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Syndrome d’Alagille


Paucité des canaux biliaires interlobulaires (PILBD) : pathologie congénitale avec destruction et perte des petits canaux biliaires interlobulaires, avec 1 forme syndromique (d’Alagille) et non-syndromique (déficit en alpha-1-antitrypsine, rubéole, TORCH, syndrome de Turner, trisomie 21/18, mucoviscidose, syndrome de Zellweger etc…).
Le syndrome d’Alagille (SAG) associe une cholestase chronique par paucité des voies biliaires intrahépatiques +/- hypoplasie des voies biliaires extrahépatiques (Nat Genet 1997 ;16:235), hypoplasie des la vésicule biliaire et cholélithiase avec jaunisse et prurit., une atrésie ou sténose des artères pulmonaires périphériques ou cardiopathie congénitale + sévère (communication interventriculaire et/ou interauriculaire, tétralogie de Fallot et persistance du canal artériel), des anomalies vertébrales (vertèbres en « aile de papillon » (environ 50 % des cas)) / autres anomalies osseuses (phalanges distales courtes ou clinodactylie, raccourcissement des radius, cubitus), un faciès caractéristique triangulaire (front proéminent, enophtalmie, des fentes palpébrales orientées en haut et en dehors, un hypertélorisme, une racine du nez plate et un menton pointu), un embryotoxon postérieur (75% des cas) / des anomalies du segment antérieur, une rétinopathie pigmentaire, une anomalie d’Axenfeld, des anomalies papillaires ou du disque optique et des anomalies rénales (néphropathie tubulo-interstitielle ou membraneuse, mésangiolipidose, HTA rénovasculaire, dysplasie rénale) . Retard de croissance, malabsorption des graisses (parfois rachitisme) et, parfois retard du développement. Ce syndrome +/- complet s’accompagne d’une destruction des canaux biliaires après l’âge de 3 mois. Sa prévalence est d’environ 1/70 000. La maladie peut se manifester chez le nouveau-né par un ictère prolongé dû à une hyperbilirubinémie conjuguée, une hépatosplénomégalie, une hypercholesterolémie, une hypertriglycéridémie et une coagulopathie. Un prurit et des xanthomes peuvent apparaître.
La forme non syndromique peut être une anomalie hépatique isolée, ou faire partie d’une pathologie plus complexe dont la cause est +/- bien connue, avec hyperbilirubinémie conjuguée dès les premiers mois de vie, la destruction biliaire débutant plus tôt que dans la forme syndromique avec évolution + rapide. Cela va de la cholestase sévère néonatale imitant une atrésie biliaire à un ictère infantile intermittent, rare progression vers la cirrhose.
La grande majorité est autosomique dominant, par mutations de Jagged1 en 20p12, codant un ligand de NOTCH1 (Nat Genet 1997 ;16:235), pénétrance élevée, expression variable ; 50 - 70% des patients ont de nouvelles mutations.
La seconde forme ALGS2 représente peu de cas, en rapport avec des mutations du gène NOTCH2 en 1p13 avec maladie rénale marquée (Am J Hum Genet 2006 ;79:169)
Iincidence de 1:30,000 naissances.
La transmission est autosomique dominante, mais une pénétrance faible (plus de 50 % des cas) et un mosaïsme somatique ( 8 %) sont communs. Le diagnostic repose sur le tableau clinique et la biopsie hépatique révélant une cholestase chronique et une paucité des voies biliaires interlobulaires. L’imagerie (échographie abdominale, cholangiographie) permet d’identifier l’anatomie biliaire. Les anomalies ophtalmiques, squelettiques, vasculaires et thyroïdiennes doivent être recherchées.
Histologie  : non spécifique, destruction inflammatoire des canaux interlobulaires, avec ductopénie progressive avec cholestase chronique incomplete. Rechercher des branches de l’artère hépatique sans canaux (70–80% des branches artérielles hépatiques sont accompagnées par un canal de taille similaire près du centre de l’espace porte), le ratio des canaux biliaires interlobulaires / espaces portes est de 0.9–1.8, mais < 0.5 dans le PILBD, voire > 0.5 si atteinte dégénérative des canaux. NB chez le prématuré un ratio <0.9 peut être normal. Images histologiques : #0, #1,
Le séquençage de l’ADN permet de confirmer le diagnostic. Le diagnostic différentiel inclut l’atrésie biliaire, la fibrose hépatique congénitale, la fibrose kystique, l’ictère néonatal, la polykystose rénale, la cholestase intrahépatique progressive familiale et la tyrosinémie. Si la mutation pathogénique a été identifiée, le diagnostic prénatal est possible à partir d’une analyse moléculaire des amniocytes ou des villosités choriales. Les anomalies cardiaques et/ou rénales, si présentes, peuvent être identifiées à l’échographie foetale. Le traitement est non-spécifique, il inclut une alimentation riche en carbohydrates et en triglycérides à chaînes moyennes et un complément en vitamines. Le prurit est diminué par la cholestyramine ou la rifampine. Une transplantation hépatique peut être nécessaire en cas de maladie réfractaire. Des procédures cardiaques ou vasculaires sont envisagées pour des lésions significatives. En général, le pronostic est favorable, mais une cirrhose, une rupture de varices, des ascites réfractaires et une péritonite bactérienne spontanée sont des complications possibles. Souvent, la maladie se stabilise entre 4 et 10 ans. Une insuffisance hépatique et/ou des lésions cardiaques augmentent le risque de mortalité, possibilité d’atteindre l’âge adulte mais risque d’insuffisance hépatiques et de carcinome hépatocellulaire
Diagnostic différentiel : atrésie biliaire extrahépatique, hépatopathie toxique, hépatite néonatale gigantocellulaire, déficit en alpha 1 antitrypsine



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