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Traitement des carcinomes différenciés de la thyroïde


Prise en charge post-chirurgicale et surveillance la 1ère année
Conformément au Plan Cancer, tout nouveau dossier de cancer de la thyroïde, histologiquement prouvé, doit être présenté et discuté en RCP Thyroïde régionale. Les modalités de prise en charge sont alors discutées de façon pluridisciplinaire. Les conclusions de cette RCP sont ensuite expliquées au patient au cours d’une consultation d’annonce.
La prise en charge post-chirurgicale tient compte du risque évolutif (récidive locorégionale ou à distance), et donc des facteurs pronostiques. Certains sont liés au patient (>60 ans), à l’histologie (Variants papillaires à cellules hautes/cylindriques ou solide, variants vésiculaires oncocytaire, peu différencié ou insulaire), à la tumeur (>4cm, envahissement extra-thyroïdien ou ganglionnaire macroscopique, métastases à distance) et au traitement effectué (par ex, protocole chirurgical insuffisant). Ces facteurs pronostiques apparaissent dans la classification pTNM 2002 résumée ci-dessous.
En fonction du risque évolutif, on peut distinguer 3 catégories de patients :
- à très faible risque : microcarcinome unifocal (pT1<1cm, N0-Nx)
- à faible risque : Papillaire classique ou d’architecture vésiculaire, ou vésiculaire bien différencié, pT1-T2, N0, M0
- à haut risque : pT3-T4, N1 (tout T), M1 (tout T), variantes histologiques défavorables
Thérapie par iode radio-actif
Indication de l'I131 : L’iode 131 est un émetteur b et γ (période physique de 8 jours) qui détruit de façon retardée les cellules thyroïdiennes, normales ou cancéreuses, dans lesquelles il se concentre, et qui permet, quelques jours après son administration, la réalisation de la scintigraphie du corps entier. La dose ablative d’iode ne peut être envisagée qu’aprèsthyroïdectomie totale.
Après thyroïdectomie totale, l’administration d’une dose ablative d’iode 131 a plusieurs intérêts : 1- détruire, s’il y en a, le tissu thyroïdien tumoral résiduel et microscopique. 2- détruire le reliquat thyroïdien post-opératoire bénin, et ainsi faciliter la surveillance (suppression de sécrétion de TG et thyroxine, avec augmentation de TSH endogène sous sevrage ce qui entraîne une grande sensibilité du dosage de la TG (dont l'augmentation signera la présence de localisations secondaires)). On obtient également une plus grande sensibilité de la scintigraphie à la recherche de localisations secondaires ainsi qu'une stérilisation probable de micro-foyers métastatiques non encore détectables.
Cette méthode n'est cependant pas systématiquement appliquée aux États-Unis (60% des cas sans facteurs de risque), certains ne prescrivent ce traitement qu'en cas de facteurs de risque en utilisant ou non les scores de pronostic (1-3).
- le traitement par l'iode 131 d'une tumeur inopérable est une situation exceptionnelle, il existe cependant des tumeurs très évoluées ou l'exérèse complète est impossible du fait d'un risque vital ou de conséquences locales trop invalidantes. L'iode 131 est alors combiné à une radiothérapie externe à 50 Gray.
- après thyroïdectomie totale en présence de facteurs défavorables (voir facteurs pronostiques), en particulier les métastases à distance observées dans dix à 20% des cas, parfois révélatrices, le plus souvent découvertes lors du bilan d'extension.

En cas de chirurgie unilatérale, il est préférable de recourir à une totalisation (si présence de facteurs de risque tels : taille > 1,5 cm, multifocalité, effraction capsulaire, envahissement de l'isthme, N+, âge > 45 ans, histologie peu différenciée), l'iode 131 pouvant être dangereuse du fait de l'intensité de la réaction locale et ne doit donc être réservée qu'aux cas inopérables. Sinon, une chirurgie unilatérale est préférée pour les tumeurs de petite taille bien différenciées sans facteur pronostique défavorable chez des sujets jeunes avec un lobe controlatéral normal en échographie.
On propose des doses ablatives de 20 à 150mCi. Plusieurs traitements sont en général nécessaires chez les patients avec des métastases ganglionnaires ou systémiques.

Si durant la surveillance la TG devient détectable on propose soit une scintigraphie diagnostique avec mesure de TG après sevrage, si la scintigraphie est + on traite la récidive ou métastase ;
- si la scintigraphie est – avec une TG < 5 ng/ml on surveille
- si la scintigraphie est – avec une TG > 5 ng/ml, nécessité d'examens complémentaires (échographie cervicale, scanner cervical et thoracique, scintigraphie osseuse, I131 à 100mCi + scintigraphie, si toujours négatif, il faut utiliser d'autres agents radiopharmaceutiques parmi lesquels le thallium 201, le sestamibi-Tc-99m et enfin le PET-scan au F-18 FDG qui semble prometteur (4).

Conditions techniques et méthodologiques :
- la grossesse et l'allaitement sont des contre-indications absolues à l'iode 131 car celui-ci passe dans le placenta et le lait et se concentre dans la thyroïde de l'enfant avec un risque d'hypothyroïdie ou de carcinogenèse. Nécessité impérieuse de contraception, conservation de sperme préalable (si traitements itératifs possibles).
- Information préalable du patient, orale et écrite, par le médecin nucléaire responsable du traitement
- Dosage de T4l, TSH, TG et Ac anti-TG avant l’administration d’I131
Pour être efficace, il est nécessaire d'avoir un taux sérique élevé de TSH > 30-50µUI/ml qui est mesuré le jour de l'administration de l'I131 avec nécessité de prolonger le sevrage si la TSH est trop basse, ceci est obtenu par sevrage en hormones thyroïdiennes (12 j pour la LT3, 4-5 semaines pour la LT4), on peut effectuer un relais avec la T3 interrompue quinze jours pour réduire l'inconfort lié à l'hypothyroïdie chez des sujets en activité professionnelle. La TSH recombinante (Thyrogen®) obtenue par génie génétique, par voie IM, permet de s'affranchir du sevrage avec des résultats similaires (5). L’autorisation de mise sur le marché du Thyrogen® est limitée aux patients à faible risque. Il faut vérifier l'absence de toute surcharge iodée (médicaments, désinfectants, examen radiologique avec produit de contraste).
L’iode 131 est administré 4 à 6 semaines après la chirurgie, par voie orale (gélule), chez un patient en hypothyroïdie profonde (TSH >50 µU/ml). On administre soit une activité standard, variable selon les équipes, de 1,1 à 3,7 GBq (30 à 100 mCi), soit une activité estimée préalablement par une étude dosimétrique. Ce traitement nécessite un séjour en chambre seule, radio-protégée, de durée variable selon les habitudes et l’interprétation des recommandations, en général de 2 à 7 jours dans un service de Médecine Nucléaire agréé L1A.
Pour limiter l’exposition d’organes où s’accumule et s’élimine l’iode 131 (glandes salivaires, voies urinaires, tractus digestif), des mesures préventives doivent être prises : sucer de la vitamine C ou du jus de citron, boire abondamment, prescrire des laxatifs ou des lavements évacuateurs.
Au delà de 20 mCi nécessité d'une hospitalisation en chambre protégée avec recueil des effluents.
Dosimétrie : la dose ablative des reliquats thyroïdiens est de l'ordre de 300 Gy, l'effet tumoricide est maximal entre 85 et 100 Gy, la limite de toxicité état de 2 Gy au niveau de la moelle hématopoïétique. La dose efficace est difficile à atteindre car le tissu tumoral fixe moins bien que le parenchyme normal. La dosimétrie individualisée est coûteuse en temps, personnel et argent on a donc recourent essentiellement à des doses standards 100 mCi.

Scintigraphie : soit après des doses diagnostiques de 1 à 5 mCi à la 72e heure ; au 5ème voire 7ème jour après une dose thérapeutique couplée à un SPECT/CT cou-thorax, afin de vérifier l’absence de foyers de fixation en dehors de l’aire thyroïdienne. Ces foyers potentiellement pathologiques siègent sur les parties latérales du cou ou sur des organes à distance (poumon, squelette), et suggèrent la présence de métastases ganglionnaires ou systémiques. Présence d'artefacts liés à la sécrétion nasale, les glandes salivaires, la muqueuse digestive, la vessie (faux-positifs sont possibles (6)). L'efficacité de la dose ablative est confirmée au 4e – 6ème mois par une scintigraphie à dose diagnostique après sevrage. S'il persiste un reliquat et/ou TG détectable, on prescrit une 2ème voir 3ème dose thérapeutique ou alors une reprise chirurgicale (1).
La scintigraphie (gamma caméra à grand champ) couvre le corps entier (30 minutes ou au moins 140000 coups). On minimise les artéfacts par un apport abondant de liquide, du jus de citron, mastication de chewing-gum, une douche et un changement de vêtements avant la scintigraphie, régime pauvre en iode avant le Traitement par I131.
Le traitement hormonal est repris après l’administration d’iode 131 sous forme de LT4 à la posologie de 1,8 à 2,3 µg/Kg/j (un peu plus chez l’homme que chez la femme). Le premier contrôle biologique associant au moins T4L et TSH est réalisé au mieux 3 mois après le début du traitement.
Il n’y a pas de consensus concernant les indications de la dose ablative d’iode 131. Certains l’administrent à titre systématique, d’autres de façon plus ciblée chez des patients à risque en fonction de critères qui ne sont d’ailleurs pas non plus consensuels. Schématiquement néanmoins, la dose ablative d’iode 131 : 1- n’est pas recommandée pour des cancers papillaires de petite taille (<1 cm), unifocaux, ou pour des cancers vésiculaires bien encapsulés 2- est clairement indiquée chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire ou extra-thyroïdien, et bien entendu, des métastases à distance connues.

Nota bene : dans un tiers des cas les métastases de carcinomes différenciés sont non fixantes, il est donc nécessaire de recourir à d'autres moyens d'imagerie médicale dont le PET scan.
Effets secondaires de l'iode 131 : rare avec 100 mCi
- troubles digestifs (nausée) pendant 1 à 2 jours dans 2/3 des cas, et des pertes du goût transitoires, parfois gêne cervicale douloureuse
- troubles salivaires (atteinte fonctionnelle inflammatoire de durée variable)
- œdème mou cervical donnant rarement lieu à une symptomatologie compressive (dyspnée, dysphagie, si reliquat important), rarement nécessité de prescrire une corticothérapie.
- pancytopénie, se voit surtout en présence de métastases osseuses fixantes, la dose médullaire de 2 Gy à ne pas dépasser est atteinte après 500 à 600 mCi.
- après traitement à l'iode 131, possibilité d'aggravation de la symptomatologie liée aux métastases.
- Un retentissement gonadique est souvent observé quelques mois après l’irathérapie, dans les deux sexes. Il se traduit chez l’homme par une insuffisance testiculaire primitive modérée associée, de façon inconstante, à des troubles de la spermatogénèse transitoire (7). Chez la femme, des troubles transitoires des règles sont fréquents. De plus, une étude récente suggère que l’âge de la ménopause serait légèrement avancé chez les patientes traitées par iode 131 (8). Actuellement, il n’y a pas d’argument clinique pour un effet génotoxique de l’iode 131 qui pourrait retentir sur la descendance des patient(e)s traité(e)s, il en est de même du risque de carcinogenèse
- augmentation du risque de leucémie si plusieurs cures surtout en cas d'association à une RTE. Il existe une relation dose-dépendante entre la thérapeutique par iode 131 et les leucémies. Le risque s’accroît quand la dose cumulative totale est supérieure à 800 mCi et peut être évité en traitant avec des intervalles libres importants de 6 à 12 mois. Un risque accru a été décrit pour la vessie, ,glande salivaire, colon, et le sein mais sans accord dans la littérature sur le risque absolu (9).
Le retentissement de l’hypothyroïdie est variable, souvent mineur chez le sujet jeune, parfois plus marqué chez le patient au delà de 60 ans.
Indications :
Patients à très faible risque : Pas de dose ablative d’iode 131
Patients àhaut risque : 100 mCi d’iode 131 sous défreinage hypophysaire
Patients à faible risque : discussion en RCP et avec le patient en présentant les avantages et inconvénients du traitement. L’activité d’iode 131 (30 ou 100 mCi) et le mode de stimulation endogène ou exogène sont également à discuter. Proposer l’inclusion dans le protocole multicentrique et prospectif ESTIMABL.
Mesures de thyroglobuline : Après thyroïdectomie et dose ablative d’iode 131, la thyroglobuline doit être nulle. Le test est néanmoins encore plus sensible en l’absence de traitement par thyroxine en cas d’hypothyroïdie franche. En effet, le traitement par thyroxine peut aboutir à une suppression de la thyroglobuline chez les patients avec maladie métastatique. Un taux bas ou indétectable est de bon pronostic, par contre des taux élevés peuvent être dus à une persistance de la maladie ou de reliquats de glande. On peut associer une recherche d’Ac anti-Tg (si ces Ac sont présents le suivi repose sur l’examen clinique, l’échographie et la scintigraphie)

La radiothérapie externe est rarement indiquée, essentiellement lorsque, malgré un opérateur entraîné, la résection tumorale est restée incomplète et que le tissu tumoral ne fixe pas (ou pas suffisamment) l’iode 131. L’irradiation est cervico-médiastinale et délivre sur 5 semaines une dose totale de 50 Gy en 25 séances. Elle est faite après l’iode 131, 2 à 3 mois après la chirurgie. Les complications à long terme de la radiothérapie externe sont représentées par l’hyposialie et la sclérose du cou, parfois par des tumeurs radio-induites. Elle peut être utilisée en palliatif sur les métastases osseuses.

Principes et modalités du traitement hormonal (10):L'hormonodépendance des carcinomes thyroïdiens vis a vis de la TSH est connue (présence de récepteurs à la TSH) ceci justifie la prescription d'une hormonothérapie thyroïdienne prolongée à posologie freinatrice dans le traitement des carcinomes bien différenciés, qu'il y ait euou non un traitement radio-isotopique complémentaire. Le degré de freinage requis n'est pas connu avec certitude. Concernant l'évolution à long terme d'une hormonothérapie de substitution versus une hormonothérapie freinatrice, des études rétrospectives montrent une phase de rémission plus longue chez les patients constamment freinés. L’impact favorable de l’hormonothérapie thyroïdienne à doses suppressives (de la TSH) pour prévenir les événements cliniques indésirables majeurs a été confirmé dans une récente
méta-analyse. Il n'existe pas d'évidence que le traitement hormonal à dose freinatrice soit nécessaire pour les cancers de bon pronostic en rémission, et dans ce casl'hormonothérapie sera prescrite à dosesubstitutive et non freinatrice.

Le traitement freinateur aboutit à un état de thyrotoxicose mineure, qui peut être ressenti de façon pénible (nervosité, hypersudation, troubles du sommeil), elle favorise les troubles du rythme, augmente la masse ventriculaire gauche, elle altère la fonction de remplissage du VG qui est réversible sous bêtabloquants (11 ;12). Sous hormonothérapie freinatrice il n'existe pas d'augmentation du risque ischémique par rapport à une hormonothérapie substitutive (10).
Il existerait aussi une tendance à la diminution de la masse osseuse surtout chez la femme postménopausique (diphosphonates), mais pas chez la femme jeune ou chez l'homme. Absence d'accord sur l'existence ou non d'un risque fracturaire accru (10).
La lévothyroxine (lévothyrox) (LT4) est le traitement de choix (action douce,demi-vie longue (6 à 8 j) qui assure avec une prise unique quotidienne une stabilité des concentrations de T4 (et de TSH). La triiothyronine (cynomel) (LT3) a une indication limitée à la phase de sevrage hormonal qui précède un contrôle et/ou un traitement radio-isotopique. Les doses utilisées pour la LT4 sont de 2 à 2,5µg/kg/j pour un traitement freinateur, et de 1,6 à 2 µg/kg/j pour un traitement substitutif. La prise doit être quotidienne sans omission. Adaptation sur le taux de TSH 6 semaines à 2 mois après le début de l'hormonothérapie. La T4 libre est moins informative que la TSH, et sa détermination n'a d'intérêt que s'il existe un doute sur la qualité de l'observance thérapeutique (en cas de prise irrégulière de LT4 avec rattrapage, on observe une discordance entre le taux élevé de TSH et normal de T4 libre). L'élévation du taux de T3 signe le surdosage thérapeutique. L’adaptation des posologies de LT4 s’effectue par palliers de 12,5 à 25 µg de LT4. Lorsque la posologie substitutive ou freinatrice de LT4 est déterminée, une surveillance de TSH tous les 6-12 mois est suffisante. Pour les patients non guéris,la mesure tous les 3-6 mois du taux de thyroglobuline circulante sous traitement freinateur est un indice fiable de l’évolutivité de la maladie résiduelle.
Au décours du traitement initial isotopique et/ou chirurgical , traitement freinateur par LT4 à 2-2.5 µg/kg/jour adaptée au-delà de six semaines à deux mois sur le taux de TSH :
- pour les microcarcinomes de rencontre, la TSH doit être freinée d’emblée entre 0.3 et 2 mU/l.
- pour les cancers de bon pronostic (T1 et 2,N0-Nx, M0, épithéliomas papillaires ou vésiculaires bien différenciés) et après bilan sous thyrogen normal à 9 mois : la TSH doit être maintenue à une valeur proche de la limite inférieure de la normale (entre 0,1 et 0,5 mU/l). Après un délai de 5-10 ans sans récidive, la TSH pourra être maintenue entre 0.3 et 2 mU/l.

- pour les cancers de moins bon pronostic (T3 et 4, extension ganglionnaire (tout T, N1), métastase à distance (tout T, tout N, M1), d’histologie défavorable (épithéliomas à cellules hautes, sclérosants diffus, oncocytaires, insulaires, vésiculaires peu différenciés) : la TSH doit être maintenue à une valeur inférieure ou égale à 0,1 mU/l tant que persiste du tissu tumoral résiduel. Lorsque la rémission est obtenue, la TSH pourra être maintenue entre 0,1 et 0,5 mU/l pendant 5 à 10 ans. En cas de non-guérison, la TSH devra être maintenue en dessous de 0.1 mU/L au long cours.
Le traitement hormonal et la surveillance au long cours
Les modalités de surveillance et du traitement hormonal varient selon le statut du patient. On peut schématiquement distinguer trois situations.
Interprétation du bilan au moment de la dose ablative d’iode 131 : Les deux paramètres principaux à évaluer sont le taux de Tg sous stimulation et la scintigraphie post-thérapeutique. Ils constituent en effet d’autres facteurs pronostiques à ceux déjà mentionnés J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jun ;94(6):2075-84
La première et la plus fréquente intéresse les patients considérés comme pratiquement « guéris » (bilan sous stimulation à 6-12 mois négatif.Leur risque de récidive est très faible inférieur à 0,5% (13). Chez ces patients, il n’y pas d’argument à freiner outre mesure la TSH. Une TSH située pour certains entre 0,1 et 0,5 (14), voire entre 0,1 et 1 µU/ml est suffisante. L’absence de net surdosage permet d’améliorer la qualité de vie et de réduire, même s’il est faible, le risque de complications cardiaques (arythmie, insuffisance cardiaque)(15) ou osseuses (ostéopénie) (16). La surveillance de ces patients est assurée de façon annuelle, à vie, et consiste en un examen clinique et des dosages de T4 libre, TSH, TG et anti-TG. L’échographie cervicale ne doit pas être systématique. Rappelons à nouveau la difficulté d’interprétation de la TG en présence d’anti-TG. Ceci survient dans 20-25% des cas (17). En présence d’anti-TG, les dosages immunométriques sous-estiment en effet le taux de TG et peuvent induire des résultats faussement négatifs. A l’inverse, un taux de TG élevée conserve sa valeur péjorative en présence d’anticorps. La surveillance est également l’occasion de dépister et de prendre en charge d’éventuelles complications du traitement, comme l’hypoparathyroïdie.
La deuxième situation intéresse des patients avec une maladie cancéreuse évolutive (métastases locorégionales ou à distance connues, non éradiquées par les différents traitements préalablement proposés). Chez ces patients, le freinage de TSH constitue parfois le seul traitement possible pour stabiliser ou freiner l’évolution de la maladie. La TSH doit être écrasée en dessous de 0,1 µU/ml avec une T4 libre limite supérieure ou modérément augmentée. L’association à des béta-bloquants peut améliorer le confort des patients. Le rythme de la surveillance est plus soutenue que dans le cas de figure précédent (3 à 6 mois selon le contexte). Sachant qu’il n’y a pas de traitement curatif efficace dans les cancers poly-métastatiques ne fixant pas l’iode 131, la surveillance doit surtout rechercher des signes d’appel clinique accessibles à un traitement palliatif (ex : douleur secondaire à une métastase osseuse localisée susceptible d’être traitée par irradiation externe).
La troisième situation intéresse des patients avec une maladie évolutive possible mais incertaine(Taux de TG modérément augmenté sans lésions secondaires connues). Chez ces patients à « haut-risque », le freinage de TSH est utile (18 ;19). Le degré de freinage n’est pas clairement déterminé, néanmoins. Une surveillance annuelle est souvent suffisante. Elle vérifie que le taux de TG est stable, tous les ans sous freinage et tous les 2-5 ans sous stimulation. Des bilans d’imagerie radiologiques (échographie cervicale, scanner cervico-thoracique) et fonctionnels (scintigraphie après dose traceuse d’iode 131, scintigraphie osseuse, TEP-FDG) doivent être répétés à un rythme régulier, mais raisonnable. Un traitement curatif pourra être mis en œuvre si une lésion limitée est mise en évidence. Soulignons également qu’un taux de TG initialement élevé peut diminuer spontanément, sans qu’aucune récidive clinique ou iconographique ne soit mise en évidence (20).

Après le traitement initial, la suite de la prise en charge dépend :
d’abord, des résultats du bilan réalisé au moment de la dose ablative d’iode 131 (scintigraphie post-thérapeutique et valeur de la TG stimulée)
ensuite, du bilan à 3 mois réalisé sous freinage (T4l, TSH, Tg et AC anti-Tg ± échographie cervicale). Le but est de vérifier que la posologie de la LT4 est adaptée et que le taux de Tg est nul, sans anticorps. Dans la grande majorité des cas, le bilan est normal avec un taux de Tg nul, sans anticorps. On prévoit un dosage de Tg sous Thyrogen à 9 mois associé à une échographie cervicale.
enfin, d’un bilan de contrôle à 6-12 moisréalisé sous stimulation (TG stimulée ± scintigraphie après dose traceuse d’iode 131), selon les cas après rTSH (0.9 mg en IM 2 j consécutifs, dosage de TG 2 à 3 j plus tard) ou défreinage hypophysaire. L’objectif de ce bilan est de vérifier que le reliquat post-opératoire a bien été détruit par l’iode 131 et qu’il n’existe pas d’élément en faveur de tissu tumoral résiduel, localement ou à distance. La rTSH évite l’inconfort et risques de l’hypothyroïdie induite par le sevrage en L-T4. Certains utilisent l’échographie cervicale à la place de la scintigraphie si bilan à 3 mois négatif, car dans plusieurs études, aucune scintigraphie n’était positive avec Tg nulle, la scintigraphie à dose traceuse pourrait avoir un effet sidérant expliquant une diminution de fixation lors d’un traitement ultérieur à l’I131 et l’échographie est sensible pour les rechutes cervicales, or les rechutes cervicales quasiment le seul site de rechute chez les patients à Tg indétectable pendant Traitement à la L-T4 (21).
Dans le référentiel local : bilan sous stimulation par le THYROGEN® et comprend des dosages de Tg stimulée, une échographie cervicale, et si les AC anti-Tg sont positifs, une scintigraphie après dose traceuse d’iode 131 (5 mCi).
Dans la grande majorité des cas, le bilan est normal avec un taux de Tg stimulérestant indétectable, sans AC anti-Tg, et une échographie normale. On prévoit une surveillance annuelle clinique et biologique (T4l, TSH, Tg et AC anti-Tg ).
Rarement, le bilan est anormal. Plusieurs cas de figure :
Taux de Tg stimulable (>2 ng/ml) avec échographie positive. Prévoir cytoponction échoguidée de l’adénopathie (avec dosage de Tg dans le liquide de rinçage), et reprise des curages, éventuellement après iode 131 (DPO). Discuter bilan d’imagerie, notamment TEP scan, pour vérifier que la récidive ganglionnaire est isolée.

Taux de Tg nettement stimulable (>2 ng/ml) avec une échographie négative. Un bilan d’imagerie est nécessaire (Scanner cervico-thoracique, TEP scan). De même, discuter l’administration d’une 2ème activité thérapeutique d’iode 131 (100 mCi sous défreinage) suivie d’un balayage scintigraphique du corps entier.
Taux de Tg discrètement stimulable (entre 1 et 2 ng/ml) avec une échographie négative. On propose de surveiller annuellement la Tg sous freinage. Si le taux de Tg reste indétectable, on prévoit un contrôle sous stimulation par le THYROGEN® à 3-5 ans.
Le plus souvent (80 à 90% des cas), les résultats sont favorables avec un reliquat cervical médian isolé sur la scintigraphie post-thérapeutique à l’iode 131 et une valeur basse et interprétable (sans anticorps anti-TG associés (22)) du taux de TG (<30 ng/ml)). Ce cas de figure regroupe les patients à faible risque de récidive pour lesquels les modalités de surveillance ont été discutées récemment aux Etats-Unis (23) et en Europe (24). Chez ces patients majoritairement guéris dont la TG sous freinage est nulle à 3 mois, on estime que le bilan de contrôle à 6-12 mois peut se limiter à un dosage de TG sous rTSH. En effet, la scintigraphie négative après dose traceuse d’iode 131 (« carte blanche ») est redondante par rapport à une TG stimulée nulle (25). D’autre part, parmi les quelques patients présentant du tissu tumoral résiduel, la sensibilité de la scintigraphie est inférieure à celle de la TG stimulée (13). La stimulation par rTSH est également préférée au défreinage hypophysaire car elle est plus confortable pour le patient et probablement plus économique, en réduisant la durée des arrêts de travail induits par l’hypothyroïdie. Surtout, bien que la valeur absolue de la TG stimulée soit en moyenne plus faible sous rTSH que sous défreinage hypophysaire (26), la plupart des patients ayant du tissu tumoral résiduel semblent détectés de la même façon par la TG obtenue par stimulation exogène ou endogène (26-28). La valeur seuil au delà de laquelle le taux de TG stimulée est considérée anormale reste à déterminer néanmoins (23 ;29). Une valeur de 1 ng/ml paraît aujourd’hui raisonnable. En dessous de cette valeur, le patient est considéré comme guéri. Le suivi ultérieur est basé sur la clinique et le taux de TG sous traitement hormonal. Lorsque ce dernier reste nul (c’est quasiment toujours le cas), il n’y pas d’argument pour un nouveau test de stimulation. En revanche, si la TG stimulée > 1 ng/ml, la prise en charge dépend du contexte et de la valeur absolue de la TG stimulée. Au minimum, un bilan complémentaire (échographie cervicale) et un contrôle à distance (>1 an) du bilan sous stimulation, au maximum l’administration d’une activité thérapeutique d’iode 131 suivie d’une scintigraphie post-thérapeutique.La scintigraphie après dose traceuse d’iode 131 (5 mCi) est indiquée lorsque les Ac anti Tg sont positifs.
Rarement (10-15% des cas), les résultats sont moins favorables avec des anomalies sur la scintigraphie post-thérapeutique et/ou une taux élevé de Tg (>30 ng/ml).
En présence de foyers latérocervicaux et/ou médiastinaux > en regard d’adénopathies, prévoir une reprise chirurgicale sous détection per-opératoire quelques mois plus tard après l’administration d’une 2ème dose d’iode 131
Le dernier cas de figure (20-25% des patients) regroupe d’autres situations plus ou moins suspectes, du fait de foyers latéro-cervicaux, d’un taux de TG relativement élevé ou non fiable (en raison d’un titre élevé d’anticorps anti-TG), mais aussi des patients « à haut risque » de récidivedéfinis sur les critères histologiques initiaux ou sur la notion d’une chirurgie incomplète. Le premier bilan réalisé à 3 mois comportera un dosage de TG sous L-Thyroxine, et si nécessaire, une échographie cervicale. Ce dernier examen est sensible pour détecter des adénopathies métastatiques (30), mais nécessite un équipement adapté (sonde d’au moins 7,5 MHz) et un opérateur très entraîné. Généralement, les adénopathies métastatiques correspondent à des lésions rondes, hypo-échogènes, hypervascularisées, avec un hile central échogène absent et contenant des microcalcifications. Le manque de spécificité de l’échographie peut être amélioré par la cytoponction à l’aiguille fine et par le dosage de TG dans le liquide d’aspiration (31) (Cytojournal 2008 Jan 31 ;5:1).
Prise en charge des complications
Rarement (5-10% des patients), des métastases à distance sont connues (métastases inaugurales) ou sont suspectées sur des foyers pulmonaires ou osseux associés à une valeur de TG élevée (Cas n°2 : métastases fixantes) ou sur une élévation forte et isolée du taux de TG.
Les métastases fixantes feront l’objet de doses itératives d’iode 131 tous les 4 mois environ. Ce traitement a démontré son efficacité, particulièrement chez les sujets jeunes et lorsque les lésions sont de petite taille (29). Même si l’iode 131 est plus adapté aux lésions pulmonaires infra-radiologiques (miliaire pulmonaire), une efficacité réelle peut être observée sur les lésions osseuses. S’il existe des métastases ganglionnaires associées, elles seront traitées au mieux par la chirurgie radioguidée (32).
Les métastases non fixantes représentent environ 30% des cas, mais cette proportion est encore plus élevée dans certaines formes histologiques comme le vésiculaire à cellules oncocytaires ou les carcinomes peu différenciés. Elles soulèvent des problèmes diagnostiques et surtout, thérapeutiques. On peut les suspecter si TG augmentée en l’absence de fixation à la scintigraphie (9).
Il est justifié de tenter d’administrer une deuxième et dernière dose d’iode 131, car les métastases peuvent parfois devenir visibles une fois le reliquat thyroïdien post-opératoire disparu. Sinon, la localisation de ces métastases fait appel aux moyens d’imagerie radiologique (scanner thoracique) ou fonctionnelle (scintigraphie osseuse et désormais, TEP-FDG). La sensibilité de la TEP-FDG est variable (60-95%) associée en général à un bonne spécificité (80-90%) (33 ;34). Ces performances sont encore améliorées par l’utilisation d’appareils hybrides TEP/Scanner qui permettent de localiser précisément les foyers suspects grâce à la fusion des images fonctionnelles et anatomiques. La sensibilité de la TEP-FDG est supérieure à celle obtenue avec d’autres traceurs, comme l’octreotide-In111, le thallium 201, le MIBI-99mTc ou la tetrofosmine-99mTc. La captation tumorale du FDG est accrue dans les cancers vésiculaires peu différenciés (qui ne fixent généralement pas l’iode 131) et probablement aussi, par la TSH endogène (35)ou exogène (36).
Au plan thérapeutique, la chimiothérapie est à discuter si les métastases sont évolutives, mais ses résultats sont décevants, la chimiothérapie à été peu étudiée. La doxorubicine donne près de 40% de réponses sue des carcinomes différenciés ne fixant pas (60-75 mg/m² toutes les 3 semaines, en IV continue sur 2 à 3 jours pour réduire le risque de cardiotoxicité, doses cumulatives jusqu’à 600 mg/m² (Cancer medicine plus).
A l’inverse, la chirurgie peut être justifiée si les métastases sont en nombre limité et peu évolutives (ex : métastasectomie pulmonaire). Sinon, le freinage intense de la TSH est souvent le seul recours possible.
Le screening pré-opératoire à la recherche de mutations de BRAF(V600E) n’apporte rien à la stratégie thérapeutique des nodules de nature indéterminée Cancer 2012 Dec 21. Une autre série donne des résultats contraires, mais série avec 66% de carcinomes sans étude comparative cytologie vs biologie moléculaire Hum Pathol. 2012 Jan ;43(1):89-95

Dépistage des rechutes :
La persistance de maladie résiduelle ou l’existence d’une récidive après traitement initial est relativement rare. Les « récidives » locorégionales, essentiellement ganglionnaires, sont observées dans 15-20% des cas alors que les métastases à distance (essentiellement poumon et os) sont présentes dans 5% des cas. Elle est produite par les cellules thyroïdiennes normales et cancéreuses et est sous contrôle de la TSH. La TSH sérique doit toujours être mesurée lors du dosage de la Tg (méthode de dosage immunométrique avec traceur radioactif, enzymatique ou luminescent, standardisée sur le standard européen de référence (CRM 457) et de sensibilité fonctionnelle < 1 ng/ml (ou µg/L).
Surveillance clinique soigneuse, palpation de la loge thyroïdienne et des aires ganglionnaires. L'échographie cervicale est sensible pour mettre en évidence des lésions infracliniques au niveau des reliquats thyroïdiens et détecter des ganglions de 2-3 mm. Le ganglion normal est fusiforme, structuré (avec un hile central visible) et avec une vascularisation centrale. Plusieurs caractéristiques relatives à la forme, la structure, la vascularisation et la taille du ganglion sont suspectes : formeronde, disparition du hile central, perte de la vascularisation centrale qui peut devenir diffuse, anarchique, mixte ou périphérique, microcalcifications, zone kystique, petit diamètre > 7 mm
Si N suspect échographiquement, ponction écho-guidée à l’aiguille fine (dosage de Tg sur liquide de rinçage à toute ponction de ganglion suspect de métastase d’un cancer de la thyroïde (Tg> 10 ng/ml est suspecte).

La RX thorax doit être de bonne qualité, elle est inutile si TG indécelable, en cas de doute scanner, RMN thoracique car une miliaire n'est le plus souvent pas visible sur le cliché de thorax, ou TEP-FDG et scintigraphie osseuse au Tc99m en cas de signe d'appel.

TEP-scan : examen sur caméra TEP couplée à un scanner X de repérage (Morpho TEP ou TEP/TDM). Letraceur utilisé est le 18-FDG. Des lésions inflammatoires ou infectieuses, ou dans le cadre de granulomatoses (sarcoïdose par ex.), captent également le FDG. Les tumeurs agressives ou mal différenciées (I131 négatives) accumulent davantage le FDG que les tumeurs bien différenciées (I131 positives).

La TEP-FDG est recommandée après traitement initial (chirurgie suivie d’une dose ablative d’iode 131) lorsqu’il existe une élévation confirmée et significative du taux de Tg et lorsque la scintigraphie après dose traceuse ou thérapeutique d’iode 131 est négative. La TEP FDG peut mettre en évidence des lésions cervicales ou extra cervicales, parfois opérables. Elle présente donc ici un intérêt diagnostique et pronostique. Elle est moins sensible que la tomodensitométrie thoracique pour les métastases pulmonaires de moins de 5 mm.

L’intérêt de la TEP-FDG est discuté : dans un but pronostique si métastases d’emblée (révélatrices du cancer ou diagnostiquées au moment de l’ablation) fixant ou non l’iode 131. Lorsqu’il existe au cours de la surveillance une élévation confirmée du taux de Tg quelle que soit les résultats de la scintigraphie après dose traceuse ou thérapeutique d’iode 131.

La TG est un marqueur sensible et spécifique avec moins de 5% de faux négatifs qui se voient surtout sous traitement freinateur. La présence d’Ac anti-TG induit une minoration +/- importante de la TG, il faut donc les doser. Les AC anti-Tg diminuent et disparaissent chez les patients en rémission complète, généralement dans les 2-3 ans suivant la dose ablative d’iode 131. En revanche, leur persistance ou réapparition avec TG indétectable est un « indicateur » de reprise évolutive de la maladie. Pour les dosages de Tg et d’AC anti TG, la variabilité inter technique élevée implique que le suivi d’un patient se fasse dans le même laboratoire (avec les mêmes techniques de dosage).

Après ablation complète (chirurgie et I131), tout taux détectable de TG est suspect. La TG sérique peut rester détectable quelques mois après la chirurgie / I131 (TG non mesurée moins de 3 mois après le traitement initial). L’évaluation doit tenir compte à la fois du taux de Tg et de l’évolution de ce taux lors de déterminations consécutives. Les rares faux négatifs de la Tg après stimulation par la TSH sont dus principalement à de petits ganglions métastatiques mis en évidence par l’échographie cervicale. L’ablation par l’iode radioactif améliore la spécificité du dosage de la Tg sérique. Chez ces patients, la stimulation par la TSH améliore sa sensibilité sans diminuer sa spécificité. Le taux de Tg stimulée est habituellement plus bas, d’un facteur 1,5 à 2, après rhTSH qu’après sevrage.

Peu de données existent sur les seuils de réponse à la rhTSH, c.a.d le taux au delà duquel une rechute peut être mise en évidence. La signification clinique d’élévations minimes de Tg sous rhTSH reste inconnue et doit être évaluée. Comme seuil « institutionnel », on propose 2 ng/ml.

Après traitement initial, la Tg et les AC anti-Tg doivent être dosés tous les ans.

Certains préconisent donc (1) une exploration ganglionnaire systématique au traitement initial et lors de scintigraphies post dose thérapeutique.

Si l'exérèse est incomplète, la présence de TG sous LT4 doit faire rechercher par échographie des anomalies infracliniques du lobe restant. Les performances de la TEP (1) sontmodestes, avec une sensibilité comprise entre 30% et 50% ; cependant, sa contribution clinique peut être significative en l'absence de toute autre possibilité diagnostique alternative ; c'est en particulier le cas des cancers thyroïdiens différenciés, des cancers médullaires de la thyroïde

Possibilité d’utiliser les microRNA (miRNA) miR-222 et miR-146b comme marqueurs de récidive Cancer. 2013 Dec 15 ;119(24):4358-65.

Déroulement du suivi

Patients traités par chirurgie seule : les patients à très faible risque, traités par thyroïdectomie totale sans I131. La stimulation par la TSH, soit par sevrage en hormone thyroïdienne soit par administration de rhTSH, n’est pas recommandée d’autant qu’en l’absence de totalisation isotopique, l’interprétation des résultats est difficile.

Le suivi repose sur le dosage de la TG sérique sous LT4 et sur l’échographie cervicale. Il en est de même pour les patients traités par lobectomie.

Patients traités par thyroïdectomie totale et iode radioactif : Chez les patients sans évidence de maladie au contrôle à 9 mois, le suivi comprend les déterminations de la TSH et de la Tg sériques pendant le traitement par LT4 avec un examen clinique, à un rythme annuel. L’échographie cervicale n’est pas systématique. Il n’y a pas d’intérêt à refaire un test au Thyrogen à 3 – 5 ans.Le suivi doit être maintenu à vie.

Si le taux de Tg devient dosable sous LT4, il est nécessaire de le confirmer par un 2ème dosage, des erreurs de laboratoire étant possibles. Si l’anomalie biologique est confirmée, on organise un bilan d’imagerie, principalement Echo cervicale, Scanner cervicothoracique, TEP scan. On discute également l’administration d’une nouvelle activité thérapeutique d’iode 131 suivie d’une scintigraphie post-thérapeutique. Nécessité de discuter le dossier en RCP.

Au terme du bilan à 3 mois, deux possibilités : 1- Le bilan est pathologique (TG>1ng/ml et/ou échographie suspecte) : une seconde dose thérapeutique d’iode 131 doit être envisagée suivie d’un balayage scintigraphique du corps entier, et éventuellement, d’une reprise des curages cervicaux sous détection per-opératoire. Des métastases à distance peuvent aussi parfois être mises en évidence. 2- Le bilan ne montre pas d’élément clairement suspectet un contrôle à 6-12 mois sous stimulation est nécessaire. Un bilan complet sous défréinage hypophysaire associant une scintigraphie à dose traceuse d’iode 131 et un dosage de TG est justifié. L’arrêt de l’hormonothérapie permet de disposer d’une scintigraphie de meilleure qualité que sous rTSH et d’une stimulation optimale de la TG. Un bilan négatif rassure le médecin et le patient, et évite probablement la répétition du bilan sous rTSH dans le suivi ultérieur. Si le bilan est anormal, on propose à la suite et sans perdre de temps, l’administration d’une seconde dose thérapeutique d’iode 131. Soulignons à cet égard que la possible diminution de la captation de l’iode radioactif après l’administration d’une dose traceuse (« stunning ») est controversée (37) et a peu d’impact clinique sur l’efficacité d’une dose thérapeutique donnée quelques jours après (38).

Traitement des récidives :

La reprise évolutive du cancer au niveau locorégional se fait le plus souvent sur les chaînes ganglionnaires, plus rarement dans la loge thyroïdienne.

Les récidives ganglionnaires sont traitées par chirurgie. Pour les métastases ganglionnaires iodofixantes, la chirurgie est radioguidée quelques jours après une activité thérapeutique d’iode 131 et une tomoscintigraphie couplée à un scanner X, en utilisant une sonde de détection de la radioactivité en per-opératoire (DPO). La morbidité des reprises des curages latéraux est très faible, plus importante pour les curages centraux (récurrent, hypoparathyroidie). La morbidité est également plus élevée pour les reprises des récidives de la loge thyroïdienne. La chirurgie est d’autant plus indiquée que les lésions tumorales sont confinées au cou. D’où l’intérêt d’un bilan d’imagerie fonctionnelle et anatomique complet. Si la chirurgie n’a pas pu être macroscopiquement complète, et si la masse tumorale restante ne fixe pas l’I131, une radiothérapie externe peut être envisagée.

L’envahissement de l’axe viscéral du cou est exceptionnel. L’indication chirurgicale dépend de l’analyse pondérée de la morbidité et de la mortalité associée à la chirurgie, de l’état général du patient, de l’évolutivité locale et à distance de la maladie, et de la possibilité d’utiliser des traitements anti-tumoraux systémiques. Cette chirurgie doit être pratiquée par une équipe expérimentée. Ces indications doivent être discutées en RCP.

La radiothérapie externe n'apporte qu'un bénéfice très limité. Ce traitement est néanmoins réservé aux cas non opérables qui ne répondent pas à l'I131

Traitement des métastases (1)

Celles du SNC se voient chez des patients déjà porteurs d'autres métastases osseuses ou pulmonaires.

OS à 5 ans de 55%, à 10 ans de 40%, à 15 ans de 33%. Les facteurs favorables sont le jeune âge, histologie bien différenciée, fixation de l'I131, petit volume ; ainsi OS de 96% à 10 ans si < 40 ans, métastases infraradiologiques, OS de 7% à 10 ans si > 40 ans et métastases macronodulaires, 63% à 10 ans pour les autres. Les localisations osseusessont plus péjoratives (plus grand volume et nombre)

Les métastases pulmonaires fixantes sont traitées par I131, l'efficacité de l'I131 est optimale sur les métastases de petite taille, mais diminue rapidement à partir de quelques grammes de tumeur.Administration itérative d’Iode 131 sous défreinage hypophysaire(la TSH recombinante n’a pas d’AMM dans cette indication). On administre des activités de 100 mCi (3,7 GBq) tous les 5-6 mois pendant les 2 premières années, puis à un rythme moins fréquent en fonction de la réponse au traitement. La scintigraphie post-thérapeutique et la thyroglobuline permettent de suivre l’efficacité du traitement. Il n’y a pas d’activité cumulée maximale recommandée pour l’I131 en cas de persistance des métastases pulmonaires. L’administration d’une dose supérieure à 600 mCi (22 GBq) doit être évaluée au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et les effets secondaires éventuels.

Dans certains cas particuliers, d’autres thérapeutiques peuvent être prises en considération : métastasectomie, radiofréquence, laser ou curiethérapie endobronchique, drainage pleural ou péricardique.

La discussion thérapeutique en ce qui concerne les métastases osseuses tient compte du risque fracturaire (zones porteuses), du risque de complications neurologiques (localisations vertébrales), et/ou de l’existence d’une symptomatologie douloureuse. Chaque fois que possible, les métastases osseuses doivent d’abord être éradiquées ou réduites (et consolidées pour les zones porteuses) par un abord chirurgical ou au moyen d’autres actes locaux (injections de ciment, radiofréquence, embolisation). L’administration d’I131 sera effectuée après ces gestes locaux, si la métastase est fixante. La radiothérapie externe peut être indiquée à visée antalgique. Elle sera réalisée, dans la mesure du possible, après l’administration thérapeutique d’I131.

A titre complémentaire il peut être proposé un traitement par biphosphonates.

Cas des maladies évolutives agressives ne fixant pas l’iode 131

Ces cas difficiles, rares, nécessitent une discussion en RCP régionale et en RCP TUTHYREF.

Pour la chimiothérapie, la réponse espérée est au mieux une réponse partielle et transitoire dans 20% des cas en utilisant la doxorubicine seule 60 mg/m²/4 semaines ou en association avec le cisplatine. Ce type de traitement doit être envisagé uniquement en cas de développement incontrôlable après échec de toutes les autres possibilités de traitement.

De multiples nouvelles thérapies ciblant l’angiogenèse apparaissent pour le traitement des métastases ne répondant pas à l’irathérapie avec des réponses partielles jusque dans 30% et plus souvent une stabilisation avec 2 molécules utilisées en dehors d’essais le sorafenib et sunitinib. Effet du vandetanib dans le CMT Mod Pathol. 2011 Apr ;24 Suppl 2:S44-52

Le Sorafenib 400 mg per os 2/j. réduit nettement les taux de TG, mais seulement ¼ de réponses partielles cliniques (39), mais la tolérance est parfois médiocre.

Lésions de la thyroïde et grossesse

La grossesse est un stimulus goîtrogène, des nodules apparaissent donc plus fréquemment, du fait du risque d'hypothyroïdie et de carcinogenèse chez l'enfant, toute scintigraphie est exclue, le diagnostic repose donc exclusivement sur l'échographie et la cytoponction. Si le diagnostic est posé assez tôt, il est préférable de réaliser l'acte chirurgical au deuxième trimestre de la grossesse, sinon il vaut mieux reporter l'intervention après l'accouchement et placer la patiente sous traitement freinateur par thyroxine (pas d'effet sur le fœtus) (40).

Chez l'enfant :

Le traitement est similaire à celui de l'adulte en insistant sur une chirurgie complète avec au minimum un curage du compartiment central du cou, l'I131 est quasi-systématique du fait de la fréquence des métastases ganglionnaires ou systémiques. La surveillance doit être maintenue à vie car possibilité de récidives très tardives, en contrôlant la TG, le pronostic est habituellement favorable (41) (des taux de survie > 90% à 20 ans ont été rapportés chez les enfants et adolescents avec carcinome différencié de la thyroïde). Contrairement aux adultes, la présence de métastases systémiques n’est pas de pronostic péjoratif (42).

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