» chimiothérapie, traitement oncologique, autres traitements et (...) EFFETS SECONDAIRES DE LA CHIMIOTHERAPIE

EFFETS SECONDAIRES DE LA CHIMIOTHERAPIE


Toxicités de la chimiothérapie avec 2 catégories : les toxicités aiguës non spécifiques de médicaments, les toxicités chroniques, différentes d’une famille thérapeutique à l’autre.
Toxicité hématologique : Anémie et transfusions
L'érythropoïèse normale permet la production permanente de globules rouges. L'anémie est fréquente au cours des cancers sans traitement impliquant divers mécanismes. La majorité des chimiothérapies entraîne une anémie, normo/macrocytaire, pouvant nécessiter des transfusions (si chimiothérapie aplasiante, mise sur programme spécifique de transfusions (pour réduire la production d'anticorps))., ou l'érythropoiétine.
Certains antimitotiques ont une toxicité surtout plaquettaire (déticène, carboplatine), d’où nécessité de NFS pour détecter tôt le thrombopénie. Si > 50.000 plaquettes/ml, pas de risque hémorragique particulier (sauf circonstances particulières), et surveillance.
Entre 20.000 et 500000 /ml, chez les sujets jeunes et raisonnables, le repos et des précautions élémentaires suffisent. En-dessous de 20.000/ml, et chez les populations plus fragiles, hospitalisation pour transfusions plaquettaires après recherche d'immunisation (anticorps anti-HLA). Les concentrés plaquettaires, dont le groupe tissulaire est le plus proche du receveur, permettent une remontée rapide du taux plaquettaire, mais cette remontée est brève (< 48 heures) sauf si la moelle osseuse vient prendre le relais.
La transfusion plaquettaire n'a d'intérêt que pour passer un cap aigu.
Neutropénie : non inquiétante si de courte durée. On évite les contaminations externes / internes (visiteurs, enfants, propreté), sans antibiothérapie prophylactique systématique.
La survenue d'une fièvre est une urgence, nécessité de NFS, voire si facteurs de risque une hospitalisation rapide pour éviter les chocs septiques rapidement irréversibles. Certains groupes américains traitent toutes leurs neutropénies même fébriles à titre externe si elles ne durent pas plus d'une ou deux journées. Un protocole thérapeutique bien établi comporte des règles de surveillance précises, notamment en ce qui concerne les jours du cycle où vont survenir les nadirs. Celle-ci doit être dirigée essentiellement par le médecin qui a prescrit la chimiothérapie. En dehors de la période du nadir, (et du jour même de prescription), les prélévements sanguins sont inutiles.
Les facteurs de croissance (Neupogen ®) Filgastrrim, (Granocyte ®) Lénogastrim) sont un progrès pour la prise en charge des neutropénies dont ils réduisent la durée mais non l’intensité, de même ils ne permettant pas en règle d’augmenter la dose-intensité et donc l’efficacité, mais réduisent les retards induits par les neutropénies. Début du traitement au moins 24 heures après le début de la chimio. Durée : 3 à 7 jours. Effets indésirables importants : douleurs osseuses, myalgies, réaction locale au point d'injection, nausées, vomissements, hypotension, thrombopénie
Les chimio-correcteurs :
L'acide folinique : Vitamine du groupe B. Précurseur essentiel des acides nucléiques (ADN) : à la maturation des érythrocytes (globules rouges). Bonne tolérance : pas d'effets secondaires. Contre-indication : utilisation isolée lors des carences en vitamine B12.
Donné pour contrer les effets anémiants du Méthotrexate. Administré quelques heures après celui-ci. Action synergique avec le 5-FU dans le traitement des cancers colo-rectaux.. Administré avant chaque cure de 5FU en IV lente.
Les chimio-protecteurs  :
Uromitexan ® : prévention de la toxicité vésicale du Cyclophosphamide et de l'Ifosfamide,.
Ethyol ® : prévention du risque de neutropénie avec le Cyclophosphamide / Cisplatine. Prévention de la néphrotoxicité cumulative du Cisplatine.
Effets indésirables : hypotension : surveillance lors de l'injection, nausées, vomissements : antiémétiques antagonistes de la sérotonine
Cardioxane ® : prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative liée à l’utilisation de la Doxorubicine. Il peut augmenter la toxicité hématologique des chimiothérapies.
Toxicités digestives aiguës
Vomissements aigus : très variables selon les produits, certains sont très émétogènes, soit immédiatement ; soit jusqu'à 48 heures après l'administration (cisplatine, déticène, adriamycine). Traités pendant des années par des antagonistes de la Dopamine dont les benzamides (Métoclopramide (Primpéran), les Phénotiazines Métopimazine (Vogalène) Plitican ® : Alizapride, Largactil ® : Chlrorpromazine) , sinon les butyrophénones : (Haldol ®) Halopéridol, (Motilium ®) Dompéridone, qui sont bien tolérés, avec parfois : somnolences, sécheresse de la bouche, troubles endocriniens / extrapyramidaux, hypotension orthostatique
Les vomissements ont été très améliorés par les sétrons (Antagonistes des récepteurs 5-HP3 de la sérotonine) : Ondansétron (Zophren™), Granisétron (Kytril™), Tropisétron (Navoban™), dont les effets indésirables sont rares : céphalées, constipation, bouffées de chaleur. L'adjonction de corticoïdes renforce leur action.
Différents composants émétogènes sont produits au décours de la chimiothérapie avec une cinétique variable : métabolites de la sérotonine, troubles de la motilité intestinale, lyse cellulaire et apparition de substances nécrotiques.
En cas d'échec, on peut toujours utiliser les neuroleptiques, associés aux corticoïdes.
La prévention des vomissements, par ces nouveaux produits, devrait permettre d'éviter notamment les vomissements anticipés, et l'angoisse constante des malades à retourner à l'hôpital pour leur chimiothérapie, voire les vomissements psychogènes, avant toute hospitalisation. Il convient d'éviter le vomissement dès la première cure.
 Médicaments très émétisants
Médicaments moyennement émétisants
Médicaments peu émétisants
Cisplatine > 50 mg/m²
Endoxan > 1g /m² Anthracyclines > 50 mg/m² Cariolysine
Déticène
Endoxan (< 1g/m²) Anthracyclines nouvelles Cisplatine (< 50 mg/m²) Carboplatine
Holoxan
Taxanes
Topotécan
Fluoro-Uracile
Méthotrexate
Vépéside
Oncovin
Chloraminophène
Purinéthol
Hydréa,
Bléomycine, Thiotépa
Les vomissements retardés répondent mal aux nouveaux traitements, ils sont corrélés aux vomissements aigus de façon non absolue. On les traite par métoclopramide (Primpéran™), métopimazine (Vogalène™), alizapride (Plitican™), associés aux corticoïdes (ex : 16 mg de Médro™). Une nouvelle classe de médicament est en cours d'expérimentation : les anti-NK1 qui agissent sur les récepteurs de la neurokinine 1 (NK1) (l'aprépitant (Emend™).
Les nausées tardives sont mal vécues, et empêchent la reprise rapide de l'alimentation. L'anorexie est fréquente, prolongée, souvent contrariée par des essais intempestifs d'alimentation trop rapide. Il suffit de maintenir une bonne hydratation plutôt que de forcer le patient. Si le poids se maintient entre les cures, il n'y a pas de risque particulier et il faut essayer de dédramatiser ce problème et de prescrire des anxiolytiques.
Mucite  : Elle est une source d’inconfort majeur, et une porte d’entrée infectieuse chez des malades fragilisés par leur maladie et l’effet immunosuppresseur du traitement.
L’atteinte de la muqueuse buccale peut atteindre jusqu’à 40 % chez les patients recevant un traitement cytostatique, notamment si celui-ci comporte de la bléomycine, des taxanes, des anthracyclines, ou des antimétabolites (méthotrexate, 5-FU).
L’immunosuppression induite par les cytostatiques peut intervenir par le biais d’hémorragies et d’infections, mais cet effet est alors plus tardif, apparaissant souvent au nadir cytopénique, situé entre J10 et J15 après le début du traitement, alors que l’effet toxique direct apparaît dans jours qui suivent la chimiothérapie. Les infections en cause sont plutôt bactériennes, notamment à bacilles à Gram négatif, mais peuvent également impliquer le Candida albicans ou plus rarement, d’autres espèces fungiques, voire des virus, en particulier du groupe herpès.
Un certain nombre de facteurs favorisent l’apparition de ces lésions muqueuses : une radiothérapie précessive ou simultanée, la présence d’une hémopathie maligne, l’âge (< 20 ans), une mauvaise hygiène buccodentaire et une insuffisance d’excrétion des cytotoxiques pour des raisons rénales et/ou hépatiques, avec augmentation des concentrations sériques.
Enfin, il est possible que la neutropénie elle-même joue un rôle par des mécanismes pour l’instant inconnus, par analogie aux lésions buccales aphtoïdes observées dans la neutropénie cyclique idiopathique.
L’aspect clinique est peu spécifique, avec un oedème inflammatoire de la muqueuse associé rapidement à des ulcérations plus ou moins confluentes, à l’origine de douleurs, notamment de brûlures accompagnées d’une xérostomie.
En principe, les lésions disparaissent spontanément sans cicatrice en 2 à 3 semaines si le traitement n’est pas repris entre-temps. Des mesures préventives d'hygiène buccale permettent de l'éviter partiellement (bains de bouche, avec du bicarbonate, liquides glacés (prévention de la mucite induite par le 5-FU ou le melphalan), amphotéricine et/ou xylocaïne, voire boire du coca-cola). Si douleurs intenses, bains de bouche à la morphine. Soins dentaires (maintien de la salivation pour empêcher les caries : salive artificielle, teinture de Jaborandi, solution de Pilocarpine)
Diarrhées aiguës : non rares après certains antimitotiques tels le Tegafur et la Capecitabine (dans près de la moitié des cas), parfois une ré-hydratation est nécessaire.
 
 
Autres toxicités précoces
Choc anaphylactique : rare, surtout après anti-topoisomérases issues de la podophyllotoxine (VM 26 et VP 16). Nécessite de la présence de l'infirmière pendant les premières minutes de l'injection et d'un médecin à proximité pour entamer si besoin une réanimation.
Alopécie : quasi constante avec VP 16, alkylants, anthracyclines, plus rare avec cisplatine, 5FU, toujours réversible. En été, à la maison, le port d'une casquette (pour les hommes) ou d'un fichu (pour les dames) permettent d'éviter le port permanent d'une perruque parfois trop chaude ou incommodante. Les casques réfrigérants sont +/- efficaces, selon l’antimitotique utilisé et sa dose (portés pendant tout le passage plasmatique du produit alopéciant (2 heures étant souvent une durée maximale de tolérance du froid sur la tête), pour les produits à durée de métabolisme long, l'efficacité du casque réfrigérant est minime. Ils sont contre-indiqués lors de métastases osseuses crâniennes.
Insuffisance rénale aiguë  : parfois après cisplatine ou méthotrexate.
Si cisplatine (risque de nécrose tubulaire gravissime) : hyperhydratation pendant 24 heures après la perfusion de platine, surtout si vomissements importants (insuffisance rénale fonctionnelle), voire diurétiques, et surveillance régulière de la fonction rénale (NB : le carboplatine/oxaliplatine ont peu de toxicité rénale chez les malades hydratés), prudence dans l'utilisation d'autres néphrotoxiques (aminosides, mais aussi anti-inflammatoires), car l'atteinte tubulaire du cisplatine fragilise définitivement la fonction rénale du patient.
 
Le méthotrexate (à fortes doses par précipitation dans les tubules) nécessite une alcalinisation des urines, et une hydratation importante.
Enfin, un syndrome de lyse tumorale peut entraîner une insuffisance rénale par précipitation de cristaux d'acide urique, et doit être prévenu par l'administration d'un hydratation abondante et la prise d'anti-uricémiant comme le Zyloric.
Syndromes respiratoires : rare, de diagnostic urgent.
La bléomycine, parfois le busulfan, ou 5-FU peuvent entraîner des syndromes interstitiels aigus (de type allergique), nécessitant une corticothérapie rapide énergique.
Les extravasations peuvent entraîner des nécroses cutanées étendues, très douloureuses, nécessité de débridation et retards importants, voire arrêt définitif de la chimiothérapie. Cas de réseau veineux déficient, ou de veines poreuses, doit faire poser un dispositif veineux implantable, au moindre doute, quant aux possibilités de perfusions périphériques. Il existe deux types de dispositifs :
- ceux situés près de la veine jugulaire, posé sur le gril thoracique, d'accès facile pour les soignants, parfois mal tolérés par les malades, car inesthétique et frottement des habits et de la ceinture de sécurité,
- ceux de la veine brachio-céphalique, près du pli du coude, souvent mieux tolérés par les malades, mais d'accès parfois plus difficile pour les soignants.
Leur pose est un geste chirurgical, à pratiquer à distance d'une leucopénie (si possible d’emblée avant la période immédiate de chimiothérapie) et avec les précautions d'asepsie les plus rigoureuses (risques infectieux et de phlébite).
Fatigue : constante, jusqu’à l’épuisement, surtout si patient âgé, comorbidités ou chimiothérapie intensive. Le malade reste allongé, souffrant de mucite +/- fièvre.
La chimiothérapie adjuvante, en cures espacées de 3 semaines à un mois, fatigue moins le malade. La première semaine, le patient ne peut faire grand chose, quoique certains reprennent leur activité sitôt sortis de l'hôpital. La seconde semaine permet une certaine reprise de l'activité et la troisième semaine est en général assez bonne. Souvent, le malade ne mange que très peu la première semaine et perd du poids, mais récupère progressivement l'appétit et reprend son poids au cours des deux semaines suivantes.
La prescription espacée de cures permet non seulement la récupération hématologique mais le maintien d'une assez bonne condition physique (notamment chez les jeunes).
Au fur et à mesure de la poursuite des cures, le malade récupère de moins en moins vite et se fatigue beaucoup plus, notamment en cas d'anémie associée. Parfois, la fatigue devient telle que le malade ne sort plus de chez lui : il convient d'arrêter le traitement ou d'espacer une cure pour lui permettre de récupérer.
Toxicités cardiaques : caractéristiques des anthracyclines, (adriamycine), avec des analogues, moins toxiques (épirubicine, mitoxantrone). De façon aiguë, modifications +/- transitoires de l’ECG, (modifications du segment ST, troubles de la repolarisation, troubles du rythme, qui font renforcer la surveillance cardiaque, mais n'imposent pas l'arrêt de l'adriamycine.
 
Toxicités chroniques
Toxicités cardiaques : caractéristiques des anthracyclines, (adriamycine), avec des analogues, moins toxiques (épirubicine, mitoxantrone). La cardiomyopathie chronique faire arrêter immédiatement l'anthracycline (risque élevé si > 500 mg/m², parfois moins en raison de l'âge ou de l'association avec la radiothérapie ou à l'endoxan). On essaie de la dépister par des examens réguliers de la fonction ventriculaire (Fev). Plus rarement nécroses myocardiques, (Endoxan, 5FU, Cisplatine, Méthotrexate, VP 16).
Complications pulmonaires : peu fréquentes, surtout après bléomycine avec fibrose pulmonaire chronique (doses > 300 mg/m² chez l'adulte, en principe jamais atteintes), de très mauvais pronostic, rarement pneumopathie immuno-allergique, parfois foudroyante.
Deux autres drogues ont une toxicité pulmonaire connue : le méthotrexate (en général après des traitements très prolongés), et surtout le misulban (après traitement prolongé de LMC).
Complications digestives : constipation fréquente après Oncovin, plus rare avec l'Eldésine ou la Navelbine (neurotoxicité, parfois syndromes occlusifs).
L'hépatite toxique est fréquente, le plus souvent sous forme d'élévation des enzymes (après bélustine, aracytine), parfois sous forme de cholostase (purinéthol, méthotrexate). La mithracine peut entraîner des foyers de nécrose hépatique, pouvant être responsable de troubles de la coagulation.
Complications cutanées et capillaires : toxidermies avec hyperpigmentations linéaires ou lésions érythémateuses des extrémités ou des plis de flexion par bléomycine, hyperpigmentation pseudo-addisonienne du misulban, altérations unguéales après Endoxan, 5 FU, Adriblastine, Taxotère, photosensibilisation des parties découvertes (méthotrexate, 5FU, Velbé, Adriamycine, Actinomycine D), réactivation de lésions cutanéomuqueuses induites par une RTE antérieure. Syndrome "main-pieds" du 5-FU
Réactions d'hypersensibilité : réactions fébriles à la bléomycine, cutanées au cisplatine, allergiques au Taxol, oedème au Taxotère (mesures préventives (corticoïdes, anti-histaminiques)), parfois choc (bronchospasme, chute tensionnelle), parfois dès la première goutte du produit, nécessitant un contrôle médical et un faible débit de départ (VM26 (VP16).
Complications rénales et vésicales : Deux agents alkylants entraînent des lésions vésicales, sous forme de cystite hémorragique, l'Endoxan (nécessité d'une diurèse simultanée), mais surtout l'Holoxan, qui nécessite l'utilisation d'un uro-protecteur, le Mesna (Uromitexan*), de façon simultanée.
Enfin, la lyse tumorale importante peut entraîner une néphropathie hyperuricémique : ceci se voit notamment dans le traitement des leucémies ou des lymphomes, et nécessite une alcalinisation des urines et l'utilisation préalable de Zyloric.
Neurotoxicité périphérique : (Oncovin, autres alcaloïdes de la pervenche, mais surtout au cisplatine), manifestation précoce par fourmillements, troubles sensitifs proprioceptifs, troubles des réflexes, troubles moteurs rares. Evolution traînante, pas toujours réversible malgré la vitaminothérapie.
Ototoxicité du cisplatine : liée à la dose unitaire et à la dose totale (une des complications les plus fréquentes).
Syndromes médullaires et méningés : à l'administration intra-rachidienne de méthotrexate ou d'aracytine.
Syndromes encéphaliques : rares avec l'holoxan, le cisplatine.
Troubles gonadiques : Chez la femme, aménorrhée sous alkylants et polychimiothérapie, d'autant plus précoce et moins réversible, que la femme est proche de la ménopause. Sauf contre-indication (cancer du sein), un traitement oestro-progestatif peut être proposé pour éviter l'insuffisance ovarienne. Quand l'aménorrhée est réversible, les grossesses sont possibles sans risque particulier de malformations.
Chez l'homme : stérilité parfois irréversible, les alkylants sont les plus toxiques, surtout en association (MOPP du Hodgkin). On propose une congélation de sperme avant le traitement, à condition que le sperme soit de qualité suffisante, pas de risque tératogène accru, fonctions endocrines préservées.
Risques oncogènes : augmentation d’incidence des cancers après chimiothérapie, surtout alkylants en monochimiothérapie sur une longue durée (misulban, alkéran).
L'association radio-chimiothérapie dans la maladie de Hodgkin induirait un risque cumulatif de 5 à 10% de leucémies secondaires. Celles-ci sont souvent précédées d'un syndrome préleucémique. Ce risque conduit de plus en plus à proposer des polychimiothérapies intenses mais courtes.
Infections : réactions inflammatoires locales (rougeur, sérosités), avec culture des sérosités et hémoculture par le cathéter et en périphérie, réactions inflammatoires étendues à la tunnélisation (douleurs), épisode fébrile isolé : prélever hémocultures par le cathéter et en périphérie (diagnostic formel : ablation du cathéter avec mise en culture de l’extrémité distale). Les bactériémies sont probablement liées au cathéter si fièvre sans autre foyer et si S. aureus, staphylocoque à coagulase négative ou candida en cause. Elles sont certainement liées au cathéter si sepsis local / disparition du syndrome septique avec le retrait du cathéter
Degré de gravité : faible risque : si non compliqué et germe peu virulent (staphylocoque à coagulase négative, entérobactéries multi-sensibles), risque intermédiaire : si germe = S. aureus ou levures, infection compliquée si choc septique, persistance fièvre et positivité des hémocultures après 48h d’antibiothérapie adaptée, signes locaux importants (cellulite), thrombose profonde associée (thrombophlébite), foyer secondaire (abcès profond, endocardite)
Traitement
- faible risque : soit (si non indispensable) retrait et antibiothérapie adaptée courte (5 jours), soit (si indispensable) verrous antibiotiques (glycopeptide ou aminoside à 100x la CMI, c-à-d 2 à 3 ml à 2,5mg/ml.) à renouveler toutes les 24h et associés à une antibiothérapie par voie périphérique (10 à 14 jours)
- risque intermédiaire : antibiothérapie de 1 à 3 semaines avec retrait du cathéter en cas d’infection à S. aureus, Ps Aeruginosa, Stenotrophomonas, Corynebacterium, Bacillus Sp, Candida ou si infection polymicrobienne ou à entérobactéries multirésistantes
- infection compliquée : retrait immédiat du dispositif, antibiothérapie probabiliste (bêta-lactamine + vancomycine +/- aminoside) à adapter aux résultats des cultures (durée : 2 semaines)
Prévention : asepsie maximale à la mise en place du cathéter, asepsie stricte lors de la manipulation : lavage des mains, maintien d’un système clos avec réfection du pansement un fois par semaine (toutes les 72h à l’USI) ou à la demande en cas de souillure ; gants stériles et masque lors des manipulations du septum de la chambre
Thrombose veineuse : destruction cruorique dans la lumière de la veine
Clinique : fièvre (38°C), œdème, gros bras douloureux, circulation collatérale, syndrome cave supérieur, embolie pulmonaire
Diagnostic : écho-Doppler, scanner
Traitement anticoagulant d’au moins 6 mois, maintien du cathéter si fonctionnel, sans infection associée et amélioration clinique en 2 à 3 jours, thrombolytiques à discuter dans certains cas (surtout si thrombose récente et en l’absence de contre-indication)
Obstruction du cathéter : fibrino-cruorique, lipidique ou médicamenteuse. Ne pas essayer de déboucher en forçant (risque de rupture, de migration ou de thrombo-embolie), changer la position du patient, essayer une manœuvre de Valsalva.
En cas d'obstruction par thrombus, déboucher à l’héparine (5000 U dans 10 ml, essayer d’injecter et retirer l’héparine par bolus de 2 à 5 ml), si échec : minifibrinolyse à l’urokinase : 3 heures d’incubation après injection dans le cathéter de 2,5 ml d’une solution de 5.000 UI/ml d’urokinase.
Embolie de cathéter : par rupture dans la pince costo-claviculaire (cathéter sous-clavier) ou lors de manœuvre de désobstruction sous pression, récupération du fragment embolisé par radiologie interventionnelle (technique du lasso)
Extravasations de produits cytotoxiques : lors d’un mauvais repérage du septum, d’une rupture ou d’une déconnexion du cathéter ou après mobilisation secondaire de l’aiguille de Hüber. Diagnostic : douleur, rougeur, empâtement, œdème
Traitement : aspiration-lavage chirurgical
Prévention : recherche du reflux sanguin et injection de 30 à 50 ml NaCl 0,9% avant perfusion de substances irritantes (si doute : opacifier le cathéter).
 
 


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