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Cytologie cervicovaginale


CYTOLOGIE DU FROTTIS CERVICO-VAGINAL (FCV) (2-6)
L’intérêt du frottis cervical est le dépistage des lésions précancéreuses et le diagnostic des lésions précancéreuses à un stade précoce, lorsqu’ils sont asymptomatiques. Le frottis cervico-utérin (FCV), est recommandé par la Haute Autorité de Santé tous les 3 ans après 2 frottis annuels normaux chez les femmes de 25 à 65 ans (sauf si hystérectomie et jamais de rapports sexuels). Tout frottis anormal sera suivi d’investigations diagnostiques complémentaires (FCV de contrôle, test HPV, colposcopie-biopsie, curetage de l’endocol, conisation diagnostique). La sensibilité du frottis reste modeste pour le cancer invasif (65%).
Phase préclinique
Dans la phase préclinique, le problème qui se pose est celui de la détection et de la caractérisation des symptômes anatomiques qui, en l'absence de symptômes cliniques, sont les seuls symptômes perceptibles. La cytologie exfoliatrice permet le dépistage, la colposcopie permet le repérage et la biopsie orientée. Elle est suivie ou non d'une conisation qui permet le diagnostic définitif.
Cytologie exfoliatrice : décrite par le Roumain Babès et l'Américain Papanicolaou en 1943.
La topographie de la jonction squamocylindrique varie avec l’âge, à l’orifice anatomique chez la femme jeune nullipare, elle s’extériorise, et remonte dans l’endocol après la ménopause après la grossesse. Le frottis se fait à la spatule d’Ayre associé à un prélèvement à la cytobrush quand la jonction est haute, ou un frottis à la cervexbrush qui est agitée dans du liquide ce qui permet le frottis en couche mince.
Le taux des faux négatifs se situe, pour le carcinome in situ, autour de 10 à 15 %. Il est plus élevé pour les néoplasies intra-épithéliales de type 2 et, a fortiori, pour celle de type 1 et les condylomes plans. Il en est de même pour les faux positifs qui sont exceptionnels pour les néoplasies intra-épithéliales de types 2 et 3 mais ne sont pas rares pour celles de type 1 et les condylomes plans. Depuis la conférence tenue à Bethesda en 1992, les réponses du cytopathologiste sont données en distinguant 5 grandes catégories : frottis non satisfaisant (matériel trop pauvre en particulier au niveau de l'endocol et de la zone intermédiaire), lésion épidermoïde de bas grade (condylome plan et/ou CIN 1), lésion épidermoïde de haut grade (CIN 2 et CIN 3), cancer épidermoïde infiltrant et atypies cellulaires de signification indéterminée (en anglais ASCUS). Un « préleveur » entraîné ne doit pas avoir un taux de prélèvement non satisfaisant supérieur à 10 % et un laboratoire bien rodé ne doit pas avoir un taux d'ASCUS supérieur à 5%. Les nouvelles méthodes de prélèvement et de traitement du matériel récolté (prélèvement en milieu liquide) semblent, sous condition d'une validation pas encore obtenue à ce jour, augmenter les performances de la méthode.
Les lésions intra-épithéliales glandulaires peuvent, comme les lésions épidermoïdes, être détectées par la cytologie exfoliatrice.
Les faux négatifs sont beaucoup plus nombreux, ce qui explique que la plupart des carcinomes glandulaires in situ ne soient découverts que fortuitement, parce qu'ils sont associés à une néoplasie intra-épithéliale épidermoïde. Cela explique également que la fréquence relative des adénocarcinomes invasifs soit en augmentation : les précurseurs du cancer épidermoïde invasif sont bien mis en évidence par le dépistage systématique alors que les précurseurs de l'adénocarcinome invasif échappent souvent au dépistage.
Pour le moment seul la cytologie est un moyen de dépistage validé, d’autres méthodes ont été développées, ainsi le typage viral, l’HPV est retrouvé dans 99,8% des cancers, mais cet outil n’est pas encore validé. Polarprobe est une sonde appliquée sur le col, qui analyse les propriétés électriques et optiques des cellules du col utérin. Diverses, méthodes de biophotonique à fibres optiques permettent la détection d’anomalies du col utérin de manière rapide et non invasive. Ces méthodes reposent sur les interactions lumière-tissu et leur analyse par méthodes mathématiques et informatiques (informations sur le métabolisme et la morphologie du tissu épithélial). Les méthodes se distinguent selon la fluorescence ou réflectance, la profondeur analysée (analyse de surface, approche confocale), le mode d‘analyse (mesure spectrale ou imagerie) ou l‘utilisation de molécules exogènes (agent de contraste, photosensibilisant, fluorophore inorganique). Ces méthodes sont au stade expérimental, mais devraient entrer en pratique clinique pour contribuer de manière efficace à la réduction du nombre de biopsies (7).
Les composants cellulaires normaux du frottis cervico-vaginal (8)
Coloration de Papanicolaou Technique histologique avec 5 colorants en 3 solutions (IHC World, Wikipedia), fixé en alcool (meilleurs détails nucléaires que la fixation à l’air). Les ribosomes sont bleu-vert dans les cellules parabasales, mésothéliales et squameuses métaplasiques, les cellules superficielles sont roses, les cellules kératinisées sont oranges

Un frottis doit toujours être interprété en fonction du contexte clinique et notamment en fonction de l’âge de la patiente.
Les cellules malpighiennes : Cytologie
La majorité des cellules épithéliales des FCV sont des cellules malpighiennes provenant de la partie vaginale du col et du vagin. Trois types de cellules malpighiennes peuvent être identifiées.
Les cellules parabasales provenant de la zone située immédiatement au-dessus de la couche basale épithéliale. Ce sont des cellules rondes ou ovales, mesurant de 12 à 30 µm. Leur cytoplasme est opaque, souvent basophile, parfois vacuolisé. Parfois, quand elles sont groupées en amas, une « queue » cytoplasmique peut se voir. Le noyau est rond et vésiculaire et le rapport N/C est élevé. Images :
Les cellules intermédiaires sont polygonales, leur cytoplasme est transparent et habituellement basophile, parfois éosinophile. Elles sont grandes, mesurant plus de 50 µm. Le noyau est central, avec une chromatine finement répartie donnant un aspect vésiculeux. Images ; #3 ; #4 ; #5,
Les cellules naviculaires sont des cellules intermédiaires contenant du glycogène, avec des bords cytoplasmiques repliés caractéristiques et des territoires cytoplasmiques jaune-oranges. Images de cytologie
Les cellules malpighiennes superficielles, provenant de la couche la plus superficielle de l’épithélium sont grandes, polyédriques, aplaties, fines et grêles, occasionnellement repliées. Le cytoplasme est éosinophile, parfois basophile. Il peut contenir de petits granules noirs : les granules kérato-hyalins. Le noyau est petit, mesurant moins de 6 µm et pycnotique. C’est le noyau pycnotique qui permet de différencier les cellules superficielles des grandes cellules intermédiaires.
Des cellules kératinisées, anucléées peuvent apparaître sur le FCV, avec un cytoplasme orange et des bords irréguliers, anguleux, dans > 5 champs au faible grossissement ou >3 si thin-prep, association possible à malignité (0-2%) ou HPV/dysplasie (17-22%). (Acta Cytol 2003 ;47:749, Am J Obstet Gynecol 2002 ;187:997). Présent dans 70% des Thin-Prep de carcinome invasif (Diagn Cytopathol 2002 ;26:1). Images #1 ;
http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologyhyperkeratosis.html

De la parakératose (kératinisation anormale avec persistance de noyaux), petites cellules squameuses, rondes ou polygonales à cytoplasme éosinophile dense et noyaux pycnotiques, association possible à dysplasie (Am J Obstet Gynecol 2002 ;187:997, Diagn Cytopathol 1997 ;17:447)
Images : #4
http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologyparakeratosis.html
Des cellules basales peuvent apparaître sur des FCV, suite à une inflammation ou à un traumatisme. Elles sont régulières en taille, rondes, avec un cytoplasme intensément basophile. Le noyau est hyperchromatique, avec un rapport N/C élevé. Les cellules basales apparaissent très uniformes, se qui permet de les différencier des cellules néoplasiques.
Chez la femme postménopausée, possibilité d’atypies squameuses avec halos périnucléaires, hyperchromasie, multiucléation, par rapport au condylome moins d’hyperchromasie, halos + uniformes(9).
Les cellules endocervicales
Les cellules endocervicales sont cylindriques hautes, agencées en amas caractéristiques, soit en travées parallèles, soit en amas avec un aspect en rayon de miel, avec des limites cytoplasmiques nettement visibles.
Les cytoplasmes sont basophiles, les noyaux de siège basal avec parfois un petit nucléole. Des cils peuvent parfois se voir. Des signes sécrétoires avec vacuoles intracytoplasmiques sont fréquents. Images : #2-sécrétoires ; #3-ciliées ; #3 ; Thin prep : various images ;
http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologyendocervicalcells.html
NB : possibilité de cellules glandulaires sur frottis vaginal post-hystérectomie DeMay : The Pap Test : Exfoliative Gynecologic Cytology (1st Ed) ; ASCP, 2005) : Diagnostic différentiel : faux antécédent d’hystérectomie, adénose vaginale (Eur J Gynaecol Oncol 2000 ;21:43), métaplasie iatrogène (Int J Gynecol Cancer 2006 ;16:670), atrophie, cellules pseudo gobelets, prolapsus de la trompe, endométriose, fistule, restes mésonéphriques, adénocarcinome. Images de cytologie

La présence de cilsévoque par principe la bénignité (métaplasie tubaire, qui peut simuler un adénocarcinome in situ), la présence de cellules ciliées isolées ne suffisant pas au diagnostic selon Bethesda 2001.
http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologycilia.html
Les cellules endométriales
Les cellules endométriales épithéliales sont le plus souvent agencées en petits amas et sont rarement isolées. Elles présentent un noyau rond, de la taille environ d’un noyau de cellule malpighienne intermédiaire, avec un nucléole de petite taille ou invisible. Les limites cytoplasmiques sont nettes, avec un cytoplasme peu abondant, basophile, parfois vacuolisé.
Les cellules endométriales stromales profondes sont rondes ou fusiformes, avec un petit noyau ovale et un cytoplasme peu abondant.
Les cellules endométriales stromales superficielles avec des modifications déciduales ont un cytoplasme abondant spumeux et elles sont parfois difficiles à différencier des cellules endométriales épithéliales ou des histiocytes.
L’apparence des cellules endométriales dépend du moment du cycle menstruel, de la technique du prélèvement et du type de cellule endométriale. Des cellules endométriales exfoliatives peuvent apparaître spontanément sur les FCV pendant la phase proliférative. Entre le 6éme et 10ème jour du cycle les cellules endométriales apparaissent sous la forme d’une double masse cellulaire, avec à l’intérieur des cellules stromales et à l’extérieur des cellules épithéliales.
Les cellules déciduales lors d’une grossesse peuvent se voir sur le frottis en cellules isolées ou plages lâches, bien limitées, rondes/polygonales, cytoplasme modéré amphophile ou basophile, finement vacuolé, grand noyau central hypochromatique, nucléoles nets. Possibilité de cellules trophoblastiques (cellules géantes multinuclééesà gros noyaux hyperchromatiques, irréguliers ;
La présence de cellules endométriales, même de morphologie normale, chez une patiente ménopausée et sans traitement hormonal doit être explorée. La présence de ces cellules peut être secondaire à un prélèvement trop vigoureux du segment inférieur utérin, à des polypes endométriaux, à un traitement hormonal, à un DIU, à une hyperplasie endométriale ou à un adénocarcinome endométrial.
Images : #2 ; ; IUD related changes, Thin Prep of normal endometrial group-postmenstrual cycle,
http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologyendometrialcells.html

Les modifications de la répartition des populations cellulaires : La proportion des cellules parabasales, intermédiaires et superficielles peut être altérée par l’inflammation. En général, une inflammation est à l’origine d’une plus large distribution de ces 3 types cellulaires. Ainsi, un frottis post ménopausique qui normalement se compose de cellules parabasales, lors d’une infection peut comporter des cellules parabasales, intermédiaires et superficielles. De même, un frottis d’une femme en activité génitale qui se compose habituellement de cellules superficielles et intermédiaires, peut comporter lors d’une infection des cellules parabasales.
Ces modifications consécutives à une inflammation empêchent donc d’évaluer le statut hormonal de la patiente.
Les cellules non épithéliales : Des histiocytes sont souvent présents sur les FCV normaux.
Des petits histiocytes spumeux, résorbant des débris cellulaires ou des cellules sanguines peuvent se voir lors des 10 premiers jours du cycle. Des histiocytes plus grands et des cellules géantes multinucléées peuvent également être présents. Images #1 ; #2 ; <
Des érythrocytes sont souvent présents sur les FCV en dehors des menstruations, le plus souvent d’origine traumatique suite à un frottis trop énergique. Cependant, quand ils sont en quantité importante ou lysés, un processus pathologique doit être éliminé.
Les lymphocytes matures ont 1 noyau dense homogène avec N/C élevé ; les formes immatures 1 noyau vésiculaire, nucléolé, N/C faible, en cas de cervicite folliculaire, présents en amas avec macrophages à corps tingibles. http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologylymphocytes.html

Des leucocytes sont physiologiquement présents juste avant et après les menstruations. Images : neutrophiles + histiocytes ; neutrophiles ++ #1 ; #2 ; #3
Des spermatozoïdes peuvent être présents après un coït.
Du matériel étranger comme du talc provenant des gants chirurgicaux, des brins de cotons, du lubrifiant et du gel spermaticide peuvent contaminer les FCV.
Artéfacts de déshydratation si > 75% frottis non interprétable, risque de faux LSIL ou HSIL (Cancer 2002 ;96:218). Cytologie : cellules dégénérées, éosinophiles, de grande taille peu colorées, noyaux pâles, aplatis sans détail chromatinien.
http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologyairdryingartifact.html

D’autres artéfacts aboutissent à une perte du cytoplasme qui est vacuolisé, avec chromatine mottée, floue ; une membrane nucléaire d’épaisseur variable. Images : degenerated cells #1 ; #2
http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologydegeneration.html

(2) Ferenczy A, Winkler B. Benign diseases of the cervix. In : Kurman RJ, editor. Blaustein’s pathology of the female genital tract. New-York : Springer Verlag, 1987 : 158-176.
(3) Duggan MA. Cytologic and histologic diagnosis and significance of controversial squamous lesions of the uterine cervix. Mod Pathol 2000 ; 13(3):252-260.
(4) Wright TC, Kurman RJ, Ferenczy A. Precancerous lesions of the cervix. In : Kurman RJ, editor. Blausteins’s Pathology of the female genital tract. New-York : Springer Verlag, 2001 : 253-324.
(5) Ferenczy A, Winkler B. Cervical intraepithelial neoplasia and condyloma. In : Kurman RJ, editor. Blaustein’s pathology of the female reproductive genital tract. New-York : Springer Verlag, 1987 : 177-217.
(6) Marsan C, Verdier MM. La terminologie en cytologie cervico-vaginale de Papanicolaou à Bethesda. Rev Fr Lab 224, 99-103. 1991.
(7) Blaustein RL. Cytology of the female genital tract. In : Kurman RJ, editor. Blaustein’s pathology of the female genital tract. New-York ; : Springer verlag, 1987 : 876-898.
(9) Jovanovic AS, McLachlin CM, Shen L, Welch WR, Crum CP. Postmenopausal squamous atypia : a spectrum including "pseudo-koilocytosis". Mod Pathol 1995 ; 8(4):408-412.



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