
(c) si localisations multiples simultanées, homolatérales invasives, on prend le plus grand, sans additionner les tailles
(d) des cancers bilatéraux synchrones sont stadés cimme 2 primitifs différents
(N) (voir TNM corps entier)
(b) les ganglions tntramammaires sont codés comme axillaires
(c) les N supraclaviculaires comme N régionaux
(d) les autres N+, y compris cervicaux ou controalatéraux mammaires internes sont considérés M1
(e) tumeur dans le tissu adipeux axillaire sans ganglion résiduel est considéré comme N+
pNx : N non évaluable
pN0 : pas de métastase quele que soit la méthode histo, Immunohistochimie : ou autre
pN0 (i-) : N0 histologique, IHC négatif
pN0 (i+) : N0 histologique, IHC positive, mais amas < 0.2 mm
pN0 (mol-) : N0 histologique, RT-PCR negative
pN0 (mol+) : N0 histologique, RT-PCR postive
pN1 : métastases dans 1-3 N axillaires ou N+ mammaire interne microscopique par technique sentinelle non cliniquement apparent **
pN1mi : micrométastase (> 0.2 mm, < 2.0 mm)
pN1a : : métastases dans 1-3 N axillaires
pN1b : N+ mammaire interne microscopique par technique sentinelle non cliniquement apparent **
pN1c : N1a + N1b
pN2 : 4-9 N+ axillaires, ou N+ cliniques ** mammaires internes avec N0 axillaire
pN2a : 4-9 N+ axillaires
pN2b : N+ cliniques ** mammaires internes avec N0 axillaire
pN3 : > 10 N+ axillaires, ou N+ infraclaviculaires, ou N+ clinique ** mammaire interne homolatéral avec N1+ axillaire ou > 3 N+ axillaires avec N+ microscopiques mammaires internes, ou N+ homolatéraux supraclaviculaires
pN3a : > 10 N+ axillaires, ou N+ infraclaviculaires
pN3b : N+ clinique ** mammaire interne homolatéral avec N1+ axillaire ou > 3 N+ axillaires avec N+ microscopiques mammaires internes non cliniques **
pN3c : N+ homolatéraux supraclaviculaires
** Clinique signifie détecté par imagerie ou examen clinique
Mx : non évaluable
M0 : pas de métastase
M1 : métastase à distance
Stade 0 : T1s N0 M0
Stade 1 : T1 N0 M0
Stade 2A : T0-T1 N1 M0 or T2 N0 M0
Stade 2B : T2 N1 M0 or T3 N0 M0
Stade 3A : T0-T2 N2 M0 or T3 N1-N2 M0
Stade 3B : T4 N0-N2 M0
Stade 3C : Any T N3 M0
Stade 4 : Any T, Any N, M1
Reference List
(1) Pouillart P. [Chemotherapy and hormonotherapy of breast cancers]. Rev Prat 1998 ; 48(1):60-66.
(2) Bobin JY, Romestaing P. [Locoregional treatment of breast cancer : surgery and radiotherapy]. Rev Prat 1998 ; 48(1):53-59.
(3) Doridot V, Clough KB. [Breast cancers. Epidemiology, pathology, staging, diagnosis, etiology, principles of treatment]. Rev Prat 2001 ; 51(11):1239-1245.
(4) Uzan S, Gaudet R. [Breast cancer : epidemiology, pathological anatomy, detection, diagnosis, course, principles of the treatment]. Rev Prat 1998 ; 48(7):787-796.
(5) Piccart M, Dochy E, Cardoso F. [News in the medical treatment of breast cancer]. Bull Cancer 2003 ; 90(1):46-52.
(6) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.
(7) Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Deutsch M, Fisher ER et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002 ; 347(16):1233-1241.
(8) Neugut AI, Murray T, Santos J, Amols H, Hayes MK, Flannery JT et al. Increased risk of lung cancer after breast cancer radiation therapy in cigarette smokers. Cancer 1994 ; 73(6):1615-1620.
(9) Clarke M, Collins R, Darby S, Davies C, Elphinstone P, Evans E et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival : an overview of the randomised trials. Lancet 2005 ; 366(9503):2087-2106.
(10) Yang W, Klos KS, Zhou X, Yao J, Yang Y, Smith TL et al. ErbB2 overexpression in human breast carcinoma is correlated with p21Cip1 up-regulation and tyrosine-15 hyperphosphorylation of p34Cdc2 : poor responsiveness to chemotherapy with cyclophoshamide methotrexate, and 5-fluorouracil is associated with Erb2 overexpression and with p21Cip1 overexpression. Cancer 2003 ; 98(6):1123-1130.
(11) Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L, Tubiana-Hulin M et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment : the M77001 study group. J Clin Oncol 2005 ; 23(19):4265-4274.
(12) Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE, Jr., Davidson NE et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005 ; 353(16):1673-1684.
(13) Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005 ; 353(16):1659-1672.
(14) Dressler LG, Berry DA, Broadwater G, Cowan D, Cox K, Griffin S et al. Comparison of HER2 status by fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry to predict benefit from dose escalation of adjuvant doxorubicin-based therapy in node-positive breast cancer patients. J Clin Oncol 2005 ; 23(19):4287-4297.
(15) Walter C, Al Nawas B, du BA, Buch L, Harter P, Grotz KA. Incidence of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in breast cancer patients. Cancer 2009 ; 115(8):1631-1637.
(16) Debourdeau P, Bachelot T, Zammit C, Aletti M, Gallineau C, Gligorov J. [Treatment of hot flashes in women with a previous diagnosis of breast cancer]. Bull Cancer 2004 ; 91(4):339-349.
(17) Gennari A, Conte P, Rosso R, Orlandini C, Bruzzi P. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period : a retrospective analysis based on individual patient data from six consecutive studies. Cancer 2005 ; 104(8):1742-1750.
(18) Tumor size ploidy, S phase and erb B2-markers in patients with node-negative ER-positive tumors : findings from NSABP-14. Am soc clin oncol [13], 64. 1994.
(19) Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE, Jr., Davidson NE et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005 ; 353(16):1673-1684.
(20) Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005 ; 353(16):1659-1672.
(21) Dressler LG, Berry DA, Broadwater G, Cowan D, Cox K, Griffin S et al. Comparison of HER2 status by fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry to predict benefit from dose escalation of adjuvant doxorubicin-based therapy in node-positive breast cancer patients. J Clin Oncol 2005 ; 23(19):4287-4297.
(22) Peintinger F, Symmans WF, Gonzalez-Angulo AM, Boughey JC, Buzdar AU, Yu TK et al. The safety of breast-conserving surgery in patients who achieve a complete pathologic response after neoadjuvant chemotherapy. Cancer 2006 ; 107(6):1248-1254.
(23) Chlebowski RT. Reducing the risk of breast cancer. N Engl J Med 2000 ; 343(3):191-198.
(24) Chlebowski RT. Reducing the risk of breast cancer. N Engl J Med 2000 ; 343(3):191-198.
(25) Trichopoulos D, MacMahon B, Cole P. Menopause and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 1972 ; 48(3):605-613.
(26) Doridot V, Clough KB. [Breast cancers. Epidemiology, pathology, staging, diagnosis, etiology, principles of treatment]. Rev Prat 2001 ; 51(11):1239-1245.
(27) Uzan S, Gaudet R. [Breast cancer : epidemiology, pathological anatomy, detection, diagnosis, course, principles of the treatment]. Rev Prat 1998 ; 48(7):787-796.
(28) Smith RE, Bryant J, DeCillis A, Anderson S. Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome after doxorubicin-cyclophosphamide adjuvant therapy for operable breast cancer : the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Experience. J Clin Oncol 2003 ; 21(7):1195-1204.
(29) Hershman D, Neugut AI, Jacobson JS, Wang J, Tsai WY, McBride R et al. Acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome following use of granulocyte colony-stimulating factors during breast cancer adjuvant chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2007 ; 99(3):196-205.
(30) Le Deley MC, Suzan F, Cutuli B, Delaloge S, Shamsaldin A, Linassier C et al. Anthracyclines, mitoxantrone, radiotherapy, and granulocyte colony-stimulating factor : risk factors for leukemia and myelodysplastic syndrome after breast cancer. J Clin Oncol 2007 ; 25(3):292-300.
(31) MacGrogan G, Mauriac L, Durand M, Bonichon F, Trojani M, de M, I et al. Primary chemotherapy in breast invasive carcinoma : predictive value of the immunohistochemical detection of hormonal receptors, p53, c-erbB-2, MiB1, pS2 and GST pi. Br J Cancer 1996 ; 74(9):1458-1465.
(32) MacGrogan G, Rudolph P, Mascarel I, I, Mauriac L, Durand M, Avril A et al. DNA topoisomerase IIalpha expression and the response toprimary chemotherapy in breast cancer. Br J Cancer 2003 ; 89(4):666-671.
(33) Faneyte IF, Schrama JG, Peterse JL, Remijnse PL, Rodenhuis S, van de Vijver MJ. Breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy : predictive markers and relation with outcome. Br J Cancer 2003 ; 88(3):406-412.
(34) Vincent-Salomon A, Carton M, Freneaux P, Palangie T, Beuzeboc P, Mouret E et al. ERBB2 overexpression in breast carcinomas : no positive correlation with complete pathological response to preoperative high-dose anthracycline-based chemotherapy. Eur J Cancer 2000 ; 36(5):586-591.
(35) Amat S, Penault-Llorca F, Cure H, Le Bouedec G, Achard JL, Van P, I et al. Scarff-Bloom-Richardson (SBR) grading : a pleiotropic marker of chemosensitivity in invasive ductal breast carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy. Int J Oncol 2002 ; 20(4):791-796.
(36) Wang J, Buchholz TA, Middleton LP, Allred DC, Tucker SL, Kuerer HM et al. Assessment of histologic features and expression of biomarkers in predicting pathologic response to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy in patients with breast carcinoma. Cancer 2002 ; 94(12):3107-3114.
(37) MacGrogan G, Mauriac L, Durand M, Bonichon F, Trojani M, de M, I et al. Primary chemotherapy in breast invasive carcinoma : predictive value of the immunohistochemical detection of hormonal receptors, p53, c-erbB-2, MiB1, pS2 and GST pi. Br J Cancer 1996 ; 74(9):1458-1465.
(38) MacGrogan G, Rudolph P, Mascarel I, I, Mauriac L, Durand M, Avril A et al. DNA topoisomerase IIalpha expression and the response toprimary chemotherapy in breast cancer. Br J Cancer 2003 ; 89(4):666-671.
(39) Faneyte IF, Schrama JG, Peterse JL, Remijnse PL, Rodenhuis S, van de Vijver MJ. Breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy : predictive markers and relation with outcome. Br J Cancer 2003 ; 88(3):406-412.
(40) Niskanen E, Blomqvist C, Franssila K, Hietanen P, Wasenius VM. Predictive value of c-erbB-2, p53, cathepsin-D and histology of the primary tumour in metastatic breast cancer. Br J Cancer 1997 ; 76(7):917-922.
(41) Wang J, Buchholz TA, Middleton LP, Allred DC, Tucker SL, Kuerer HM et al. Assessment of histologic features and expression of biomarkers in predicting pathologic response to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy in patients with breast carcinoma. Cancer 2002 ; 94(12):3107-3114.
(42) Faneyte IF, Schrama JG, Peterse JL, Remijnse PL, Rodenhuis S, van de Vijver MJ. Breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy : predictive markers and relation with outcome. Br J Cancer 2003 ; 88(3):406-412.
(43) Penault-Llorca F, Vincent-Salomon A. [Roles of the pathologist in neoadjuvant chemotherapy : evaluation of response, prognostic and predictive factors]. Ann Pathol 2003 ; 23(6):555-563.
(44) MacGrogan G, Rudolph P, Mascarel I, I, Mauriac L, Durand M, Avril A et al. DNA topoisomerase IIalpha expression and the response toprimary chemotherapy in breast cancer. Br J Cancer 2003 ; 89(4):666-671.
(45) Penault-Llorca F, Vincent-Salomon A. [Roles of the pathologist in neoadjuvant chemotherapy : evaluation of response, prognostic and predictive factors]. Ann Pathol 2003 ; 23(6):555-563.
(46) Faneyte IF, Schrama JG, Peterse JL, Remijnse PL, Rodenhuis S, van de Vijver MJ. Breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy : predictive markers and relation with outcome. Br J Cancer 2003 ; 88(3):406-412.
(47) Vincent-Salomon A, Carton M, Freneaux P, Palangie T, Beuzeboc P, Mouret E et al. ERBB2 overexpression in breast carcinomas : no positive correlation with complete pathological response to preoperative high-dose anthracycline-based chemotherapy. Eur J Cancer 2000 ; 36(5):586-591.
(48) Wang J, Buchholz TA, Middleton LP, Allred DC, Tucker SL, Kuerer HM et al. Assessment of histologic features and expression of biomarkers in predicting pathologic response to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy in patients with breast carcinoma. Cancer 2002 ; 94(12):3107-3114.
(49) Vincent-Salomon A, Carton M, Freneaux P, Palangie T, Beuzeboc P, Mouret E et al. ERBB2 overexpression in breast carcinomas : no positive correlation with complete pathological response to preoperative high-dose anthracycline-based chemotherapy. Eur J Cancer 2000 ; 36(5):586-591.
(50) MacGrogan G, Rudolph P, Mascarel I, I, Mauriac L, Durand M, Avril A et al. DNA topoisomerase IIalpha expression and the response toprimary chemotherapy in breast cancer. Br J Cancer 2003 ; 89(4):666-671.
(51) Penault-Llorca F, Vincent-Salomon A. [Roles of the pathologist in neoadjuvant chemotherapy : evaluation of response, prognostic and predictive factors]. Ann Pathol 2003 ; 23(6):555-563.
(52) Rajan R, Poniecka A, Smith TL, Yang Y, Frye D, Pusztai L et al. Change in tumor cellularity of breast carcinoma after neoadjuvant chemotherapy as a variable in the pathologic assessment of response. Cancer 2004 ; 100(7):1365-1373.
(53) Penault-Llorca F, Vincent-Salomon A. [Roles of the pathologist in neoadjuvant chemotherapy : evaluation of response, prognostic and predictive factors]. Ann Pathol 2003 ; 23(6):555-563.
(54) Penault-Llorca F, Vincent-Salomon A. [Roles of the pathologist in neoadjuvant chemotherapy : evaluation of response, prognostic and predictive factors]. Ann Pathol 2003 ; 23(6):555-563.
(55) Rouzier R, Mathieu MC, Sideris L, Youmsi E, Rajan R, Garbay JR et al. Breast-conserving surgery after neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy for large breast tumors. Cancer 2004 ; 101(5):918-925.
(56) Amat S, Penault-Llorca F, Cure H, Le Bouedec G, Achard JL, Van P, I et al. Scarff-Bloom-Richardson (SBR) grading : a pleiotropic marker of chemosensitivity in invasive ductal breast carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy. Int J Oncol 2002 ; 20(4):791-796.
(57) Penault-Llorca F, Vincent-Salomon A. [Roles of the pathologist in neoadjuvant chemotherapy : evaluation of response, prognostic and predictive factors]. Ann Pathol 2003 ; 23(6):555-563.
(58) Rouzier R, Extra JM, Klijanienko J, Falcou MC, Asselain B, Vincent-Salomon A et al. Incidence and prognostic significance of complete axillary downstaging after primary chemotherapy in breast cancer patients with T1 to T3 tumors and cytologically proven axillary metastatic lymph nodes. J Clin Oncol 2002 ; 20(5):1304-1310.
(59) Cure H, Amat S, Penault-Llorca F, Le Bouedec G, Ferriere JP, Mouret-Reynier MA et al. Prognostic value of residual node involvement in operable breast cancer after induction chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2002 ; 76(1):37-45.
(60) Chollet P, Amat S, Cure H, de Latour M, Le Bouedec G, Mouret-Reynier MA et al. Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer. Br J Cancer 2002 ; 86(7):1041-1046.
(61) Rouzier R, Mathieu MC, Sideris L, Youmsi E, Rajan R, Garbay JR et al. Breast-conserving surgery after neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy for large breast tumors. Cancer 2004 ; 101(5):918-925.
(62) Billings SD, McKenney JK, Folpe AL, Hardacre MC, Weiss SW. Cutaneous angiosarcoma following breast-conserving surgery and radiation : an analysis of 27 cases. Am J Surg Pathol 2004 ; 28(6):781-788.
(63) Kirova YM, Vilcoq JR, Asselain B, Sastre-Garau X, Fourquet A. Radiation-induced sarcomas after radiotherapy for breast carcinoma : a large-scale single-institution review. Cancer 2005 ; 104(4):856-863.
(64) Smith RE, Dobbs HJ, Martin JF. Radiotherapy, left-sided breast cancer, and ischaemic heart disease. Br Heart J 1993 ; 69(6):483-484.
(65) Patt DA, Goodwin JS, Kuo YF, Freeman JL, Zhang DD, Buchholz TA et al. Cardiac morbidity of adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 2005 ; 23(30):7475-7482.
(66) Irwin ML, Smith AW, McTiernan A, Ballard-Barbash R, Cronin K, Gilliland FD et al. Influence of pre- and postdiagnosis physical activity on mortality in breast cancer survivors : the health, eating, activity, and lifestyle study. J Clin Oncol 2008 ; 26(24):3958-3964.
(67) Vallance JK, Courneya KS, Plotnikoff RC, Yasui Y, Mackey JR. Randomized controlled trial of the effects of print materials and step pedometers on physical activity and quality of life in breast cancer survivors. J Clin Oncol 2007 ; 25(17):2352-2359.
(68) Schwartz AL, Winters-Stone K, Gallucci B. Exercise effects on bone mineral density in women with breast cancer receiving adjuvant chemotherapy. Oncol Nurs Forum 2007 ; 34(3):627-633.



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