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Syndrome du X fragile (Martin-Bell)


Le Syndrome du X Fragile ou de Martin–Bell : Hérédité dominante liée à l’X à pénétrance réduite. Trouble du développement nerveux et 1ère cause de retard mental héréditaire après la trisomie 21 (6% des garçons et 3% des filles avec troubles de l’apprentissage sont porteurs de ce syndrome), absence de malformation, croissance normale. Chez les garçons retard mental et troubles du comportement divers pouvant aller jusqu’à l’autisme, les filles ont un retard intellectuel moyen. Mutation du gène FMR 1 (partie 5' du 1er exon) (Fragility Mental Retardation 1) sur le locus q27.3 du chromosome X avec répétition anormale (>200) de la séquence CGG (Cytosine-Guanine-Guanine). Le nom “syndrome du X fragile” se réfère à 1 marqueur cytogénétique en Xq27.3, où la chromatinene se condense pas correctement lors de la mitose (lié à méthylation du locus FMR1 avec non expression de la protéine) Incidence : Un garçon sur 4000 et une fille sur 7000.
Tous les garçons porteurs de la mutation exprimeront la maladie : position assise à 10 mois, marche et 1er mots à 20 mois, comportement anormal : mouvements stéréotypiques anormaux, timidité excessive, hyperactivité , autisme (60% avec évitement du contact oculaire, morsure de la main), troubles de la parole (bégaiement, discours trop rapide écholalie), QI entre 30 et 50, grand visage étroit et allongé asymétrique avec de grandes oreilles décollées et un front proéminent, iris pâles, ensellure nasale épaisse, hypoplasie de l'étage moyen et les incisives sont grandes et écartées, menton prognathe. Après la puberté : gros testicules (macro-orchidie), strabisme, hyperlaxité des membres, pieds plats, pectus excavatum, scoliose, luxations, prolapsus de la valve mitrale, dans 20% épilepsie.
Seule la moitié des filles avec mutation complète exprime la maladie ; l’autre moitié aura une intelligence normale. Le tableau est identique mais le retard mental est moins important (QI entre 70 et 85).
L’expression de l’anomalie dépend de l’origine parentale de la transmission.
Quand le père transmet la séquence, elle est peu modifiée. Un homme normal transmetteur, donc porteur d’une prémutation, la transmet, inchangée, à toutes ses filles naissant vectrices. Le risque d’enfants atteints n’apparaît qu’à la génération suivante.
Quand la mère transmet la séquence, augmentation du nombre de répétitions, soit par augmentation de la taille de la prémutation, soit en passant d’une prémutation à une mutation complète. Plus la taille de la prémutation portée par la mère est importante, plus le risque d’avoir un enfant avec une mutation complète est grand (une prémutation de grande taille, 90 CGG et plus par exemple, entraîne un risque de transformation en mutation complète supérieur à 50 % pour chaque grossesse avec l’X pathologique).
Porteurs de la prémutation (54 à 200 CGC) : Garçons : Aspect normal et intelligence normale, avec l'âge (1/2 avant 60 ans) tremblements d'intention, syndrome parkinsonien ou faiblesse musculaire, ataxie cérebelleuse, dysfonction autonome, pertes de mémoire, démence, anxiété et irritabilité, macro-orchidie post pubertaire. Chez les filles : aspect normal et intelligence normale, souvent ménopause précoce (21%). L'expansion de la prémutation vers la mutation complète a lieu lors de la méiose féminine (pas de passage direct de l'allèle normal vers l'allèle muté.
Dans les familles à haut risque, le diagnostic anténatal est possible par PCR (plus rapide, moins cher, moins de matériel) ou d’autres méthodes (Southern blot (évalue le nombre de CGG et le degré de méthylation)) sur trophoblaste ou amniocentèse.
Diverses anomalies peuvent être associées : nystagmus, strabisme, épilepsie, myopie, hypotonie,doigts hyperextensibles, torticolis, pectus excavatum, cyphoscoliose, pieds plats,prolapsus de la valve mitrale,dilatation Aortique.
Un second site fragile, beaucoup plus rare, FRAX-E a été récemment décrit chez des familles avec un retard mental léger. Il est localisé au même endroit (Xq27.3) et présente le même biais maternel de transmission de l’expansion. Il est caractérisé par l’existence d’une expansion identique au niveau d’un gène voisin récemment identifié : FMR2. Le retard mental est modéré et les filles en général, ne sont pas atteintes.
Pronostic  : le retard mental est parfois sévère, institutionnalisation à vie avec durée de vie normale.
http://www.sonoworld.com/Fetus/listing.aspx?id=2017



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