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HYPERCALCEMIE


La calcémie est régulée étroitement, stable entre 2,2 à 2,6 mmol/l, grâce à la régulation des flux de calcium entre l’os et le liquide extracellulaire, d’une part, et entre le liquide extracellulaire et le rein, d’autre part En effet, dans une situation normale, la quantité de calcium qui quitte le liquide extracellulaire en étant excrétée dans l’urine définitive est exactement compensée par une quantité identique qui rentre dans le liquide extracellulaire, en provenance de l’os (situation de jeûne) ou du tube digestif (période postprandiale). Le bref délai d’action de la PTH sur le tubule rénal et l’os permet de corriger rapidement tout écart de la calcémie à sa valeur d’équilibre. Une baisse de calcémie provoque, en quelques secondes, une augmentation de la sécrétion de PTH avec libération du calcium osseux et réabsorption tubulaire rénale du calcium filtré.
Une élévation primitive de la calcémie induit rapidement une diminution de la sécrétion et de la concentration sérique de PTH, de manière à faciliter le retour de la calcémie à sa valeur normale.

La 1,25 (OH)2 vitamine D exerce un rôle important dans le contrôle de la calcémie et du bilan de calcium, mais de délai d’action, long. : L’hypercalcémie aiguë > 3,5 mmol/L (calcémie totale) met en jeu le pronostic vital.

le calcium total : complexé aux protéines pour 40%, son taux dépend du taux d’albumine de l’hémoconcentration et de l’hyperprotidémie.. La calcémie est donc systématiquement couplée à l’albuminémie (Calcium total corrigé = calcium total mesuré (mmol/l) +
40 – albumine

/ 40)

le calcium ionisé de 1,15 à 1,3 mmol/l, dépend du pH (l’acidose augmente le calcium ionisé), du phosphore (l’hypophosphorémie diminue le calcium ionisé)
Son dosage est utile en cas de perturbations importantes de l’équilibre acido-basique ou du taux d’albumine.
Mécanisme des hypercalcémies : L’homéostasie du calcium est assurée par la régulation des 3 facteurs du bilan du calcium : l’entrée digestive, l’échange avec le pool osseux et l’excrétion rénale. Ces 3 facteurs sont régulés par 2 hormones : vitamine D, PTH.
1) Augmentation de l'absorption calcique digestive sous l'influence de la vitamine D produite en excès (granulomatoses) ou surdosage thérapeutique, excès majeur d'apport calcique (syndrome des buveurs de lait).
2) Résorption osseuse accrue, par excès de PTH (hyperparathyroïdie primaire), de PTH related peptide (même action biologique que la PTH et d’origine néoplasique), d'autres hormones LT4, corticoïdes, de cytokines à effet lytique osseux d'origine néoplasique locale (métastases osseuse ou hémopathies), hypercalcémies d'immobilisation
Ces 2 mécanismes sont souvent associés.
3) Diminution de l'excrétion rénale du calcium, aggravation d’une hypercalcémie par la déshydratation elle même induite par l’hypercalciurie chronique, effet hypercalcémiant des diurétiques thiazidiques.
L’hypercalcémie est définie par un calcium total supérieur à 2,6 mmol/l.
La forme symptomatique est une urgence médicale mais nécessité d’un second dosage de confirmation, sans retarder le traitement en cas de signes menaçants (éliminer les erreurs de dosage, de prélèvement). 
Clinique : forme symptomatique, les signes cliniques sont d’autant plus sévères et fréquents que l’hypercalcémie est d’installation rapide et/ou que son taux est élevé. Ils sont parfois en second plan dans les formes oncologiques.
- troubles digestifs : anorexie, nausées, vomissements, constipation, iléus, ulcère, pancréatite, aiguë ou chronique
- troubles neuropsychiques, troubles de l'humeur, signes psychiatriques (agitation ou syndrome dépressif…), céphalées, adynamie, hypotonie musculaire pseudo-myopathique, signes « pseudo-polynévritiques » (hyporéflexie voire aréflexie et paralysie distale) ; confusion mentale, somnolence, épilepsie et coma
- troubles rénaux : polyurie hypotonique, par natriurèse obligatoire (> 30 mmol/L) inadaptée au bilan du sodium insensible à l’ADH, polydipsie, lithiase, néphrocalcinose, insuffisance rénale chronique et pyélonéphrite (l'incidence a diminué car on découvre beaucoup de formes frustes), possibilité d'insuffisance rénale aiguë fonctionnelle en cas d'hypercalcémie majeure. L’hypercalcémie induit une acidurie par réabsorption tubulaire des bicarbonates, excrétion d’acide sous forme d’acidité titrable et excrétion urinaire d’ammoniac. La perte de sodium provoquée par l’hypercalcémie peut entraîner une contraction des volumes extracellulaires et une diminution de la filtration glomérulaire. La perte rénale d’acide et la contraction des volumes extracellulaires sont responsables de l’alcalose métabolique qui est souvent associée aux hypercalcémies. Lorsque l’hypercalcémie est due à une hyperparathyroïdie ou à une sécrétion de PTH-rp, il existe une phosphaturie et une élévation de l’AMPc néphrogénique.
- troubles cardiovasculaires : HTA, PR prolongé, onde T large, troubles de conduction avec raccourcissement de QT par raccourcissement de ST, troubles du rythme avec extrasystoles ventriculaires (attention aux digitaliques et à l’hypokaliémie), avec un risque d’arrêt cardiaque tachycardie, fibrillation ventriculaire. Troubles de la conduction (bloc auriculo-ventriculaire)
- déshydratation entraînée par la fuite rénale de sodium et d’eau.
- calcifications métastatiques diverses vasculaire, viscérale ou sous cutanée.
- troubles osseux : douleurs, tuméfactions, fractures spontanées (ou sur lésions kystiques ou du fait d'une raréfaction osseuse qui sera systématiquement recherchée par absorptiométrie aux rayons X)(si hyperparathyroïdie ou cause oncologique), ostéoporose purement radiologique repérée à l'ostéodensitométrie, ostéomalacie, chondrocalcinose, ostéite fibrokystique dans les formes anciennes
- possibilité de kératite, conjonctivite, prurit, hypertension.
Signes généraux : asthénie, amaigrissement, fièvre
 
Dans les formes modérées, < 120 mg/l (3 mmol/l), souvent asymptomatique ou signes aspécifiques (fatigue, troubles de l’humeur).
Dans les hypercalcémies graves, le niveau calcémique est en général > 130 mg/l (3,25 mmol/l). La déshydratation est toujours présente et entretient l'élévation de la calcémie (déshydratation induite par la polyurie ou les troubles digestifs entraînant une insuffisance rénale qui aggrave l'hypercalcémie en réduisant la clairance calcique). En plus des signes graves cités plus haut (fièvre, confusion, coma, insuffisance rénale, douleurs abdominales pseudo-chirurgicales et vomissements) il y a un risque cardiaque : troubles du rythme cardiaque, bradycardie avec asystolie. Les digitaliques favorisent ces complications (ils sont contre-indiqués en cas d’hypercalcémie). C'est une urgence métabolique.
Biologie  : en plus de la calcémie généralement > 3,5 mmol/l, déshydratation extra-cellulaire (hyperprotidémie, élévation de l’hématocrite), alcalose métabolique (à l’exception de l’insuffisance rénale chronique ou de l’hyperparathyroïdie), hypochlorémie et hypokaliémie.
Bilan : bilan phosphocalcique sanguin et urinaire (calcémie, phosphorémie, phosphatases alcalines, calciurie, phosphaturie, créatininurie des 24h), hémogramme et plaquettes, VS, CRP, bilan électrolytique et créatininémie, électrophorèse des protides sériques, immunoélectrophorèse des protides urinaires, parathormone et 25 0H D3.
radiographie de thorax, ECG surtout si hypercalcémie majeure ou traitement potentialisateur
Etiologie : Il existe 2 grandes causes : l’hyperparathyroïdie primaire (45%) et les hypercalcémies des cancers (PTHrp ou métastases ostéolytiques = 45%). Les autres causes sont responsables de 10 % des cas d’hypercalcémie.
Pathologie oncologique : (50 % des cas). Métastases osseuses, l’hypercalcémie est souvent symptomatique car rapidité d’installation (20 % des patients avec métastases osseuses sont hypercalcémiques), parfois elle est révélatrice souvent elle apparaît au cours de l’évolution d’un cancer traité : essentiellement cancers mammaires (30 %), pulmonaires (30 %), et rénaux, etc..(la calcémie est élevée, le phosphore normal, la calciurie est très élevée. La PTH est effondrée)
Myélome : hypercalcémie dans environ 30 % des cas, souvent aggravée par une atteinte rénale myélomateuse, plus rarement des lymphomes et autres hémopathies en acutisation.
Hypercalcémie humorale maligne par libération de PTHrp activant les récepteurs de la PTH ( PTH related peptide), le plus souvent en l’absence de métastase ostéolytique (primitif le plus souvent pulmonaire, oesophagien, utérin, cutané ou glandulaire (rein, vessie, ovaire) (PTH effondrée, PTHrp élevée). En plus de l’ostéolyse majeure, le PTH-rp stimule la réabsorption rénale de calcium, augmente l’AMPc néphrogénique et la phosphaturie.
Traitement : urgent sans attendre le second dosage de confirmation. Arrêt des traitements potentialisateurs (digitaliques, alcalins, calcium et vitamine D, diurétiques et hypokaliémiants). Voie intra-veineuse pour équilibration hydro électrolytique :
sérum salé isotonique Na Cl 0,9 %, 3 à 6 litres/24h (adapté à la déshydratation et en surveillant étroitement la diurèse, pour favoriser la calciurie par une charge sodée), + lasilix (hypercalciuriant) à 40 à 60 mg/j après réhydratation et en l’absence de protéines monoclonales urinaires (risque de tubulopathie), surtout s’il existe une insuffisance rénale fonctionnelle ou une insuffisance cardiaque associée.
Blocage de la résorption osseuse par : Calcitonine 5 unités/kg/jour en 3 injections (IV, IM ou SC) ou en perfusion continue le 1er jour, puis en adaptant la dose à la valeur de la calcémie. L’effet est rapide en quelques heures mais la tolérance est souvent médiocre.
Première administration IV immédiate d’un bisphosphonate (pamidronate, zolédronate, clodronate). La dose est adaptée à la fonction rénale et à la calcémie. L’action est plus lente que celle de la calcitonine mais plus durable. effets secondaires possibles : réaction au site d'injection périphérique, syndrome grippal modéré ; insuffisance rénale, surtout en cas d'administration rapide (< 15 min) ; ostéonécrose mandibulaire ; douleurs ostéoarticulaires et musculaires
Si le pronostic vital est engagé, peuvent être utilisés en unité de soins intensifs :
un volume de perfusion supérieur à 6 l/24h avec monitorage de la fonction cardiaque
furosémide à forte dose éventuellement, épuration extra-rénale (dialyse péritonéale ou hémodialyse).
Hyperparathyroïdie primitive (40-50 % des hyperparathyroïdies, incidence de 38 10-5), prédominance féminine, incidence accrue à partir de 60 ans, par sécrétion inadaptée de parathormone avec augmentation de l’absorption intestinale du calcium, de la réabsorption tubulaire rénale du calcium, diminution de la réabsorption tubulaire rénale du phosphore et augmentation de la résorption osseuse.
Le profil biologique associe : hypercalcémie fluctuante, souvent modérée mais évoluant depuis plusieurs mois ou années, hypercalciurie moins importante que celle attendue, hypophosphorémie (2/3 des cas), diminution du taux de réabsorption du phosphore, acidose métabolique avec hyperchlorémie, PTH augmentée (dans 90 % des cas) ou bien un taux de PTH inapproprié en regard de la valeur de la calcémie.
Manifestations cliniques : souvent absentes. Les formes osseuses sont rares actuellement (10% des cas) en raison de la découverte fréquente de l’hypercalcémie sur un ionogramme sanguin avec douleur osseuse mécanique des zones portantes (bassin, rachis lombaire), fracture osseuse spontanée (cols fémoraux), ostéite fibrokystique de Von Recklinghausen exceptionnelle (tuméfactions, déformations osseuses des tibias, des avant-bras ou des mâchoires, résorption de l’os alvéolaire avec chute des dents), chondrocalcinose articulaire, une élévation des phosphatases alcalines.
Les signes radiologiques ne s’observent que dans les formes anciennes avec corticales amincies et festonnées, résorption sous-périostée des phalanges, érosion des houppes phalangiennes (aspect sucé), aspect granuleux du crâne, résorption de l’os alvéolaire, tumeurs osseuses lytiques soufflantes (rares, appelées tumeurs brunes) et géodes ovalaires disséminées (ostéite fibrokystique).
L’ostéodensitométrie évalue le retentissement osseux de l’hyperparathyroïdie en sites osseux trabéculaires (rachis lombaire et fémur) et en site cortical (radius).
Manifestations extra-osseuses : lithiase rénale bilatérale d'oxalate de calcium avec néphrocalcinose, perte progressive de la fonction rénale, ulcère gastro-duodénal, pancréatite calcifiante aiguë, HTA,.
L’hyperparathyroïdie primitive est liée à :
unadénome parathyroïdien(90 % des cas), le plus souvent unique et de localisation cervicale mais parfois multiple et ectopique (notamment médiastinal). Dans de très rares cas, possibilité de neuro-endocrinopathie multiple ( NEM), de type 1 (hyperparathyroïdie, tumeur hypophysaire, tumeur du pancréas, de transmission autosomique dominante) ou de type 2A (carcinome médullaire de la thyroïde, hyperparathyroïdie, phéochromocytome) ;
une hyperplasie diffuse des 4 glandes parathyroïdiennes (environ 10 à 15 % des cas) ;
un carcinome parathyroïdien (< 5%).
Imagerie  :
Echographie cervicale(sensibilité 50 % en fonction de l’opérateur, de la localisation et du volume, spécificité 93 %) ;
Scintigraphie au MIBI (1-méthoxy isobutyle isonitrile) qui fixe de façon assez spécifique le tissu parathyroïdien mais dont la sensibilité est de 79 %, particulièrement intéressante pour les localisations ectopiques ;
IRM cervicale difficile d’interprétation, utile pour les localisations ectopiques ;
Scanner cervical en coupes fines (spécificité 90 %, sensibilité 30 %).
Deux examens concordants (habituellement échographie et scintigraphie au MIBI) sont nécessaires au chirurgien.
Biologie : hypercalcémie + hypophosphorémie (la PTH entraîne une phosphaturie, par diminution de réabsorption rénale des phosphates). Hypercalciurie par augmentation de la charge calcique filtrée, parfois discrète acidose hyperchlorémique. La PTH est élevée inappropriée par rapport à la calcémie.
Il existe des formes normocalcémiques avec hypercalciurie isolée, l'hyperparathyroïdie fera sa preuve après un suivi évolutif ou un test de provocation de l’hypercalcémie par les thiazidiques.
Diagnostic différentiel de l’hyperparathyroïdie primitive : Hyperparathyroïdie secondaire à une hypocalcémie chronique (ostéomalacie par carence en vitamine D, insuffisance rénale chronique). La réponse parathyroïdienne est alors physiologique avec augmentation de volume des 4 glandes.
Hyperparathyroïdie tertiaire : si elle n’est pas traitée, l’hyperplasie secondaire des parathyroïdes peut « s’autonomiser » avec constitution d’un adénome.
Hypercalcémie humorale maligne (sécrétion de PTHrp : profil biologique identique mais PTH effondrée, cf. supra).
Autres étiologies (<10%)
Médicamenteuses : en cas d’hypercalcémie, on vérifie les médicaments pris : intoxication par la vitamine D, rétinoïdes utilisés en dermatologie (hypervitaminose A), prise de lithium (action directe sur les parathyroïdes) ou diurétiques thiazidiques. Hypervitaminose D : par apports excessifs lors de traitements de : hypoparathyroïdie, rachitisme résistants à la vitamine D, ostéomalacie ou ostéoporose. L’hypercalcémie peut persister plusieurs semaines après l’arrêt de l’intoxication.
Granulomatoses : production extrarénale par le granulome de 1,25 dihydroxyvitamine D3, sans régulation physiologique, au cours de la sarcoïdose (hypercalcémie avec normophosphorémie, hypercalciurie chez 20 % des patients), tuberculose, lèpre, histoplasmose, bérylliose.
Syndrome du lait et des alcalins : rarissime depuis les inhibiteurs de la pompe à protons, lors du traitement massif de l’ulcère gastroduodénal par alcalins de calcium ou par du lait, responsables, dans la forme chronique, du syndrome de Burnett et de certaines formes aiguës d’hypercalcémie (syndrome de Coppe).
Hypercalcémies d’immobilisation : hypercalcémie et, plus souvent, hypercalciurie lors de comas prolongés ou chez les paraplégiques, souvent aggravée par la nutrition parentérale exclusive. Résolutive à la verticalisation, si elle est impossible, traitement par bisphosphonates.
Hypercalcémies endocriniennes (hormis l’hyperparathyroïdie primitive) : MEN I et II, hyperthyroïdie dusujet âgé, insuffisance surrénalienne aiguë, phéochromocytome isolé ou acromégalie, insuffisance rénale chronique (hyperparathyroïdie tertiaire, utilisation de carbonate de calcium à forte dose, comme chélateur du phosphore, erreur de bain de dialyse (rare actuellement).
Dans les formes asymptomatiques, exclure l'hypercalcémie hypocalciurique familiale bénigne, qui est à transmission autosomique dominante, asymptomatique sauf dans sa forme homozygote exceptionnelle. Présence d’une mutation inactivatrice du récepteur de calcium. (diminution de sensibilité au calcium des cellules parathyroïdiennes), la sécrétion de PTH n'est freinée que pour des calcémies élevées. La calciurie est basse, reflet de l'atteinte des récepteurs calciques tubulaires. On retrouve une hypercalcémie, hypocalciurie, PTH souvent limite supérieure de la normale. Cette pathologie restant asymptomatique, aucun traitement n’est nécessaire. Le gène du récepteur au calcium étant connu, on peut réaliser une enquête génétique qui caractérise l’anomalie du gène avec mutation inactivatrice et dépiste les sujets atteints.
Traitement : surtout chirurgical par cervicotomie exploratrice avec contrôle des 4 glandes. La concordance de l’échographie et de la scintigraphie en faveur d’un adénome autorise l’exploration de la seule glande suspecte et son exérèse. En cas d’hyperplasie, la cervicotomie permet une exérèse subtotale (3 glandes parathyroïdiennes sur 4). Possibilité de traitement ciblé de l’adénome après repérage préopératoire de la lésion (scinti MIBI), ou par techniques de dosage per-opératoire de PTH (décroissance hormonale après adénomectomie).
Au décours immédiat de l’intervention chirurgicale, contrôle de la normalisation de la calcémie. Possibilité d'hypocalcémie parfois symptomatique et de durée variable (, correction des hypocalcémies par calcium puis vitamine D hydroxylée en 1 si nécessaire).
Chez le sujet âgé ou avec contre-indication chirurgicale, si l’hyperparathyroïdie est asymptomatique sans retentissement osseux (masse osseuse normale au rachis lombaire, au fémur et au radius distal), une surveillance suffit (calcémie tous les 6 mois et sur l’ostéodensitométrie tous les ans).
Si la chirurgie n’est pas réalisable, un traitement par bisphosphonate peut abaisser la calcémie et prévenir la perte osseuse.
Les études cliniques montrant une amélioration des signes non spécifiques et une protection osseuse après traitement, incitent à élargir les indications aux hyperparathyroïdies modérées qu’on se contentait auparavant de surveiller.
Formes secondaires (cancer) : diurèse forcée, calcitonine, corticoïdes, mithramycine, bisphosphonates (clodronate, etidronate, tiludronate, pamidronate, alendronate, risedronate, zoledronate, ibandronate)
Voir en ligne : Hypercalcemia › http://emedicine.medscape.com/article/920955-overview


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