» chimiothérapie, traitement oncologique, autres traitements et (...) BIPHOSPHONATES ET CANCER

BIPHOSPHONATES ET CANCER


Les biphosphonates en oncologie
Mécanismes d’action, utilisation en cancérologie, effets secondaires, recommandations concernant leur utilisation
Ils sont utilisés dans le cadre de métastases osseuses qui se voient chez 35 % des cancéreux dans les séries autopsiques (surtout si primitif mammaire ou prostatique), dans 15 % des cas : les métastases osseuses sont révélatrices du cancer
L’ostéolyse tumorale se complique de douleurs (révélatrices dans 60-70 %), d’immobilisation, de fractures pathologiques, d’hypercalcémie, de compressions médullaires
Dans le cancer du sein métastatique, la médiane de survie est à 20 - 30 mois, si métastase limitée à l’os, médiane de 2 à 4 ans avec OS à 5 ans de 40 %, diminution de la médiane de survie avec le nombre de métastases
Le traitement préventif des complications repose sur les biphosphonates, RTE à visée palliative, chirurgie. osseuse
Les biphosphonates (BP)(analogues synthétiques du pyrophosphate endogène, l’atome d’oxygène liant les 2 groupes phosphate est remplacé par un carbone qui permet la liaison de 2 radicaux supplémentaires qui protègent les biphosphonates des phosphatases des ostéoclastes, leur liaison aux cristaux d’hydroxyapatite osseux, empêche à la fois leur croissance et leur dissolution.) ont une activité anti-ostéoclastique avec ralentissement du remodelage osseux, avec 2 classes ceux avec un groupe amine qui sont administrés par IV toutes les 3 ou 4 semaines (Pamidronate (Arédia®), Zolédronate (Zometa®), Ibandronate (Bondronat®), et ceux sans groupement amine administrés par voie orale (Clodronate : Clastoban®, Lytos®, étidronate (Didronel®)
La puissance relative (inhibition de l’activité ostéoclastique) des différents BP par rapport à l’Etidronate (Didronel®) est de 10 pour le clodronate, 100 pour le pamidronate, 5000 pour l’ibandronate, 10000 pour le zolédronate
La biodisponibilité est de 5 % pour les formes orales (à + de 2 heures des repas avec beaucoup d’eau avec risque de dyspepsie, oesophagite, diarrhée) et de 100 % pour les formes injectables (risque de douleurs musculosquelettiques, d’hyperthermie). Pour les cancers du sein on note une réduction du risque d’évènements osseux de 41 % pour le zolédronate 4 mg IV, 23 % pour le pamidronate 90 mg IV, 18 % pour l’ibandronate 6 mg IV, 16 % pour le clodronate (1600 mg/j de Clastoban), 14 % pour l’ibandronate (Bonviva 50 mg). La durée optimale de traitement n’est pas encore déterminée, pour les cancers non mammaires le bénéfice n’a été prouvé que pour le zolédronate.
En prescription longue les BP n’ont pas d’effet délètère sur la formation, minéralisation et les propriétés mécaniques de l’os. Possibilité de diminution de l’angiogenèse (action anti-tumorale et antalgique).
Indications thérapeutiques : hypercalcémie maligne, maladie de Paget, prévention des hypercalcémies, manifestations lytiques des myélomes, prévention de l’ostéoporose post-ménopausique ou post-anti-aromatases, prévention des lyses des métastases ostéolytiques.
COMPLICATIONS DES BP
• Insuffisance rénale aigü avec nécessité d’adaptation des doses selon la fonction rénale :
à Clodronate : réduction de dose de Âœ si Cl de créatinine entre 10 et 30 ml/min, arrêt si < 10 ml/min
- Zolédronate : selon Cl de créatinine (> 60 → 4 mg, de 50 à 60 → 3,5 mg, de 40 à 49 → 3,3 mg, de 30 à 39 → 3 mg, arrêt si < 30)
- Ibandronate : selon Cl de créatinine (6 mg en 15 min si > 50, 6 mg en 1 H si entre 30 et 50, 2 mg en 1 H si < 30)
Sinon : syndrome pseudo-grippal, manifestations digestives, perturbation NFS, troubles neurologiques (céphalées, vertiges, hypo- ou,hyperesthésie), altération immunitaire (herpès, zona)
Risque d'ostéonécrose mandibulaire (ONM) dont l’incidence varie de 0.8 à 12%, si traitement par BP en cours ou antérieur, si lésion de la muqueuse au niveau de la région maxillo-faciale mettant à nu l’os nécrosé (parfois fistule cutanée) et persistant depuis plus de 8 semaines en l’absence d’antécédents de radiothérapie intéressant le maxillaire ou de localisation métastatique au niveau de la zone d’ONM. Les signes osseux sont tardifs avec d’abord condensation puis lyse
parfois séquestre (atteinte mandibulaire dans 65%, maxillaire dans 26%, les 2 dans 9%
L’ONM est liée à l’inhibition de l’activité des ostéoclastes, la diminution du remodelage osseux physiologique et de la vascularisation osseuse avec un os inerte sans capacité de réparation des micro-fractures physiologiques. La prédilection mandibulaire est liée au fait que cet os est en permanent remodelage physiologique surtout dans un contexte d’extraction dentaire.
Les facteurs de risque d’ONM sont liés à :
- la puissance de l’action inhibitrice sur la résorption osseuse du BP (plus fréquent avec le Zométa), à la durée de traitement (1,5 % après 4 à 12 mois de traitement, 7,7 % après 34 à 48 mois)
- mauvais état buccodentaire, chirurgie alvéolo-dentaire, traumatisme par prothèse,
- âge, race caucasienne, type de cancer : risque plus élevé si myélome multiple que si cancer du sein ou autres cancers
- chimiothérapie, corticoïdes, alcool, tabac
Recommandations de l’AFSSAPS
Avant de débuter un traitement par BP : bilan bucco-dentaire, panoramique dentaire, il est préférable de ne débuter un traitement par BP qu’une fois la situation dentaire assainie
Suivi des patients sous BP : suivi bucco-dentaire (tous les 4 mois), dépister et traiter les foyers infectieux par des gestes aussi peu agressifs que possible. Informer et éduquer le patient sur les risques d’ONM, la nécessité d’une bonne hygiène buccodentaire, de consulter rapidement si douleur dentaire, mobilité anormale et d’un suivi en ville ou à l’hôpital.
Les traitements dentaires sous BP sont limités aux extractions de dents non conservables, sans arrêter le BP, sous AL sans V/C, sous ATB (10j), de privilégier les soins conservateurs, les
attelles parodontales. Sont contre-indiqués les traitements parodontaux chirurgicaux, implantologie.
Prise en charge de l’ONM par un bilan radiologique (panoramique, scanner ?) en évitant tout geste agressif avec des antalgiques, une hygiène bucco-dentaire stricte (bains de Bouche (chlorhexidine aqueuse 0,1%), la poursuite des BP se discute avec l’oncologue). Si infection et douleurs, bains de Bouche, antibiotiques pour 1 mois (pénicilline, érythromycine, doxycycline, levofloxacine), élimination des séquestres, plaque protectrice en résine molle, antalgiques, contention. Au stade avancé avec nécrose étendue, fracture, élimination des séquestres, chirurgie (très controversée actuellement) qui est minimaliste, de propreté avec régularisation des bords traumatisants, élimination des séquestres). En cas de fracture : résection de l’os nécrosé, plaque de reconstruction, sans lambeau de couverture ni de reconstruction osseuse. On peut discuter une oxygénothérapie hyperbare (sauf en cas de métastase)
Les biphosphonates en oncologie
Dr. Corinne DELCAMBRE (Centre François Baclesse)

Les biphosphonates sont utilisés surtout dans le myélome multiple du fait de l’hypercalcémie et des lyses osseuses, les premiers articles datent de 1980 (1) :
Une étude randomisée de 1993 sur 350 patients comparant clodronate 2,4g/j per os, 24 mois vs placebo montre une réduction des douleurs, un retard d’apparition des lésions lytiques, une bonne tolérance, sans modification du taux des fractures vertébrales (2).
Une autre étude randomisée, de 392 patients, 1ère et 2ème ligne de myélome de stade III avec au moins une lésion ostéolytique comparait pamidronate 90 mg/mois iv, 9 mois vs placébo avec une réduction des événements osseux (fractures pathologiques, irradiation ou chirurgie, compression médullaire) 24 vs 41%, une amélioration de la qualité de vie (diminution des douleurs), une bonne tolérance mais sans différence de survie (3).
Recommandations de l’ASCO 2007. On préconise les biphosphonates si myélome avec lésion lytique ou compression médullaire ou sans lésion lytique mais avec ostéopénie, avec le pamidronate ou acide zolédronique (mais risque x 9,5 d’ostéonécrose du maxillaire), sur 2 ans maximum voire 1 an si RC. Sans effet favorable sur la survie. Un examen dentaire systématique et des soins appropriés avant BP comme selon les critères de l’AFSSAPS (4).
Expérience de l’hématologue
Dr. Jean-Pierre VILQUE (Centre François Baclesse)

(1) Jung A, van Ouwenaller C, Chantraine A, Courvoisier B. [Treatment of hypercalcemia of tumoral origin with two diphosphonates]. Schweiz Med Wochenschr 1980 ; 110(48):1822-1824.
(2) Lahtinen R, Laakso M, Palva I, Virkkunen P, Elomaa I. Randomised, placebo-controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Finnish Leukaemia Group. Lancet 1992 ; 340(8827):1049-1052.
(3) Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study Group. N Engl J Med 1996 ; 334(8):488-493.
(4) Kyle RA, Yee GC, Somerfield MR, Flynn PJ, Halabi S, Jagannath S et al. American Society of Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2007 ; 25(17):2464-2472.

Les biphosphonates en oncologie
Dr. Corinne DELCAMBRE (Centre François Baclesse)
Expérience du stomatologue
Dr. Marie-Yolande LOUIS (Centre François Baclesse)
Expérience de l’hématologue
Dr. Jean-Pierre VILQUE (Centre François Baclesse)


Documents de pathologie humaine du service d’anatomie pathologique du CFB de Caen et du CHPC de Cherbourg. L ’UTILISATION DES INFORMATIONS FOURNIES SE FAIT SOUS L’UNIQUE RESPONSABILITE DE L’UTILISATEUR. Les concepteurs et réalisateurs de cette base ne sauraient en aucun cas être tenus pour responsables des conséquences d’une utilisation non contrôlée des informations fournies.

Performed by Arnaud Legrand 2009 © All Rights Reserved.