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Immunité normale

Réactions cellulaires impliquées dans l’immunité cellulaire.


Les moyens de défense de l'organisme interviennent en permanence, assurant l'état de défense de base, éventuellement, sous la forme de réactions inflammatoire ou granulomateuse.
L'état de défense de base correspond pour un organisme vivant, en permanence à assurer la dégradation de ses propres cellules sénescentes non éliminées par desquamation ou excrétion (comme dans les épithéliums) (destruction des hématies vieillies ou altérées, des plaquettes / PN par les macrophages de la moelle osseuse et de la pulpe rouge splénique). Il consiste également à empêcher la pénétration de substances étrangères et la prolifération, dans ses tissus, des micro-organismes pathogènes avec lesquels il est constamment en contact. Cette défense normale est assurée par les barrières cutanéomuqueuses, par les macrophages et par la réaction immunitaire.
Les barrières cutanéomuqueuses sont la première ligne de défense. Dans ces zones de contact avec le milieu extérieur, la pénétration des micro-organismes et des substances étrangères est prévenue. La protection mécanique est assurée par les épithéliums / mucus, elle est efficace dans le cas d'un épithélium stratifié, surtout l'épiderme.
L'englobement dans le mucus, des voies respiratoires et digestives, permet l'évacuation des substances étrangères et micro-organismes par le mouvement des cils et le péristaltisme intestinal. L'absence de ce drainage favorise toujours l'infection (mucoviscidose et Kartagener, dilatations bronchiques, diverticules coliques, en amont d'un obstacle sur les voies biliaires et urinaires).
A la surface des muqueuses, interviennent des agents anti-infectieux non spécifiques et spécifiques.
Agents non spécifiques : sécrétés par les cellules épithéliales des glandes et libérés par les polynucléaires normalement éliminés à ce niveau. Le lysozyme : agent bactéricide présent dans la salive / larmes, granulations des phagocytes / cellules de Paneth des glandes intestinales, la lactoferrine, protéine bactériostatique et bactéricide présente dans les sécrétions glandulaires et les granulations des polynucléaires.
Agents spécifiques : IgA secrétoires qui se fixent sur les Ag viraux et microbiens auxquels elles sont adaptées et empêchent leur pénétration. Une carence en IgA favorise la prolifération des bactéries et des parasites (Lamblia) dans la lumière de l'intestin grêle.
L'action des sucs digestifs contrôle le microbisme intestinal. Le pH acide du suc gastrique, les enzymes protéolytiques de l'estomac / intestin, empêchent la prolifération microbienne dans ces portions du tube digestif, et provoquent la dégradation des substances antigéniques.
L’achlorhydrie gastrique et les fistules jéjuno-coliques permettent la pullulation microbienne dans le grêle.
Les barrières cutanéomuqueuses ne peuvent procurer une protection absolue de l'organisme, qui doit assurer aussi sa défense dans les tissus. Celle-ci dépend normalement des macrophages et du système immunitaire.
Les macrophagessont ubiquitaires, surtout aux intrefaces (chorion des muqueuses, septa des alvéoles pulmonaires), aux carrefours des circulations lymphatique (sinus ganglionnaires) et sanguine (pulpe rouge splénique, sinusoïdes hépatiques).
Le tissu lymphoïde est développé : ganglions lymphatiques, pulpe blanche de la rate, tissu adénoïdien pharyngé, infiltration lymphoplasmocytaire des muqueuses respiratoires et digestives.
Le système immunitaire est l’ensemble des cellules, des tissus et des organes chargés de défendre l’organisme contre certains agents pathogènes, les substances étrangères ou anormales, notamment celles qui font partie des micro-organismes (bactéries, virus, etc.) et celles qui se trouvent à la surface des cellules cancéreuses. Ces substances susceptibles d’induire une réponse immunitaire sont appelées antigènes.
Le système immunitaire est complexe, il permet de réagir de façon appropriée à l’infinité d’antigènes différents et potentiellement pathogènes qui pénètrent dans l’organisme, et parfois l’envahissent. Les mécanismes physiologiques complexes mis en œuvre dans le système immunitaire ne sont pas encore complètement élucidés, mais ils sont chaque jour mieux compris.
Le système immunitaire comprend des cellules, des substances peptidiques libres, en solution, et des organes.
Les cellules du système immunitaire sont réparties en plusieurs contingents : une partie est disséminée et mêlée aux autres cellules dans les différents organes ! ; une autre partie forme des amas ou même de véritables organes « !immunitaires ! » (organes lymphoïdes).
Il existe trois grandes catégories de cellules immunitaires, qui sont des leucocytes (globules blancs) : les granulocytes neutrophiles, les monocytes !/ !macrophages et les lymphocytes. Seule une minorité d’entre elles se trouvent en circulation dans le sang, qui ne leur sert, en fait, que de moyen de transport pour se rendre d’un point à l’autre de l’organisme avant de pénétrer dans un organe, à la rencontre des antigènes anormaux.
Les granulations des phagocytes contiennent des enzymes préformées, d'autres enzymes sont élaborées sous l'effet d'une stimulation, puis sécrétées (surtout chez les monocytes).
Les granulations : azurophiles seules granulations des monocytes, 30% de celles des PN, ce sont des lysosomes contenant des hydrolases acides et de la myéloperoxydase, destinées à se déverser dans les vacuoles de phagocytose.
Les granulations spécifiques, des PN neutrophiles (65% des leucocytes du sang), éosinophiles (<5%)et basophiles (<1 %), qui ne sont pas des lysosomes, car ne contiennent pas d'hydrolases acides et sont destinées à être excrétées.
Les granulations neutrophiles contiennent des protéases neutres, une phosphatase alcaline et du lysozyme. Les éosinophiles sont, en outre, capables de neutraliser l'histamine. Les basophiles, analogues à celles des mastocytes, continuent surtout de l'histamine et de l'héparine.
La membrane des phagocytes porte de très nombreux récepteurs spécifiques : C3b, C5a, site Fc des Ig G, divers facteurs leucotactiques. Les macrophages ont, en + des récepteurs spécifiques de lymphokines et les PN un récepteur H2 pour l'histamine.
Certains de ces récepteurs permettent surtout l'adhérence des phagocytes (opsonisation par C3b et Fc). Les autres déclenchent des modifications métaboliques qui conditionnent les diverses activités de ces cellules :
- modification, par les ATPases membranaires, de la charge ionique de la membrane cellulaire et du [Ca2+] cytosolique qui intervient sur l'action des microfilaments et des microtubules ;
- activation des cyclases membranaires, avec formation de cAMP et de cGMP, qui modulent l'action des microfilaments et microtubules ;
- activation de la phospholipase membranaire, à l'origine de la synthèse des prostaglandines, du PAF (facteur d'activation des plaquettes) et des leucotriènes ;
- activation de la glycolyse par le shunt des pentoses, à l'origine d'une part de l'ATP nécessaire à la plupart des actions précédentes et, d'autre part, de radicaux libres oxydants bactéricides, mais qui participent aussi au développement de la réaction inflammatoire, favorisent la lyse tissulaire et sont éventuellement cytotoxiques.
Comme dans toutes les cellules, le mouvement permanent de pinocytose implique, un processus d'exocytose de microvésicules (sécrétion / excrétion du contenu des granu­lations, des phagocytes).
Mouvements non orientés ou dirigés par leucotactisme. Les phagocytes sont mobiles (pseudopodes pour les PN, voiles cytoplasmiques pour les monocytes).
La mobilité non orientée : diapédèse endothéliale, passage de la moelle au sang (diabase), dans les tissus (monocytes) et muqueuses (polynucléaires), en dehors de l'inflammation.
Elle peut être augmentée par des leucokinétiques et des facteurs leucotactiques et l'acide ascorbique.
La mobilité orientée ou leucotactique : diapédèse et migration des phagocytes dans les tissus lors d'une réaction inflammatoire. Elle résulte de l'action conjointe des microfilaments et des microtubules. Les substances leucotactiquessont nombreuses ; elles proviennent des bactéries, tissus nécrosés, du complément activé. Les monocytes sont attirés par des lymphokines de lymphocytes T activés, le contenu des granulations des polynucléaires.
La phagocytose
L'adhérence directepar interactions physicochimiques entre la particule et la membrane du phagocyte. Cette adhérence non spécifique permet surtout aux phagocytes d'englober des particules étrangères et des micro-organismes sans intervention des Ig ni du complément, dès le premier contact.
L'opsonisationfait intervenir, entre la particule et le phagocyte, des protéines plasmatiques pour lesquelles la membrane des phagocytes possède des sites récepteurs spécifiques (des portions Fc d’Ig G (qui active le complément) et le C3b après immunisation préalable), sans immunisation, après activation non immune du complément, ou par l'intermédiaire de la fibronectine et de la CRP.
Formation du phagosome dans lequel se déversent les granulations , avec mort des agents infectieux (bactéries), par blocage de leur respiration et lyse de leur membrane, dégradation des particules phagocytées, par des hydrolases acides très poussée dans les PN sans conserver de structure antigénique, ménagée dans les monocytes, conservant une partie des Ag qui sont représentés à la surface du phagocyte.
Dans le milieu extracellulaire : effets lytique (lyse de fibrine / fibres collagènes et élastiques, substance fondamentale) et phlogogène des granulations et de la sécrétion des monocytes avec formation de lipides bio-actifs(PAF, leucotriènes et prostaglandines), qui activent les cellules participant à la réaction inflammatoire, d'autre part, à la formation de radicaux oxydants,bactéricides mais aussi cytotoxiques et phlogogènes.
Les sécrétions des monocytes favorisent la néoformation conjonctive (multiplication des fibroblastes, synthèse du collagène, néoformation vasculaire) et la réaction immunitaire, en augmentant la multiplication et l'activité des lymphocytes T et B.
Les conditions d'adhérence sans opsonisation sont différentes entre monocytes et PN, avec phagocytose élective, par les monocytes, des corps étrangers (affinité de leur membrane pour les polymères) et des cellules altérées.
La phagocytose dépend de sites membranaires récepteurs partiellement consommés lors de la phagocytose (récepteur et invagination d'une partie de la membrane plasmique dans la vacuole de phagocytose). Les PN ne peuvent pas renouveler leurs sites membranaires récepteurs : leur capacité de phagocytose est donc limitée, alors que les monocytes le peuvent et sont capables de phagocytose itérative. Les macrophages transformés (cellules épithélioïdes), qui caractérisent la réaction granulomateuse, ont perdu la plupart de leurs récepteurs membranaires et agissent surtout comme des cellules sécrétantes plutôt que comme phagocytes
Les polynucléaires neutrophiles (PNN) : Très rapidement renouvelés, ils sont abondamment pourvus d'enzymes préformées qu'ils ne peuvent reconstituer. Ils ne migrent pas normalement dans les tissus mais sont détruits par les macrophages, en particulier dans la rate, et en partie éliminés sur les muqueuses. Ils n'interviennent dans les tissus qu'au cours de l'inflammation ; à cette occasion, ils exercent une puissante action bactéricide et lytique immédiate, tout en amplifiant les phénomènes exsudatifs. Ce sont les cellules nucléées les plus nombreuses dans le sang. Leur rôle est de détruire les bactéries sans l’aide de l’immunité humorale, parfois seulement après opsonisation. La phase initiale de chimiotactisme est médiée par des sélectines du PN qui se fixe sur l’endothélium. Au site d’inflammation, les LPS bactériens et les médiateurs de l’inflammation tels que leucotriène, C5A, TNF alpha augmentent l’expression de sélectine par l’endothélium, ce qui favorise l’adhérence des PN.
La phase migratoire de diapédièse est médiée par des intégrines et des ICAM.
Les PNN sont produits par la moelle (1011/jour). Le PNN circulant mature est une cellule terminale à ½ vie courte (environ 8h.) Environ 50% de ces PN neutrophiles sont adhérents à l’endothélium vasculaire et représentent le pool marginé susceptible d’être relâché rapidement dans la circulation ou de migrer dans les tissus. La présence de ces cellules dans les tissus est caractéristique de l’inflammation aiguë.
Le PN neutrophile mature se caractérise par un noyau multilobé et un cytoplasme riche en granules de 2 types : les granules primaires denses azurophiles de grande taille et les granules secondaires spécifiques plus petits. Les constituants des granules primaires ont la propriété à la fois de tuer et de digérer les micro-organismes. Ils contiennent des lysosymes et de nombreux enzymes. Les PN sont activés par la fixation de LPS et du Fc avec génération d’hydrolases acides qui agissent sur la digestion complète de la particule d’endocytose, de peroxydes, d’ions superoxydes grâce à la NADPH oxydase, la super-oxyde dismutase et l’acide hypochlorique générée par la myélopéroxydase. Les PNN métabolisent l’acide arachidonique formant le leucotriène B4 (LTB4) qui, avec le facteur activant les plaquettes (PAF), amplifie les fonctions des PNN. Ils expriment les récepteurs membranaires des sous classes IgG des Ig, des fragments du complément, des peptides et lipides chimiotactiques. Un granulocyte donné entre en jeu quel que soit l’antigène, son action n’étant pas spécifique. Les PNN meurent dans les tissus et sont phagocytés par les macrophages. Leur mort déclenche la résolution de la réponse inflammatoire.
 
Les polynucléaires éosinophiles : Associés à des conditions allergiques comme l’asthme ou à des infections parasitaires, ils se différencient des PNN par des granules basiques riches en arginine responsables de l’éosinophilie intense. Comme les PNN, la croissance et maturation s’effectuent grâce aux GM-CSF, IL3 et IL4. Les granules contiennent de la peroxydase éosinophile, de la collagénase, de la protéine cationique, des leucotriènes, des facteurs d’activation des plaquettes (PAF) (source principale de leucotriène C4 (LTC4) et de PAF). C’est la sécrétion d’IL5 qui est responsable des effets pathologiques de l’hyper-éosinophilie (1). L’expression de récepteurs à l’IgE de haute affinité n’a lieu qu’après activation au contact de parasites. Plus grande capacité de produire des superoxides d’anions que le PNN, capacité plus faible de phagocytose, dégranulation par fusion lysosomiale avec la membrane plasmatique. La production de PN éosinophiles est impliquée dans la destruction d’organismes trop larges pour la phagocytose.
 
Mastocytes et basophiles (voir mastocytose et syndrome myéloprolifératif) :
Ils sont responsables des réactions d’hypersensibilité et d’anaphylaxie, les mastocytes sont plus nombreux dans le tissu conjonctif en particulier dans le derme et la sous-muqueuse.
Les mastocytes contiennent de l’histamine, de l’héparine, des leucotriènes, des protéases, de la prostaglandine D2 et des cytokines dont le TNF alpha qui sont responsables de la réaction inflammatoire avec vasodilatations et bronchospasme. Ces cellules expriment des récepteurs à l’IgE de haute affinité qui déclenchent des granulations parfois explosives au contact d’IgE liés à des antigènes. Le basophile est une cellule très proche du mastocyte qui s’en différencie par des grands granules bleu noir au Giemsa.
 
Monocytes – macrophages  : Leur survie est assez longue (environ 6 jours) ; ils ont un stock d'enzymes lysosomales, ils jouent un rôle essentiel dans les réactions de défense, non seulement à cause de leur capacité de phagocytose mais aussi comme support de la prolifération lymphocytaire et de la présentation antigénique, responsables de la réponse adaptative. Peu nombreux, ils peuvent être retrouvés dans pratiquement tous les tissus non lymphoïdes (même en l'absence de réaction inflammatoire) à l’exception du SNC, testicule et œil. Produits par la moelle, les monocytes matures sont relâchés dans la circulation. Il n’existe ni stockage médullaire de monocytes, ni de pool marginé. Les monocytes circulants constituent une population hétérogène, un peu plus grande que les lymphocytes. La destination ultime de ces cellules sont les tissus où elles se transforment en macrophages résidents,où ils phagocytent et dégradent débris tissulaires et particules étrangères avec activité sécrétoire. Lors de l'inflammation, leur intervention succède à celle des polynucléaires et réalise normalement la détersion du foyer inflammatoire encombré de débris lysés.
Dans les tissus, les monocytes survivent plusieurs semaines et peuvent se diviser. Ils représentent, en particulier, la population normale des macrophages dans les tissus conjonctifs, sinus et tissu lymphoïde des ganglions lymphatiques, cordons de la pulpe rouge splénique, cloisons interalvéolaires du poumon, sinusoïdes hépatiques (cellules de Kupffer), SNC (microglie), épiderme (cellules de Langerhans).
Monocytes et macrophages présentent des caractéristiques communes : un système de Golgi très développé, de nombreux granules cytoplasmiques, des récepteurs de surface pour les complexes anticorps ainsi qu’aux Fc des IgG et IgA, des récepteurs pour IgE, des récepteurs CR1 et CR3 pour les fractions du complément, des récepteurs aux LPS, de TNF, les récepteurs pour cytokines et les facteurs de croissance et les récepteurs de chimiotactisme. Leur maturation se fait grâce à l’interleukine (IL) 3 et au G-CSF, ils n’expriment que peu de molécules de surface du groupe HLA II. Expression forte des antigènes CD1 jouant un rôle important dans la reconnaissance d’Ag non protéiques et la stimulation de cellules CD4 et NK. Les macrophages sont activés par l’interféron gamma sécrété par les lymphocytes T helper I, ces macrophages activés sécrètent des oxydes nitreux.
Quand il pénètre dans un tissu, un monocyte subit des modifications morphologiques et fonctionnelles qui le transforment en macrophage. Comme le granulocyte il phagocyte les particules étrangères, ils renferment de puissantes enzymes (radicaux libres et des enzymes lysosomiales comme les PNN) dans leur cytoplasme. Ils détruisent les particules étrangères, tout en conservant certains de leurs composants chimiques antigéniques. Ils métabolisent l’acide arachidonique par les voies de la cyclo-oxygénase et de la lipoxygénase, en produisant respectivement le thromboxane A2 (TXA2) et le LTB4.
 
Ils font alors parvenir ces antigènes à la surface de leur membrane afin que les lymphocytes, troisième sorte de cellules immunitaires, puissent les détecter : les macrophages font partie des cellules présentatrices de l’antigène. Leur action n’est pas plus spécifique que celle des neutrophiles.
Un exemple de la fonction T à médiation dendritique est l’hypersensibilité retardée dans laquelle les macrophages et les cellules dendritiques lient et englobent des Ag microbiens avec sécrétion de cytokines et recrutement de cellules T.
Histologie du macrophage : cytoplasme abondant, noyau moyen à grand à chromatine vésiculaire ; corps tingibles donnent un aspect en ciel étoilé aux centres germinatifs
Positivité de : CD68, CD163, lysozyme
 
Lymphocytes  : ce sont les cellules les plus importantes du système immunitaire, car elles seules sont d’action spécifique, chacun d’entre eux ne reconnaissant qu’un antigène, ce qui a l’avantage d’augmenter leur efficacité. Les petits lymphocytes sont ronds, d’une taille voisine des globules rouges, (7 à 8 µ). Le noyau à chromatine dense dépourvu de nucléole, arrondi ou encoché occupe presque tout le volume de la cellule, mince collerette de cytoplasme basophile. Des lymphocytes moyens ou grands, ont un diamètre de 9 à 15 mm ; leur noyau contient une chromatine moins dense et plus hétérogène ; leur cytoplasme plus abondant, pâle et modérément basophile avec parfois des granules azurophiles. Ces grands lymphocytes à granules (environ 5 %) sont des cellules NK (natural killers).
Les lymphocytes activés, encore appelés lymphoblastes ou immunoblastes, sont des cellules de 10 à 20 µ de diamètre, dont le noyau clair contient un ou plusieurs nucléoles ; leur cytoplasme intensément basophile contient quelques vacuoles et de nombreux ribosomes donnant une couleur rouge après coloration par la pyronine, d’où l’appellation de « grandes cellules pyroninophiles » qui leur est parfois attribuée. Il en existe deux types principaux : les lymphocytes B et les lymphocytes T.
Les lymphocytes B : Ils sont formés en permanence dans la moelle osseuse, d'où ils vont coloniser la zone corticale des ganglions lymphatiques, les follicules lymphoïdes de la rate, les muqueuses digestives et respiratoires. Leur durée de vie est brève mais ils sont renouvelés en permanence. Ils ne recirculent pratiquement pas. Quand ils sont activés à la suite de l’introduction d’un antigène, se transforment en plasmocytes. Ils sont responsables de l’immunité humorale. Cela signifie qu’eux-mêmes et surtout les plasmocytes sont les cellules responsables de la production des anticorps (ou immunoglobulines), qu’ils libèrent en général dans le sang.
 
Les plasmocytes, cellules sécrétrices d’Ac, ont une forme ovale, un diamètre de 15 µ, un noyau arrondi excentré avec une chromatine hétérogène en damiers ou en rayons de roue, un cytoplasme basophile contenant parfois des dépôts denses d’Ig (corps de Russel). Images de plasmocytes : #1 ; #3 ; #4 ; Russell #1 ; #2
Les différences de taille et de densité des lymphocytes ont été utilisées pour les séparer par sédimentation ou par centrifugation sur des solutions de densité connue. La technique habituellement utilisée pour isoler les lymphocytes du sang consiste à centrifuger du sang, prélevé sur anticoagulant, sur une solution de « Ficoll », de densité 1,078 : les lymphocytes, une partie des monocytes et des plaquettes sont récupérés à la surface tandis que les autres éléments figurés du sang se trouvent dans le culot de centrifugation. Les propriétés d’adhérence, d’impédance et de charge électrique (électrophorèse cellulaire) des lymphocytes font apparaître une hétérogénéité parmi ces cellules. Enfin, la mesure combinée de la diffraction de la lumière aux petits angles (forward angle scatter ) et à 900 (right angle scatter ) permet d’identifier les lymphocytes au sein de suspensions cellulaires hétérogènes.
Cette propriété trouve son application dans les techniques de cytofluorométrie, qui consistent à analyser une par une des cellules passant dans une veine liquide devant une source laser à la vitesse de 2 000 cellules par seconde. En utilisant des colorants de l’ADN et de l’ARN, ou des protéines, et en disposant des sondes spécifiques permettant d’identifier certaines structures sur la membrane cellulaire ou dans le cytoplasme (lectines ou Ac couplés à un fluorochrome), on peut alors déterminer quatre paramètres simultanés sur chaque cellule, et procéder au tri des cellules définies par une combinaison de ces paramètres. Ces méthodes ont aujourd’hui de nombreuses applications, tant en recherche fondamentale qu’en immunologie médicale.
 
Cellules NK : Elles représentent environ 10% des lymphocytes circulant chez l’adulte mais sont plus fréquentes dans le cordon ombilical où à l’interface foeto-maternelle durant la grossesse.
Leur capacité cytolytique est liée aux granules qui contiennent des perforines et des granzymes. Elles jouent un rôle important dans la tolérance de greffe et du fœtus (lyse sans activation HLA dépendant de l’interféron) et dans la reconnaissance immunitaire de certaines tumeurs, défense contre les virus et bactéries et immunomodulation et régulation de l’hématopoïése. Ce sont de grandslymphocytes granulaires (granulations azurophiles). Elles se multiplient et sont activées en présence d'interleukine 1 et surtout des interférons, leur action est donc favorisée, en particulier, par les lymphocytes T. Elles sont déprimées par les PgE des phagocytes. La plupart des lignées cellulaires en culture, les cellules hématopoïétiques et les cellules cancéreuses peuvent être lysées par les cellules NK. Un récepteur membranaire pour la fraction Fc des IgG leur permet aussi de lyser les cellules sur lesquelles sont fixés des Ac de ce type. L'interféron accroît le nombre et l'activité des cellules NK, protège, de leur action cytolytique non spécifique, les cellules normales, mais pas les cellules infectées par des virus, les cellules immatures et les cellules cancéreuses.
Positivité de : CD56 (>90%), CD57, CD16 (>90%, récepteur Fc IgG / FCRIII présent aussi sur PNN et certains monocytes) ; CD 3c, CD2, CD7, CD8, CD11b, CD11c, perforine, granzyme B, TIA-1
Negativité de : CD3 (surface), immunoglobulines
Ces cellules expriment un répertoire très diversifié de récepteurs à la fois d’activation et d’inhibition ou liés à la reconnaissance conjointe de molécules HLA I.
Ces cellules NKjouent de multiples rôles importants
Dans la défense contre le cancer : surveillance immunitaire, pour éliminer les clones néoplasiques dès leur apparition, dans la résistance aux infections virales, sur la régulation immunitaire en inhibant la multiplication / différenciation plasmocytaire des lymphocytes B.
Elles sont responsables de : lésions aiguës de la maladie greffon contre hôte ; d'autre part, leur action sur les cellules immature : hématopoïétiques peut entraver la prise des greffes de moelle osseuse, même isologues
 
Les lymphocytes T sont responsables de l’immunité cellulaire. Plus précisément, certains d’entre eux, les lymphocytes T cytotoxiques (ou lymphocytes T-CD8), attaquent et détruisent directement les cellules étrangères ou anormales, sans passer par l’intermédiaire d’anticorps. D’autres, les lymphocytes T auxiliaires (ou lymphocytes T-CD4) amplifient la réponse immunitaire en régulant l’activité des autres cellules du système immunitaire (y compris les lymphocytes B et les macrophages), lyse des cellules dont la membrane porte l'Ag stimulant, associé à des déterminants HLA A, B et C identiques à ceux du lymphocyte, multiplication des phagocytes médullaires et des macrophages tissulaires et néoformation vasculaire.
Après contact avec le déterminant antigénique, les lymphocytes T se multiplient en présence d'interleukine 1 provenant des macrophages. Ils sécrètent une interleukine 2 qui amplifie et prolonge leur propre multiplication, et un BCGF ("B-cells growth factor") qui provoque la multiplication et la maturation plasmocytaire des lymphocytes B stimulés par l'Ag spécifique.
Cette multiplication est contrôlée par les lymphocytes Ts qui inhibent la production de l'interleukine 2. Cette action des lymphocytes Ts est commandée par les Pg E produites par les macrophages qui contrôlent donc la réponse immunitaire tous les niveaux.
L’un des mécanismes d’action des lymphocytes est la sécrétion d’une grande variété de cytokines. Les lymphocytes T représentent 50 à 70% de tous les lymphocytes. Ils présentent des récepteurs T très diversifiés, élaborés selon le même processus que les Ig avec des réarrangements de l’ADN germinal. Le récepteur, par contre, n’est ni sécrété, ni desquamé et ne lie pas des protéines solubles ou des Ag circulants, il ne reconnaît que des Ag fixés à la surface d’une cellule au voisinage de protéines HLA DR (Ia) identiques à ceux de la membrane lymphocytaire. La même identité est nécessaire la coopération des lymphocytes T et B. Une identité des Ag HLA A, B et C est nécessaire aussi à l'action des lymphocytes T cytotoxiques. Ces identités conditionnent le "phénomène de restriction par le complexe majeur d'histocompatibilité". On reconnaît 2 sous-ensembles de lymphocytes T selon le récepteur T, la forme la plus commune alpha bêta et la forme gamma delta, une 2ème subdivision est selon le type CD4 + helper ou CD8 + suppresseur, les cellules T CD4 + reconnaissent les Ag associés à des molécules HLA II alors que les CD8 reconnaissent les Ag associés à des molécules HLA I. A l’intérieur des lymphocytes helper, on distingue les T helper 1 et T helper 2, la forme 1 favorise l’immunité cellulaire par la sécrétion d’IL2 et d’IFN gamma qui activent les macrophages ou autres cellules T, les cellules T helper 2 induisent l’immunité humorale grâce à la sécrétion de cytokines tel que l’IL4 qui activent les cellules B.
Cellules T gamma-delta : Elles ne représentent qu’une petite proportion des lymphocytes périphériques mais prévalent dans la peau, le tube digestif où les canaux galactophores où ils jouent un rôle important lors de la réponse précoce aux pathogènes infectieux. Leur croissance est stimulée par l’interleukine 7.
 
Les lymphocytes T et B ont la capacité de se « !souvenir ! », chimiquement, d’une exposition antérieure à un antigène spécifique. En effet, au cours d’une agression antigénique, certains des lymphocytes se transforment en cellules mémoire, de longue durée de vie. Lors d’une nouvelle exposition au même antigène, leur réponse est encore plus rapide et plus efficace.
Schémas : présentation antigène #1 ; #2 ;
 
L'immunisation T-indépendante nécessite la fraction C3b du complément et les macrophages. Les Ag polysaccharidiques et certaines endotoxines peuvent déclencher la réaction des lymphocytes B correspondants, sans intervention des lymphocytes Th. Cette réaction est souvent limitée à la production d'IgM. Elle dépend aussi des macrophages et nécessite la fraction C3b du complément qui pourrait établir une liaison entre macrophage et lymphocyte B.
 
Substances solubles : Les trois sortes de substances chimiques libres faisant partie du système immunitaire sont de nature peptidique ou protéique, et sont en solution dans le sérum ou dans les liquides extracellulaires des tissus. Ce sont les immunoglobulines, les cytokines et les protéines du complément.
 
Immunoglobulines
On estime à 108, le nombre d’Ac de spécificités distinctes, qui reconnaissent plusieurs structures antigéniques différentes, mais présentant entre elles une certaine parenté conformationnelle et qui sont produites par autant de lymphocytes B différents. Les lymphocytes forment des clones (ensemble de cellules identiques, descendantes d’une même cellule initiale). Chaque clone synthétisant une espèce d’Ig, et une seule, est sélectivement stimulé par l’Ag que reconnaît l’Ig qu’il exprime.
Structure des IgG
Les IgG sont les plus représentées dans le sérum (70 % des Ac), Il s’agit d’une molécule d’un poids moléculaire de 150 kDa, constituée en deux chaînes lourdes identiques, ou H (pour heavy, poids moléculaire 52000), et deux chaînes légères identiques, ou L (pour light, poids moléculaire 23000), réunies par des ponts disulfures. La molécule possède un axe de symétrie et porte deux sites de combinaisons identiques pour l’Ag. Par ailleurs, la molécule d’IgG peut être clivée par une enzyme, la papaïne, qui libère trois fragments de taille équivalente. Deux de ces fragments contiennent chacun une chaîne L et la première moitié d’une chaîne H. Chacun de ces deux fragments identiques comporte un des sites de combinaison pour l’Ag ou fragments Fab. Le troisième fragment, constitué des deux moitiés terminales des chaînes H, est cristallisable (Fc). Il est dépourvu de site de combinaison pour l’Ag, mais fixe le complément. On voit donc déjà que la dualité fonctionnelle est bien sous-tendue par une dualité structurale de la molécule d’Ac.
Le nombre de régions variables est grand, pour les chaînes lourdes (VH) et les chaînes légères (VL). Les 2 chaînes H et L participent à la reconnaissance de l’Ag, et que toute chaîne H pouvait s’associer à toute chaîne L. Il s’ensuit que les combinaisons de 104 chaînes H avec 104 chaînes L permettent d’obtenir, à partir d’un maximum de 20 000 gènes, 108 molécules d’Ac différentes, et que le système immunitaire a ainsi trouvé un moyen très élégant d’économiser l’information génétique.
Classes
En dehors des IgG, majoritaires, il existe 4 autres classes d’Ig (IgM, IgA, IgD et IgE) toutes construites sur le modèle H2L2, qui contiennent les mêmes chaînes légères (kappa et lambda). avec des chaînes lourdes, mu, α, delta et êta.
Les IgG sont les Ac classiques, et se subdivisent en quatre sous-classes différenciées par quatre chaînes H légèrement distinctes : gamma1, gamma2, gamma3 et gamma4. Les IgM sont de grosses molécules pentamériques de type (mu2kappa2)5 ou (mu2lambda2)5, stabilisées par une chaîne supplémentaire appelée « J ».
Les IgA se trouvent dans diverses sécrétions – en particulier dans le colostrum –, où elles existent à l’état de dimères ou de trimères.
Les IgD sont des molécules membranaires, qui restent fixées aux lymphocytes B.
Enfin, les IgE, sont le support de l’hypersensibilité immédiate
Immunogénétique
Les gènes d’Ig sont groupés dans 3 ensembles distincts : kappa, lambda, et H, portés par 3 chromosomes différents, 3 gènes distincts sont nécessaires au codage d’une chaîne lambda : un gène Vl, couvrant l’essentiel de la région variable, un gène J lambda et un gène C lambda, correspondant à la région constante. Ces 3 gènes sont séparés sur l’ADN germinal.
Pour les chaînes kappa, il existe un ensemble (entre 100 et 300) de gènes Vkappa, 5 gènes Jkappa, dont quatre seulement sont fonctionnels, et un seul gène Ckappa.
En ce qui concerne les chaînes lourdes, 3 groupes de gènes sont nécessaires pour la seule région variable : les gènes VH, les gènes D (pour « diversité ») codant pour le segment le plus variable des Ig, et quatre gènes JH. Viennent ensuite les gènes constants.
Dans les lymphocytes B différenciés, donc prêts à synthétiser une Ig, l’ADN est réarrangé, de telle sorte que V et J deviennent contigus, mais restent encore séparés de C. Ce n’est que dans l’ARN messager que la jonction définitive V-J-C est faite, permettant ainsi à la chaîne d’être fabriquée sans discontinuité.
 
Les anticorps naturels : Ils correspondent à une réaction humorale primitive à des éléments microbiens communs tels que les LPS bactériens, ils stimulent directement les lymphocytes B sans passer par l’intermédiaire des lymphocytes T, la plupart de ces anticorps sont polyréactifs de faible affinité contrairement à la réponse immune adaptative. Les anticorps, pour la plupart, sont de la classe IgM. Bien que ces anticorps naturels fournissent une barrière efficace aux bactéries communes, elles peuvent se lier à des antigènes du soi du fait de leur réactivité relativement large, ce qui peut être responsable de certaines pathologies auto-immunes telles que le LEAD, l’arthrite rhumatoïde ou la maladie de Sjögren.
 
Super-antigenes T  : Ils correspondent à des Ag capables de se fixer à plusieurs récepteurs d’Ag par le biais d’une fixation différente de celle qui est habituelle entre l’Ag et le récepteur T se fixant théoriquement à la chaîne bêta, partie variable du récepteur. L’activation directe des cellules T par la chaîne bêta indépendamment de la chaîne alpha aboutit à un relargage inapproprié de cytokines ou d’interféron gamma qui active les macrophages qui produisent du TNF alpha qui est un des principaux médiateurs du syndrome du choc toxique, ainsi parmi les super-antigènes des plus communs, on a l’entérotoxine du staphylocoque doré responsable d’empoisonnement alimentaire et la toxine 1 responsable du syndrome de choc toxique.
 
Les récepteurs Fc : Ils permettent la reconnaissance des Ig et forment une famille de molécules monocaténaires de faible affinité pour la fraction constante des Ig. Ils sont exprimés par les monocytes, macrophages et PN et permettent secondairement la phagocytose et la cytotoxicité. Certains récepteurs Fc ont une fonction spécialisée de transports d’IgA et d’IgM à travers les cellules épithéliales, un autre récepteur Fc Rn est exprimé principalement chez le fœtus et le nouveau-né et permet le transport des IgG maternels à travers le placenta, plus tard à partir du lait maternel à travers la lumière intestinale.
 
Les cytokines sont des composantes solubles responsables de la régulation de la réponse immunitaire. Quand elles sont sécrétées par les lymphocytes, on les appelle lymphokines. Certaines cytokines amplifient ou accroissent une réponse immunitaire en cours, en général en provoquant la prolifération de cellules. D’autres peuvent supprimer une réponse en cours ! ; en effet, comme beaucoup d’autres systèmes de l’organisme, le système immunitaire est soumis à des mécanismes de régulation qui lui confèrent une activité d’intensité appropriée quand cela est nécessaire, et le mettent au repos dans l’intervalle.
Les cytokines sont synthétisées par une cellule en réponse à un signal activateur et libérées dans le milieu extracellulaire. Elles vont se lier à un récepteur spécifique situé sur la cellule productrice (mode autocrine), sur les cellules voisines (mode paracrine) ou sur les cellules lointaines à distance (mode endocrine). La liaison au récepteur induit un signal chimiotactique (déclencheur de mouvements cellulaires), ou un effet mitogénique ou bien activateur de certains gènes (production de molécules réactives). Les cytokines produites par des monocytes-macrophages sont des monokines ; celles qui sont produites par les cellules T activées, des lymphokines. Les molécules messages entre différentes populations de leucocytes sont des interleukines.
Interférons (IFN)
La réplication virale est inhibée par l’action des interférons de type I : alpha produits par les leucocytes et bêta produits par les cellules épithéliales et les fibroblastes. Ces IFN se lient à un même récepteur. Ils inhibent la réplication virale et parfois la synthèse d’ADN.
Interleukines
L’IL-1 comprend plusieurs molécules codées par deux gènes alpha et bêta. Produites par de multiples types cellulaires (monocytes, endothélium, fibroblastes, etc.) après stimulation par des bactéries ou par des lymphokines (IL-2, TNF), elle exerce des actions immunologiques (stimulation des cellules T et B), physiologiques (fièvre, sommeil, choc, excrétion de Na), hématologiques (stimulation de l’hématopoïèse) et métaboliques (stimulation de l’ACTH et des glucocorticoïdes, inhibition de synthèse d’insuline, induction de synthèse des protéines de la phase aiguë par le foie, etc.).
L’interleukine-2 (IL-2) glycoprotéine, produite par les cellules T activées, agit en se liant à un récepteur composite formé d’une chaîne alpha(p75), exprimée de façon constitutive par les cellules T et B, et d’une chaîne bêta (p55), apparaissant après activation. Cette liaison initie la synthèse d’ADN par les cellules T, B et NK.
 
Complément et protéines de la phase aiguë
Le système immunitaire inné (humoral non spécifique)est la première ligne de défense de l’organisme, immédiatement disponible. Le système phylogénétiquement le plus primitif est celui du complément, formé d’une vingtaine de protéines plasmatiques activées par protéolyse en cascade au contact de membranes. Certaines de ces protéines sont polymorphes, et il existe des phénotypes déficitaires avec absence de synthèse de la molécule ou production d’une molécule anormale ou non. Ces protéines sont synthétisées essentiellement par le foie, accessoirement par les monocytes et macrophages.
Il existe trois modes différents d’activation du complément : par la voie classique, des lectines ou la voie alterne qui convergent toutes vers la production de C3 convertase et d’intermédiaires qui facilitent l’opsonisation. Les voies alterne et de lectines sont les plus immédiates car ne nécessitent pas d’anticorps. La voie des lectines est déclenchée par des résidus mannoses provenant de lipopolysaccharides (LPS) bactériens.
Une fois la voie du complément activé, le C3 est clivé en C3B qui se lie de façon covalente aux membranes bactériennes facilitant l’opsonisation par des phagocytes exprimant le récepteur à C3B. Les cellules hôtes sont protégées par des protéines inhibitrices du complément. La voie classique est déclenchée par des complexes Ag-Ac.
Le complément conduit à la formation d’un complexe lytique qui perfore les membranes cellulaires avec cytolyse et libération de fragments actifs qui potentialisent l’immunité cellulaire ou qui induisent une réaction inflammatoire en augmentant la perméabilité capillaire et en se liant aux récepteurs de certaines cellules pour provoquer la libération de médiateurs chimiotactiques ou inflammatoires.
Les protéines de la phase aiguë sont synthétisées par le foie et les monocytes-macrophages lors d’une infection ou d’une réaction inflammatoire. Elles comprennent des inhibiteurs de protéases et la protéine C-réactive (CRP) qui se fixe sur les groupements phosphorylcholine de nombreuses bactéries et levures, entraînant l’activation du complément.
 
Cytotoxicité
Pour limiter l’extension d’une infection virale l’organisme détruit les cellules infectées. La lyse de cellules transformées par un virus, de cellules immatures, embryonnaires ou cancéreuses, est assurée de façon non spécifique par des cellules tueuses naturelles (NK, natural killer ) qui sont des petits lymphocytes ou des grands lymphocytes à granulations intracytoplasmiques. La maturation (et/ou la prolifération) des cellules NK est stimulée par les IFNα et β. L’interleukine-2 (IL-2) induit l’activation et la prolifération de cellules tueuses LAK (lymphokine activated killers ).
La destruction par des mécanismes spécifiques, dirigés contre des néo-Ag viraux à la membrane des cellules infectées, est assurée par les Ac activant des cellules tueuses (cytotoxicité cellulaire dépendante d’Ac : ADCC).
La lyse de cellules infectées peut être assurée par un mécanisme d’immunité cellulaire spécifique utilisant des cellules T cytotoxiques, en général de type CD8+, qui reconnaissent, sur les membranes des cellules cibles, des peptides du virus associés aux Ag HLA de classe I. Toutes les cellules tueuses établissent un contact avec leur cible par des molécules d’adhésion, telles que LFA-1. Les anomalies de ces molécules entraînent des déficits immunitaires sévères.
La destruction de parasites métazoaires est un mécanisme spécifique qui fait intervenir des Ac IgE et des macrophages ou des polynucléaires éosinophiles comme cellules tueuses.
 
Phagocytose et bactéricidie
Les cellules phagocytaires sont représentées par les polynucléaires neutrophiles et les cellules du système réticulo-histiocytaire (macrophages pulmonaires, spléniques, hépatiques, cellules de Küpffer, monocytes sanguins, cellules mésangiales du rein, cellules microgliales du cerveau, macrophages résidents des ganglions lymphatiques). Lors du premier contact avec une structure antigénique, les macrophages la phagocytent après adhérence non spécifique (ou après activation du complément par la voie alterne) et transmettent l'information antigénique aux lymphocytes.
Après immunisation, la synergie macrophages-système immunitaire permet l'élimination des agents pathogènes, sans réaction inflammatoire : les IgA sécrétoires s'opposent à sa pénétration par les muqueuses, les Ig plasmatiques, après pénétration dans les tissus, favorisent sa captation par les macrophages. Celle-ci peut intervenir après lyse par le complément, s'il s'agit d'un organisme cellulaire. S'il s'agit d'un Ag soluble, la réaction immunitaire anamnestique aboutira à des complexes immuns volumineux, en excès d'Ac, qui sont captés par les macrophages.
La destruction d’une bactérie par phagocytose fait intervenir le chimiotactisme avec migration de phagocytes vers le foyer bactérien, sous l’influence de facteurs chimiotactiques. L’adhésion de la bactérie est fortement augmentée par la liaison du facteur C3b du complément (opsonisation de la bactérie). L’englobement de la particule se fait par invagination de la membrane plasmique (phagosome) qui fusionne avec les lysosomes pour former un phagolysosome. Puis action des protéines cationiques toxiques pour la bactérie (activent les mastocytes, immobilisent les neutrophiles, à action leucotactique sur les macrophages), de la lactoferrine (fixe le fer nécessaire au métabolisme bactérien, et favorise la formation des radicaux oxygène), puis des enzymes lysosomiales dont la myéloperoxydase avec formation de radicaux libres qui altèrent les protéines, lipides et acides nucléiques. Les peroxydases des lysosomes, en présence d’halogénures (iodures), génèrent d’autres oxydants toxiques.
La phagocytose est habituellement accompagnée d’une bactéricidie par les leucocytes polynucléaires. Dans les macrophages, en revanche, de nombreux parasites intracellulaires (bactéries, protozoaires) peuvent se multiplier et leur destruction nécessite une activation des macrophages par des lymphokines libérées par les cellules T activées.
 
Présentation des antigènes : Après phagocytose, la majeure partie des structures antigéniques est dégradée, mais la faible portion restante est présentée sur la membrane des macrophages, par un processus lent et progressif d'exocytose. Des Ag sont présentés aussi sur la membrane des cellules dendritiques (éléments non phagocytaires du tissu lymphoïde) et des cellules de Langerhans de l'épiderme, dont la membrane porte des déterminants Ia comme celle des macrophages. Les molécules HLA1 transportent et exhibent des peptides provenant de virus ou d’autres pathogènes intracellulaires, ce qui permet la reconnaisssance des cellules infectées par les cellules T CD8. Chaque molécule HLA de type 1 est constituée de 3 chaînes alpha et de la bêta-microglobuline, une des chaînes alpha liée à la bêta-microglobuline présente un domaine immunoglobuline alors que les deux premières chaînes alpha présentent une structure permettant la fixation d’un peptide de 8 à 10 résidus générant une structure quaternaire unique permettant la reconnaissance par les cellules T, ces protéines HLA ont évolué de telle façon qu’une cellule codant 6 molécules de type différent permet la présentation de peptides provenant d’une très grand nombre de pathogènes. Le processus de présentation des antigènes a lieu de la façon suivante, dans les cellules, les protéines destinées à la dégradation sont marquées par l’ubiquitine, réduites en petits peptides par des protéosomes. Ces peptides sont ensuite transportés par des molécules spécifiques de type ATP binding cassette, qui transportent ces résidus du cytosol dans le réticulum endoplasmique, où des chaînes alpha HLA nouvellement synthétisées, s’associent en complexes hétérodimériques avec des molécules de bêta 2 microglobuline, des protéines chaperon telle la calnexine, stabilisent la conformation de la molécule HLA jusqu’à ce que le nouveau peptide soit inséré et fixé. Les HLA type 1 sont exprimés dans la quasi-totalité des cellules nucléées, leur absence d’expression sur les globules rouges pourrait être responsable d’une prédisposition au paludisme. Certains virus pathogènes présentent des mécanismes spécifiques d’inactivation des molécules HLA de type I.
Les molécules HLA 2 fixées présentent des peptides provenant de mycobactéries, de listeria, de microbes situés dans des vésicules intracellulaires ainsi que de pathogènes extracellulaires qui ont été dégradés dans des vésicules endosomiques ou après macro-pinocytose d’antigènes, ceci parfois après fixation à un Ac. Le mode de synthèse et de présentation des Ag du HLA 2 est similaire à celui des molécules du HLA 1 hormis quelques petites différences de détail. Les récepteurs T bicaténaires sont liés par un pondisulfure. : leur architecture et synthèse est sensiblement identique à celle des Ig.
 
Complexes HLA  : Ils forment une région importante du DNA sur le chromosome 6 avec des protéines de classe I et de classe II. Alors que les protéines HLA de classe I sont exprimées sur la quasi-totalité des cellules nucléées et des plaquettes, les Ag de classe II ne sont exprimés que dans les cellules présentatrices d’antigènes tels que les macrophages, les cellules B et les cellules dendritiques folliculaires .
Les Ag HLA 1 sont constituées d’une chaîne alpha lourde, de 44 kDa et d’une chaîne invariante de 12 kDa (bêta 2 micro-globuline codée par le chromosome 15), la chaîne alpha est constituée de plusieurs segments HLA A, B et C avec des allèles très polymorphes. Les molécules HLA 2 sont constitués de 2 chaînes sans lésion covalentes de 33 et 29 kDa formant différentes molécules de type 2, HLADR, DP, DQ, etc….ainsi 1 personne peut exprimer 6 molécules différentes de type HLA1 et 8, de type HLA2.
 
Différenciation des lymphocytes B
Les étapes de différenciation des lymphocytes B ont lieu dans le foie fœtal puis dans la moelle osseuse. Les inducteurs de cette différenciation ne sont pas connus ; ils sont indépendants de toute stimulation antigénique.
Les gènes des Ig, localisés chez l’homme sur le chromosome 14 pour les chaînes lourdes, le 2 pour les chaînes lambda et le 22 pour les chaînes kappa, subissent une réorganisation qui aboutit au rapprochement des gènes V et J pour les chaînes légères, D et J puis VDJ pour les chaînes lourdes. Les cellules souches effectuent leur maturation en passant par un stade de lymphocyte pré-B, qui contient une chaîne mu intracytoplasmique, puis une chaîne légère kappa ou lambda. Le stade ultérieur est celui du lymphocyte B immature, qui n’a pas de chaînes d’Ig dans son cytoplasme, mais qui possède des IgM à sa surface (sIgM). Le lymphocyte B mature a des caractéristiques analogues, mais présente en outre une deuxième Ig de surface, l’IgD (sIgD). Ces Ig de surface fonctionnent comme récepteurs d’Ag : ce sont les structures de reconnaissance qui permettent au lymphocyte B de se lier à un seul déterminant antigénique. Chaque cellule B ne produit qu’une seule chaîne légère, kappa ou lambda, un seul idiotype et un seul allotype de chaîne lourde ou légère. Ces caractéristiques sont communes à l’ensemble des cellules d’un même clone. Il existe environ 106 de ces sites anticorps prévus, codés par des gènes VH et VL.
Les étapes ultérieures de différenciation des cellules B, aboutissant aux plasmocytes ou aux lymphocytes B « mémoire », ont lieu principalement dans les organes lymphoïdes secondaires ou périphériques (rate, ganglions, formations lymphoïdes associées aux muqueuses).
Les centres germinatifssont les sites principaux de la maturation immune et de l’expansion immune adaptative des cellules B naïves après rencontre avec un Ag souvent présenté par des cellules dendritiques. Celles-ci prolifèrent dans les centres germinatifs avec apparition de centroblastes exprimant l’IgM, formation de centrocytes, maturation en plasmocytes. Peu après on note l’apparition de nombreux macrophages à corps tingibles, (destruction des cellules en apoptose avec aspect en ciel étoilé). Ces cellules effectrices demeurent sur place (zone périfolliculaire et médullaire des ganglions) ou peuvent aller coloniser d'autres organes lymphoïdes, mais qui circulent peu dans le sang.
Les agents stimulants sont : D’une part, les Ag, qui activent quelques cellules B avec des récepteurs sIg spécifiques et qui vont induire la différenciation en plasmocytes produisant des Ac de même spécificité que les sIg des lymphocytes B stimulés. Des Ag peuvent être présents sur les membranes cellulaires dans diverses circonstances (cellules infectées par des virus, modification du site haptène des auto-Ag, sur les cellules cancéreuses et surtout sur la membrane des macrophages).
D’autre part, les activateurs polyclonaux qui peuvent stimuler un ensemble de lymphocytes B, sans fixation aux sIg. Les activateurs sont des lectines d’origine végétale, des extraits bactériens, ou bien le virus de la MNI, qui permet d’obtenir des lignées lymphoblastoïdes B immortalisées, ou bien des interleukines (IL2, IL4, IL5, IL6), glycoprotéines produites par les cellules T ou, enfin, des Ac (CD40).
La réponse aux Ag et aux activateurs polyclonaux nécessite la présence de cellules accessoires à fonction régulatrice. Les monocytes ou des cellules dendritiques assurent la présentation de l’Ag aux cellules B et produisent des médiateurs tels que l’interleukine-1, permettant l’activation des cellules B. Des cellules T auxiliaires ou amplificatrices (T « helper ») sont indispensables à la réponse à certains Ag ou activateurs polyclonaux. Leur effet s’exerce à la faveur d’un contact direct avec les cellules B ou bien par l’intermédiaire de substances solubles, spécifiques de l’Ag ou non spécifiques. La régulation négative, ou suppression est assurée d’une part par des monocytes ou macrophages, d’autre part par des cellules T suppressives (Ts). Amplification et suppression s’exercent de façon séquentielle sur les différentes étapes de la différenciation terminale des lymphocytes B en plasmocytes.
Un deuxième niveau de régulation, d’ordre qualitatif, concerne la classe d’Ig synthétisée par le lymphocyte B, une même cellule ou un même clone pouvant produire d’abord des Ac IgM, puis IgG, IgA ou IgE. Le passage d’une classe à l’autre, ou commutation, implique un réarrangement des gènes des chaînes lourdes. Chaque classe d’Ac a des fonctions biologiques particulières. On conçoit, dès lors, l’importance des mécanismes de contrôle qui aboutissent, après contact avec le même Ag, à la production d’Ac IgG ou IgA protecteurs ou bien d’Ac IgE, responsables de phénomènes allergiques.
C’est dans les centres germinatifs qu’à lieu la modification de classe d’immunoglobulines ou Immuglobuline classe Switching (commutation isotypique). Les Ig M sécrétées par des lymphoplasmocytes en réponse primaire), sont remplacées par des Ig A / G / D / E sécrétées par des plasmocytes (réponse secondaire).
Les cellules B qui prolifèrent dans les centres germinatifs subissent des hypermutations somatiques, ces mutations se concentrent dans la portion variable des Ig, les mutations, pour la plupart, sont des mutations ponctuelles, parfois des délétions ou insertions.
 
Différenciation des lymphocytes T
À partir du pool des cellules souches hématopoïétiques, des cellules pré-T migrent vers le thymus, où elles se multiplient, tandis que s’effectue leur différenciation par interaction avec l’épithélium thymique et des facteurs solubles tels que IL2 et IL7. La maturation se fait progressivement depuis la corticale, vers la médullaire. Une petite partie des cellules nées par division dans le thymus achève sa différenciation et migre par voie sanguine vers les organes lymphoïdes T périphériques (zone paracorticale des ganglions, et ; gaines lymphoïdes péri-artérielles de la rate, où ils poursuivent leur différenciation sous l'influence de facteurs thymiques solubles polypeptidiques) et la circulation hémolymphatique. Ces lymphocytes T périphériques ont une vie longue (plusieurs années chez l'Homme) et recirculent en permanence : des tissus lymphoïdes, par la lymphe, au sang qu'ils quittent en franchissant la paroi des veinules postcapillaires dans les zones lymphoïdes T. Les thymocytes ne reconnaissant pas la molécule HLA, subissent une apoptose dans la médullaire thymique, les thymocytes qui se lient avec les HLA de type 1 se développeront en cellules CD8, celles qui fixent le HLA type 2 en CD4 et les thymocytes qui se lient à des peptides venant de structures autologues sont, eux-aussi, éliminés par apoptose. Globalement, seule une très faible proportion de cellules survit au processus de sélection, en effet, la médullaire thymique présente des signes évidents d’apoptose avec de nombreux macrophages à corps tingibles.
 
La différenciation intrathymique des lymphocytes T se manifeste par l’expression de nouveaux Ag sur la membrane de ces cellules et par l’acquisition de propriétés fonctionnelles.
Les thymocytes précoces expriment le CD34 et le CD7 et sont pluripotents durant la maturation produisant différents réarrangements des gènes de récepteurs T, le prothymocyte précoce exprime le CD2 et le CD44 et est négatif pour CD3, CD4 et CD8, avec la maturation, on observe une disparition de l’expression du CD44, l’expression de CD25 (récepteurs de IL2), à la suite, les cellules T sont sélectionnées par leur capacité à fixer les molécules HLA et par leur absence d’auto-réactivité.
Un ensemble de molécules fonctionnelles interviennent dans l’activation des cellules T (CD2, complexe TcR-CD3) dans l’adhésion intercellulaire (CD2, CD4, CD16, CD32) ou comme récepteurs d’interleukine-2 (CD25), de complément (CD21) ou de la région Fc de molécules d’Ac (CD7, CD23). La plupart de ces molécules, à l’exception du complexe CD3-TcR, ne sont pas présentes exclusivement sur les cellules T. Ainsi, la molécule CD4, qui interagit avec les Ag HLA de classeII, est aussi le récepteur de la protéine d’enveloppe gp120 du virus HIV (présente sur 40% des monocytes, les cellules de Langerhans de l’épiderme et 5%des lymphocytes B).
Les propriétés acquises lors de la maturation intrathymique concernent la reconnaissance de l’Ag et des fonctions régulatrices ou effectrices.
Deux types de récepteurs sont présents dans les lymphocytes T. Chaque récepteur TcR est un hétérodimère formé de deux chaînes alpha et bêta ou gamma et delta. La structure du TcR est donc analogue à celle d’un fragment Fab d’Ac.
Ces polypeptides comportent une séquence V, une séquence J de 15 résidus, une séquence C de 140 résidus, une séquence hydrophobique transmembranaire de 20 résidus et une très courte queue intracytoplasmique de 5 résidus.
Chaque séquence est codée par un exon différent. Ces gènes (V, D, J et C) se trouvent sur deux chromosomes : 4 et 7. Pour devenir fonctionnels, les gènes en disposition germinale doivent subir un réarrangement qui a lieu lors de la différenciation intrathymique. Leur membrane possède en outre divers récepteurs, pour des structures de la paroi des hématies de mouton, avec formation de "rosettes E", pour des Ig, caractérisant des populations particulières de lymphocytes T : Tgamma fixant les IgG, Tm fixant les IgM, récepteurs H2 pour l'histamine.
 
Les fonctions régulatrices des lymphocytes T sont décrites en termes d’amplification ou de suppression de différentes formes de réponse immunitaire : ce qui correspond à des phénomènes de coopération cellulaire T-B, T-T, ou T-macrophage, par contact direct ou par l’intermédiaire de médiateurs.
En présence d’Ag spécifiques ou d’activateurs polyclonaux, les lymphocytes T produisent différentes lymphokines qui agissent sur des monocytes, macrophages, lymphocytes T et B, polynucléaires, ostéoclastes, etc. et participent à la réaction inflammatoire de l’hypersensibilité retardée et à la résistance vis-à-vis des infections par des micro-organismes dont le cycle biologique comporte une étape dans les macrophages (mycobactéries, etc.). Les cellules T cytotoxiques détruisent par contact direct les cellules cibles allogéniques ou syngéniques infectées par un virus. Elles interviennent donc dans le rejet des allogreffes et dans la résistance vis-à-vis d’infections virales.
le mode de production de cytokines détermine la réponse cellulaire à des pathogènes spécifiques ainsi des pathogènes intracellulaires tels que Leishmania stimulent des cellules helper 1 qui promeuvent l’activité macrophagique et la croissance par sécrétion d’IL2, TNF alpha et IFN gamma, et contrôlent les réactions d’hypersensibilité retardée. Les bactéries extracellulaires tels que pneumocoques, clostridium déclenchent une réponse T helper 2 qui soutient l’immunité humorale par la production d’IL4, IL5, IL10, IL13 et TGF bêta et les réactions d’hypersensibilité dues aux Ac IgE, aux mastocytes et aux éosinophiles. L’équilibre entre T helper 1 et 2 varie selon les maladies infectieuses et parfois pour les mêmes agents infectieux selon le stade de la maladie.
Contrôle de la réaction immunitaire : Si l'amplitude de la réaction immunitaire dépend des lymphocytes Th et Ts, sa durée paraît contrôlée selon le modèle du réseau de Jerne, fondé sur la notion d'idiotype.
La portion variable des Ig porte des sites antigéniques ou idiotypes,particuliers à chaque configuration Ac. Ils existent non seulement sur les Ig circulantes, mais aussi sur les SIg des lymphocytes B et sur les récepteurs des lymphocytes T. Ces idiotypes suscitent la formation d'Ac, eux-mêmes porteurs d'idiotypes qui suscitent des Ac anti-(anti-idiotypes).
les Ac anti-idiotypes stoppent la maturation des lymphocytes B et T portant les récepteurs correspondants.
Régulation de la réponse immune et apoptose  : Il s’agit d’un processus actif impliquant des protéases endogènes avec maintenance de l’intégrité de la membrane cytoplasmique qui permet d’éviter l’éparpillement des restes cellulaires avec la destruction phagocytique, l’apoptose permet une régulation physiologique des cellules produites en excès, mal développées ou endommagées. Elle est nécessaire pour permettre la tolérance aux antigènes du soi ainsi que dans la régulation de la réponse immune permettant la limitation de la prolifération et de l’expansion de clones qui répondent à certains Ag ou qui détruisent les cellules infectées (cellules natural Killer ou cytotoxiques T).
Les lymphocytes T cytotoxiques et cellules NK peuvent induire une apoptose par l’intermédiaire de granules cytotoxiques (perforines et granzymes), les perforines étant des protéines qui polymérisent en formant des structures cylindriques avec une surface externe lipophile et interne hydrophobe formant des pores, dans la membrane de la cellule cible.
Les granzymes sont des sérines protéases qui fixent et activent les caspases. Les caspases (cystéinil aspartase spécifique enzymes) sont des enzymes de conversion de l’IL1 bêta qui participent à l’apoptose.
Les protéines de la famille BCL2 fonctionnent au moins partiellement par la capacité à former des canaux ioniques dans la membrane cytoplasmique ou à former des récepteurs, dans cette famille BCL2, BCL-XL, BID sont anti-apoptotiques alors que BAX, BAK et BCLXS sont pro-apoptotiques.
Les récepteurs du TNF sont des molécules importantes dans la prolifération, la différenciation et l’apoptose des lymphocytes, ces molécules ne sont exprimées que de façon transitoire à la surface des cellules activées, elles sont clivées par des métalloprotéinases, le TNF alpha a été caractérisé par sa capacité à induire la mort cellulaire par apoptose en activant la voie des caspases. Ce médiateur pro-inflammatoire puissant est exprimé et sécrété par de nombreux types cellulaires y compris des lymphocytes helper et cytotoxiques T, certaines cellules B et des macrophages, chez des patients avec un syndrome de choc septique, on retrouve des niveaux sériques élevés de TNF alpha, responsable de fièvre, de dommages endothélial et de destruction d’organes vitaux, les ponctions cytotoxiques du TNF alpha sont médiés essentiellement par le récepteur 1.
 
Organisation du tissu lymphoïde et circulation des lymphocytes
L’organisme humain adulte contient environ 1012 lymphocytes, répartis dans le sang, la lymphe et les tissus ou dans des organes lymphoïdes périphériques : (ganglions, pulpe blanche de la rate et formations lymphoïdes associées aux muqueuses). C’est au sein de ces structures que s’effectue la réponse immunitaire, d’abord locale, puis étendue à l’ensemble de l’organisme du fait de la diffusion des Ac dans les liquides biologiques et de la circulation des lymphocytes dans les tissus.
La circulation permanente des lymphocytes dans l’organisme est essentielle au fonctionnement des réactions d’immunité à médiation cellulaire : la reconnaissance de l’Ag étant assurée par un récepteur de la membrane des cellules T, il est nécessaire que ces lymphocytes se déplacent pour pouvoir identifier un Ag localisé dans un tissu ou dans une cellule.
Réponse humorale
Les effecteurs moléculaires de cette réponse sont les Ac sécrétés par les plasmocytes qui peuvent produire jusqu’à 2000 molécules par cellule. Les plasmocytes dérivent de la division cellulaire et de la différenciation des clones de lymphocytes B activés par l’interaction des épitopes de l’Ag avec les récepteurs d’Ig spécifiques de ces épitopes présents à la surface de ces cellules. Les Ig passent surtout dans le plasma. Le site Fc (fraction constante) se fixe à des récepteurs spécifiques de la membrane de certaines cellules, les IgE se fixent, sans combinaison préalable avec l'Ag, aux mastocytes et aux PN basophiles autologues (Ac homocytotropes), les IgG se fixent, après combinaison avec l'Ag, aux macrophages, PN, plaquettes et cellules NK. Le site capable d'activer le complément, après combinaison avec l'Ag active Clq (voie normale), dans le cas des IgM et des IgG (1, 2 et 3), active la voie alterne, à partir de toutes les Ig. Une partie des IgA passe dans les diverses sécrétions exocrines (larmes, salive, colostrum, lait, sécrétions des muqueuses respiratoires et digestives). Cette IgA secrétaire est un dimère d'IgA réunis par une molécule glycoprotéique, la pièce secrétoire, qui la protège des sucs digestifs et lui permet d'exercer son activité anticorps à la surface des diverses muqueuses.
L’immunité humorale peut être transférée passivement d’un individu immunisé contre un Ag donné à un individu non immun par injection de l’immunsérum. Cette propriété constitue le fondement de la sérothérapie.
Reconnaissance des Ag par les Ac
L’interaction des Ac spécifiques d’un Ag se traduit par la formation de complexes immuns.
Leur taille dépend de l'affinité et de la classe des Ig impliquées, des proportions relatives entre Ag et Ig. La neutralisation directe d'une activité chimique ou toxique peut être ainsi réalisée, mais cet effet est inconstant, le déterminant antigénique étant généralement différent du site chimique actif. Ces complexes immuns déclenchent l'action des phagocytes, avec destruction de la substance étrangère antigénique. S'ils sont assez volumineux, ils sont captés par les macrophages, surtout s'ils comportent des IgG dont le segment Fc peut se fixer sur la membrane du phagocyte. Cette fixation au phagocyte peut être réalisée aussi après activation du complément (seul mode d'opsonisation à partir des IgM, renforçant l'opsonisation dans le cas des autres Ig). La captation et la destruction des complexes immuns, par les macrophages, peut intervenir sur place au lieu d'introduction de l'Ag, ou dans les ganglions lymphatiques et la rate. Les petits complexes immuns peuvent échapper à l'épuration par les macrophages, circulant dans le sang, ils peuvent après stimulation des basophiles et des plaquettes, se déposer dans les parois des petits vaisseaux. L'activation du complément déclenche l'intervention des polynucléaires et une réaction inflammatoire.
Les fonctions effectrices sont assurées par la région constante des chaînes lourdes dénuée de toute activité Ac. Elles confèrent la capacité du passage transplacentaire des IgG, la fixation des Ig sur diverses cellules du système immunitaire, la libération par les mastocytes et les basophiles des médiateurs de l’hypersensibilité immédiate provoquant alors des manifestations allergiques comme l’asthme, l’urticaire ou le rhume des foins et la fixation des constituants du système du complément.
Effets protecteurs des interactions Ag-Ac dans l’immunité spécifique
La réponse humorale constitue l’élément défensif essentiel contre certains virus et les bactéries à multiplication extracellulaire. En revanche, les défenses contre de nombreux virus, les bactéries à développement intracellulaire, les tumeurs et les greffes d’organes seront assurées par la réponse à médiation cellulaire.
Les Ac, formés contre les Ag des micro-organismes localisés dans les muqueuses, sont dans leur majorité les IgA sécrétoires dimériques. Ceux suscités contre de nombreux parasites appartiennent à la classe des IgE.
Les Ac de l’isotype IgM apparaissent en premier au cours de la réponse à un Ag entrant en contact pour la première fois avec le système immunitaire de l’hôte (réponse primaire). Ultérieurement apparaissent les IgG ou d’autres isotypes. Les IgM représentent également la classe d’Ac prépondérante, et souvent exclusive, qui sera suscitée contre les Ag thymo-indépendants. Elles interviennent dans les infections bactériennes et virales et forment une première ligne de défense dans les septicémies provoquées par ces germes et sont plus efficaces pour l’agglutination des micro-organismes ou de cellules (les hémagglutinines anti-A et anti-B du système sanguin ABO sont de ce type) et dans la fixation du complément.
Les IgG jouent un rôle capital grâce à la propriété de fixer le complément et de traverser le placenta, et donc de protéger le fœtus. De ce fait, les IgG seront la première ligne de défense du nouveau-né avec les IgA transmises par le lait.
Les différentes modalités d’intervention des Ac spécifiques sans ou avec l’intervention du complément dans les défenses de l’hôte peuvent être résumées comme suit :
- Neutralisation par les Ac de l’activité biologique d’Ag solubles circulants tels que les toxines, les enzymes produits par les micro-organismes dans certaines maladies infectieuses. Les complexes Ag-Ac formés perdant ainsi l’aptitude à diffuser rapidement, le complexe immun devient sensible à la phagocytose et pourra être éliminé, surtout si la taille de ce complexe est augmentée par fixation d’auto-Ac naturels anti-IgG et anti-fragments C3b du complément.
- Potentialisation de la phagocytose : ce processus ou opsonisation qui concerne de nombreuses bactéries entourées de capsules ou porteuses de cils qui rendent très difficile la phagocytose des germes. Mais celle-ci devient efficace après fixation, sur les Ag de surface de ces micro-organismes, d’Ac IgG1 et IgG3 spécifiques de ces Ag. Les complexes bactéries-Ac opsonisants se lient aux phagocytes par l’extrémité du fragment Fc de ces Ac, resté libre, aux récepteurs de ce fragment porté par ces cellules. Ceci entraîne une baisse de l’hydrophobicité des constituants de surface de la bactérie et en facilite l’ingestion qui sera renforcée par l’activation du complément par les complexes immuns formés. La bactérie est alors internalisée et détruite à l’intérieur de ces cellules. On peut rapprocher de ce mécanisme l’agglutination des bactéries, de certains parasites ou d’autres particules par les Ac, qui entraîne leur immobilisation et, de ce fait, leur endocytose puis leur destruction par les cellules phagocytaires.
- Inhibition par les Ac (IgA sécrétoires) de l’adhérence de nombreuses bactéries sur la surface des muqueuses.
- Inhibition par les Ac du pouvoir infectant de certains virus qu’ils empêchent de pénétrer dans les cellules-cibles en inhibant leur fixation sur leurs récepteurs cellulaires.
- Destruction de certaines bactéries Gram - par les Ac et activation concomitante de l’intégralité de la cascade du complément avec rupture de la membrane bactérienne par formation de pores transmembranaires.
- Destruction de cellules eucaryotes et de certains parasites par le phénomène appelé cytotoxité à médiation cellulaire dépendante des Ac (ADCC). Dans ce processus indépendant du complément, des cibles cellulaires variées recouvertes uniquement d’Ac en faibles concentrations (IgG uniquement) sont lysées par contact avec des cellules mononucléées tueuses possédant à leur surface des récepteurs de haute affinité pour le fragment Fc. Les Ac se fixent par leurs sites aux épitopes spécifiques des Ag de surface des cellules-cibles et par leur fragment Fc aux cellules tueuses. Le pont ainsi établi déclenche la lyse de ces dernières.
Effets nocifs des interactions Ag-Ac
La réponse humorale n’est pas toujours bénéfique pour l’hôte. Dans certains cas, elle peut s’avérer néfaste, voire mortelle. Les exemples sont nombreux : allergie, choc anaphylactique, allo-immunisation fœto-maternelle et maladie hémolytique périnatale, allo-immunisation post-transfusionnelle, maladies auto-immunes par auto-Ac, maladie sérique, lésions organiques par dépôt de complexes immuns (glomérulonéphrites), vascularites allergiques, etc.
Réponse à médiation cellulaire
Elle est plus complexe que pour les Ig car le TcR ne reconnaît l’épitope que si celui-ci lui est présenté en association avec une molécule de classe I ou de classe II du complexe CMH à la surface d’une cellule présentatrice (monocyte, macrophage, lymphocyte B, cellule tumorale ou toute autre cellule eucaryote par exemple, une cellule infectée par un virus). D’où nécessite de contact intercellulaire étroit avec la participation molécules d’adhésion (LFA-1 (lymphocyte associated antigen-1), CD2 CD4 et CD8 (lymphocytes T) et l’ICAM 1 (CD54) et LFA-3 (CD58) pour les cellules présentatrices de l’Ag). Les lymphocytes T sont stimulés et proliférent de façon clonale.
Ainsi après pénétration d’un virus dans une cellule, les Ag sont dégradés en petits fragments peptidiques, les épitopes T qui migrent à la surface cellulaire, associés à la molécule HLA de classe I, pour se lier au TcR spécifique qui reconnaîtra conjointement ces deux entités.
La condition indispensable pour cette reconnaissance est l’identité entre les molécules du CMH du lymphocyte T et celles exprimées à la surface des cellules présentatrices.
Rôle de l’immunité à médiation cellulaire
- Lutte contre les virus, certaines bactéries (BK et autres mycobactéries, corynebactéries, Brucella, Listeria, Legionella, Chlamydiae, Rickettsia), certains protozoaires (Leishmania, toxoplasmes, trypanosomes) et de champignons (Candida , Aspergillus). Ces agents infectieux survivent et se développent à l’intérieur des cellules phagocytaires ou non phagocytaires, ils sont donc inaccessibles aux Ac et survivent dans les macrophages grâce à leur capacité de contrer les processus habituels de destruction des micro-organismes par les phagocytes.
- Réaction de l’organisme contre les cellules allogéniques et xénogéniques apportée par les greffes, donnant lieu au phénomène du rejet des greffes et la situation inverse de réaction du greffon contre l’hôte (GVH ou graft versus host reaction),.
- destruction de certaines tumeurs, notamment les tumeurs viro-induites (immunité tumorale)
- Certaines maladies auto-immunes expérimentales consécutives à l’introduction d’Ag tissulaires chez l’hôte (thyroïdite allergique et arthrite provoquée par certains adjuvants (notamment l’adjuvant de Freund)).
- L’hypersensibilité de type retardé (HSR). Un exemple typique de HSR est la réaction à la tuberculine injectée par voie intradermique (IDR). Apparition 1 à 2 jours après l’IDR d’une induration, inflammation et d’un érythème autour de la zone d’injection. L’HSR n’est pas transmissible par le sérum d’un donneur sensibilisé à un receveur non sensibilisé. Le transfert peut être effectué par les lymphocytes T du même donneur. L’HSR s’observe dans diverses infections bactériennes (tuberculose, lèpre, brucellose), virales (variole, rougeole, herpès), fongiques (candidose, histoplasmose) et parasitaires (leishmaniose, bilharziose). Une autre modalité de l’HSR est la dermite allergique de contact (hypersensibilité de contact) vis-à-vis de nombreuses substances chimiques sensibilisantes (dérivés halogénés du benzène), de médicaments, de colorants et de métaux (chrome, nickel). De nombreuses dermatoses professionnelles relèvent de ce phénomène.
Un certain nombre de tests de laboratoire reflètent in vitro les réponses à médiation cellulaire, notamment les tests de transformation lymphoblastique et d’inhibition de migration des macrophages. Un autre test, la réaction lymphocytaire mixte, se traduit par une transformation des lymphocytes en lymphoblastes et par leur prolifération lorsqu’on met en présence des lymphocytes provenant d’individus génétiquement différents.
Modalités fonctionnelles : 2 types de mécanismes caractérisent la réponse cellulaire :
- la destruction directe par les lymphocytes T CD8 cytotoxiques (CTL) des cellules porteuses de l’Ag étranger ;
- la mise en jeu de lymphokines et de macrophages activés dans la destruction de l’Ag et le déclenchement de la réaction d’hypersensibilité retardée.
La prolifération clonale sous l’effet de l’Ag requiert la coopération des lymphocytesT auxiliaires (helper) CD4 + et producteurs d’interleukine-2 (IL-2). L’interaction CTL-cellule-cible provoque la destruction de cette dernière grâce à des molécules lytiques dont la perforine qui s’insère dans la membrane cytoplasmique de la cellule-cible, créant des pores transmembranaires aboutissant à la mort par choc osmotique.
Le second type de mécanisme, la destruction indirecte, impliqué dans la réponse à médiation cellulaire a pour effecteurs les lymphocytes T auxiliaires. Il concerne les défenses contre les agents infectieux à développement intracellulaire et l’HSR contre ces agents et leurs Ag solubles, ou contre les substances organiques et minérales exogènes sensibilisantes.
Pour les micro-organismes dans les macrophages, de petits fragments antigéniques dits épitopes T sont exposés à leur surface, associés aux molécules de classe II du CMH. Les deux entités sont alors présentées aux lymphocytes T auxiliaires (CD4+) avec les récepteurs T appropriés. Cette reconnaissance des épitopes provoquera :
- en premier lieu la prolifération clonale des lymphocytes T sous l’influence notamment de l’IL-1, produite par les macrophages, et de l’IL-2 produite par les lymphocytes T CD4+ eux-mêmes ; en second lieu la production par ces derniers d’une série de médiateurs solubles de la réaction inflammatoire, les lymphokines.
L’élimination des micro-organismes dans les macrophages infectés est assurée par les lymphokines libérées par les lymphocytes T et les macrophages infectés, responsables du recrutement et de l’activation des macrophages. Ces cellules sont attirées par chimiotactisme, sous l’effet des lymphokines, vers le site infectieux ou de localisation de l’Ag introduit, où ils s’accumulent et s’immobilisent. Ce recrutement est alors suivi du processus complexe de l’activation par ces mêmes lymphokines, qui se traduit par l’augmentation importante du pouvoir bactéricide des macrophages, et, de ce fait, d’une destruction plus rapide et plus intense des micro-organismes infectant ces cellules.
Deux lymphokines produites sont importantes : l’interféron gamma le facteur d’inhibition de la migration des macrophages (MIF) qui amplifie le pouvoir bactéricide, cytotoxique et éventuellement tumoricide de ces cellules. Le MIF possède le de bloquer les macrophages avec accumulation au niveau de la zone de localisation de l’Ag.
 
Régulation par l'interféron : Les divers types d'interférons modifient la réaction immunitaire de façon complexe et variable, selon la dose / moment de leur intervention par rapport à la stimulation antigénique :
Augmentée par les interférons à forte dose ou avant stimulation antigénique, la réaction des lymphocytes B est diminuéedans des conditions plus physiologiques, sans doute du fait de l'activité prédominante des lymphocytes Ts ;
La prolifération et l'activation des lymphocytes T varient aussi selon les doses d'interféron ; son effet global sur l'immunité cellulaire dépend, en outre, du fait qu'il active les macrophages et qu'il modifie la membrane cellulaire, avec une expression majorée des Ag HLA et des récepteurs pour les IgG, mais diminuée pour les récepteurs de l'IgM.
L'interféron et les cellules NK. Ces deux moyens de défense peuvent être associés, car l'une des actions des interférons est d'assurer la sélectivité de l'action cytolytique des cellules NK.
L'interféron (IFN) : des substances antivirales qui contrôlent aussi de nombreuses activités cellulaires. On en distingue 2 groupes et 3 types
L'interféron 1,avec 2 composants codées par des gènes localisés au chromosome 9 : l'IFN alpha, avec nombreux sous-types antigéniques, synthétisée essentiellement par les macrophages / lymphocytes B et non-B, non-T, l'IFN bêta,glycoprotéine synthétisée surtout par les fibroblastes voire les cellules épithéliales,
L'interféron IIou IFN gamma, , glycoprotéine de PM 50 000 avec 2 dimères, lymphokine sécrétée par les lymphocytes T activés.
La synthèse et la sécrétion des IFN sont déclenchées par la fixation à la membrane cellulaire et/ou la pénétration dans le cytoplasme, de virus mais aussi d'ADN bicaténaire, d'agents infectieux intracellulaires (bactéries ou protozoaires), de polymères organiques et même de substances diverses de bas PM.
Deux types de modifications induites dans les cellules-cibles : les IFN peuvent agir dans l'environnement immédiat des cellules productrices et à distance (par le plasma), mais leur durée de vie est courte. Après fixation sur des récepteurs membranaires spécifiques (différents pour les types I et II) ils provoquent, dans les cellules-cibles :
- La synthèse d'enzymes (protéine-kinase, une 2', 5' adénylate-synthétase qui polymérise l'ATP en oligonucléotide, une endoribonucléase.
- des modifications de la membrane cellulaire et du cytosquelette avec extériorisation des Ag HLA et de certains récepteurs (en particulier pour le segment Fc des IgG, sur les macrophages et les lymphocytes), organisation des microfilaments en réseau dense sous-membranaire, désorganisation de l'édifice microtubulaire stable en fragments labiles.
Ceci accroît les défenses et diminue la multiplication cellulaire
- action antivirale, par diminution de la pénétration des virus dans les cellules, de leur sortie et surtout de la réplication virale,
- activation des macrophages, régulation de la réponse immunitaire, baisse de la multiplication cellulaire, aussi bien des cellules normales que des cellules cancéreuses, associée à une maturation accélérée, diminution de l'activité du cytochrome P450 et donc du système multioxydant microsomal
 
La tolérance immunitaire
La tolérance est l’inhibition spécifique, totale ou partielle de la réponse immunitaire vis-à-vis d’un Ag donné ou de certains épitopes de celui-ci, consécutive à un contact préalable de l’hôte avec l’Ag contre lequel il aurait pu développer une réponse immunitaire dans d’autres conditions.
L’individu rendu tolérant vis-à-vis d’un Ag donné (tolérogène) garde sa capacité de répondre normalement à d’autres Ag administrés en même temps que le premier à la condition de ne pas être antigéniquement apparenté à celui-ci. L’état de tolérance immunitaire est aussi spécifique d’un Ag que l’est la réponse immunitaire. Il est aussi fondamental que celle-ci pour le fonctionnement normal du système immunitaire et le maintien de l’homéostasie de l’organisme. Sa fonction essentielle est de préserver l’individu par inhibition clonale, de l’autoréactivité immunologique vis-à-vis de ses Ag constitutifs (Ag du soi) dont les conséquences (auto-immunité) pourraient être désastreuses.
Diagnostic différentiel :
- défaillance de la réponse immunitaire par transfert passif d’Ac neutralisant les Ag correspondants ou d’un défaut de présentation de ceux-ci aux lymphocytes par blocage de leur apprêtement (injection expérimentale de carbone colloïdal chez l’animal avec blocage du système réticulo-endothélial).
- l’incapacité génétiquement déterminée de reconnaissance par l’hôte de certains Ag ou l’absence de réponse due à la non-immunogénicité du produit administré.
- l’immunosuppression d’origine pathologique (cancer, sida) ou provoqué par traitement immunosuppresseur (cytotoxiques, sérums antilymphocytaires, radiations).
On distingue la tolérance naturelle (spontanée), liée à l’absence habituelle mais non absolue d’auto-immunité vis-à-vis des Ag propres à l’individu, et la tolérance acquise, induite expérimentalement.
Induction expérimentale de la tolérance  : elle dépend du receveur, de l’Ag et de facteurs contingents (dose d’Ag, durée et conditions de la stimulation, adjonction d’immunosuppresseurs, etc.). En ce qui concerne le receveur, elle est liée au niveau de maturité du système immunitaire. Plus ce niveau est élevé, plus la tolérance est difficile à induire. Elle est plus facilement établie lors de la vie fœtale ou chez le nouveau-né. Chez l’adulte, nécessité de doses élevées d’Ag et d’une immunosuppression.
L’induction de la tolérance dépend de la nature chimique et parfois de l’état physique des Ag. Certaines molécules sont fortement tolérogènes (aux bonnes doses), en raison de leur catabolisme très lent qui permet leur persistance prolongée dans le corps. L’état physique est important, ainsi les formes agrégées d’Ig et d’albumine sérique xénogénique sont immunogènes (idem pour des Ag adsorbés sur des particules inertes, telles l’hydroxyde d’aluminium dans les vaccins). En revanche, les mêmes molécules sous leur forme monomérique soluble seront tolérogènes en raison de leur faible phagocytabilité et de leur diffusibilité dans tout l’organisme, des Ag bi- ou multivalents provoquent l'internalisation des récepteurs ("patching-capping-endocytose"), des Ag multivalents répétitifs gèlent les récepteurs et la membrane, empêchant la stimulation lymphocytaire. La modification chimique de certains Ag protéiques (acéto-acétylation ou autres traitements) les rend également tolérogènes. Inhibition par les lymphocytes T suppresseurs avec récepteurs anti-idiotypes correspondant aux Ig élaborées par le clone lymphocytaire B réactif, aux récepteurs des lymphocytes Th réactifs.
La tolérance sera d’autant plus aisée et durable si la dose administrée est très supérieure aux concentrations optimales immunogènes, elle dépend de la voie d’administration de l’Ag. Les voies orale et intraveineuse sont plus propices à l’induction de la tolérance que l’injection intramusculaire ou sous-cutanée. Celle-ci pourra être rompue par l’injection de molécules ayant une réactivité antigénique croisée avec le tolérogène.
La tolérance induite expérimentalement persiste tant que l’Ag reste dans l’organisme et s’atténue avec son élimination progressive, sauf relance par de nouvelles injections de tolérogène. Dès l’élimination totale de celui-ci, les lymphocytes T et B nouvellement générés par le thymus et la moelle osseuse rétabliront la situation antérieure à l’état de tolérance induite, sauf, bien entendu, pour la tolérance naturelle aux Ag du soi présents en permanence.
- l’autoréactivité excessive qui dépasse le seuil physiologique crée la situation des maladies auto-immunes dont les causes restent peu claires (rupture de la tolérance naturelle par des agents pathogènes ayant une analogie de structure avec un Ag du soi ?). Les maladies auto-immunes, dont la liste ne cesse de s’allonger, sont classées en maladies spécifiques d’organes (thyroïdite d’Hashimoto, myasthénie, diabète insulino-dépendant, anémie pernicieuse, etc.) et en maladies à expression clinique multifocale (lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde qui concerne environ 600000 personnes en France).
 
Mécanismes de la tolérance : Selon la théorie dite de la délétion clonale c’est au cours de la vie fœtale que le système immunitaire encore immature de l’embryon apprend à distinguer le soi du non-soi par délétion des clones lymphocytaires, qui rencontrent et reconnaissent, par leurs récepteurs de surface, les Ag du soi (clones autoréactifs).
L’élimination des clones T autoréactifs s’effectue dans la médullaire thymique et celle des clones B autoréactifs dans le foie et la moelle osseuse fœtale.
La délétion clonale n’est pas le seul mécanisme mis en jeu dans la tolérance, un autre processus, l’anergie clonale des lymphocytes B et T, est impliqué qui permet de rendre compte de la tolérance vis-à-vis des auto-Ag qui n’atteignent jamais le thymus ou de ceux synthétisés tardivement au cours de la vie fœtale. Elle n’implique pas l’élimination de clones lymphocytaires, ceux-ci restent détectables dans la circulation et les tissus lymphoïdes, mais s’avèrent fonctionnellement inactifs.
 
Le concept d’immunité locale
Les revêtements cutanés et muqueux ne fonctionnent pas seulement comme des barrières empêchant la pénétration d’agents infectieux et de macromolécules. Ces revêtements sont aussi des sites de « présentation » de l’Ag, à l’origine de réactions immunitaires particulières qui mettent en jeu deux secteurs du système immunitaire. Le premier, désigné par le sigle MALT est propre aux muqueuses et le second, appelé SALT correspond à la peau. Il conviendrait d’y ajouter certains territoires où les réactions immunologiques diffèrent de celles qui sont observées dans le reste de l’organisme, notamment le placenta et le système nerveux central.
La peau est exposée à un grand nombre de substances chimiques de notre environnement qui pénètrent l’épiderme et peuvent se lier aux protéines des cellules de la peau, en particulier aux molécules HLA, qui vont présenter ces substances étrangères aux lymphocytes T et induire une réaction immunitaire à médiation cellulaire dont le modèle est la dermite de contact ou eczéma.
L’initiation de la réponse immunitaire dans l’épiderme fait intervenir essentiellement des cellules Langerhans issues de la moelle hématopoïétique, localisées dans l’épiderme et susceptibles, après stimulation antigénique, de pénétrer dans le derme et de migrer vers le ganglion lymphatique régional où elles forment les cellules interdigitantes dans le cortex profond.
Le microenvironnement cutané crée des conditions favorables au développement d’une réponse immunitaire cellulaire, T-dépendante, sans production d’Ac. Il y a de nombreux exemples de pathologie infectieuse (lèpre, leishmaniose, etc.) où la mise en jeu de cette réponse aboutit à une maladie asymptomatique ou d’extension limitée. Sa défaillance, en revanche, est responsable d’une infection généralisée où, malgré la production de taux élevés d’Ac, l’organisme est incapable d’éliminer l’agent pathogène.
Les muqueuses sont le site principal de pénétration des agents infectieux. Chaque muqueuse dispose d’un ensemble de mécanismes non spécifiques destinés à éliminer ou à détruire ces agents pathogènes : mouvements ciliaires de l’arbre respiratoire, acidité gastrique et enzymes des glandes digestives, flore microbienne intestinale, acidité vaginale, flux des liquides de sécrétion. Les Ac contenus dans le sang ne passent pas dans les sécrétions muqueuses. Ces dernières contiennent des Ac sécrétoires produits par des plasmocytes localisés dans la muqueuse. Le système immunitaire des muqueuses fait l’objet d’une régulation très particulière. Certains sites anatomiques sont spécialisés dans la pénétration de l’Ag et l’induction d’une réponse immunitaire : anneau de Waldeyer (amygdales, végétations adénoïdes) au carrefour aérodigestif, plaques de Peyer dans l’intestin grêle. Les autres territoires muqueux sont recouverts d’un film d’Ac sécrétoires destinés à empêcher la pénétration des Ag. Par ailleurs, le système immunitaire des muqueuses doit permettre la production d’Ac contre les agents infectieux sans induire de réactions pathologiques (allergies) vis-à-vis de tous les Ag apportés chaque jour dans notre alimentation.
La glande mammaire est associée au système immunitaire des muqueuses. Les Ag pénétrant dans l’intestin maternel induisent la stimulation de lymphocytes B puis leur maturation en plasmocytes qui vont se localiser dans la glande mammaire et qui produisent les Ac IgA sécrétoires du lait maternel. Ainsi est assurée la protection passive du nouveau-né, d’une manière spécifique, adaptée à l’environnement maternel.
Le placenta est situé à l’interface entre l’organisme maternel et le fœtus. Il exerce des fonctions de barrière, de filtre sélectif et de régulation locale de la réponse immunitaire. Les cellules du trophoblaste assurent le transport des Ac maternels vers la circulation fœtale, par liaison à des récepteurs spécifiques et passage sans dégradation à travers ces cellules. Seuls les Ac de classe IgG sont transmis au fœtus. Si l’on trouve à la naissance dans le sang du cordon des Ac d’autres classes (IgM, IgE...), ils ont été produits par le fœtus. Par exemple, si la mère a été exposée pendant le premier trimestre de sa grossesse à la rubéole ou à la toxoplasmose, la présence d’Ac IgM dans la circulation fœtale montre que l’agent pathogène a bien été transmis au fœtus. Si ces Ac sont exclusivement de classe IgG, ils sont probablement d’origine maternelle. La mère peut aussi transmettre au fœtus des Ac pathogènes tels que des auto-Ac ou encore des allo-Ac antiérythrocytes dans le cas de la maladie hémolytique périnatale. Les mécanismes permettant l’acceptation temporaire de l’allogreffe fœtale par le système immunitaire maternel ne sont que partiellement élucidés. Les Ac anti-HLA, présents chez 10% des primigestes et chez 35% des femmes ayant eu plus de trois grossesses, ne diminuent pas la fécondité et ne sont pas pathogènes pour le fœtus, probablement du fait de leur absorption et de leur dégradation par le placenta. Le fœtus dispose de mécanismes suppresseurs très puissants empêchant la prolifération des cellules maternelles, évitant ainsi le développement d’une réaction du greffon contre l’hôte, c’est-à-dire l’attaque des tissus fœtaux par les lymphocytes T de la mère. Ces fonctions suppressives mettent en jeu différentes cytokines produites par le placenta.
Le système nerveux central est séparé du tissu lymphoïde par la barrière hémato-méningée, imperméable aux Ac. Les Ac du liquide céphalorachidien sont donc produits au sein du système nerveux central, par un petit nombre de clones de cellules B, ce qui explique la restriction d’hétérogénéité de ces Ac. On les observe dans les méningo-encéphalites et dans la sclérose en plaques. Le système nerveux central contient des macrophages et des cellules gliales qui possèdent certaines propriétés des macrophages. Les lymphocytes T stimulés localement par des Ag de virus peuvent induire des réactions d’hypersensibilité (ex. : leuco-encéphalite sclérosante subaiguë due au virus de la rougeole). Des modèles expérimentaux de maladies auto-immunes relevant des mêmes mécanismes ont été décrits, mais dans ces cas les lymphocytes T reconnaissent des constituants normaux du système nerveux tels que le peptide de la myéline dans l’encéphalite allergique expérimentale. Des réactions d’immunité locale comparable à celles du système nerveux central peuvent être observées au niveau de l’œil.
Peau et réactions immunitaires
La peau possède des fonctions variées. Elle peut notamment jouer un rôle important dans beaucoup de réactions immunologiques. Citons les eczémas consécutifs à l’exposition à diverses substances. Les cellules de Langerhans ne représentent que 2 ou 3 % du total des cellules de l’épiderme. Disséminées parmi les cellules épidermiques proprement dites, elles étendent entre celles-ci des prolongements dendritiques formant un véritable réseau. Cela leur permet de capter aisément les molécules chimiques appelées haptènes, qui déclenchent les eczémas de contact, et aussi de prendre contact avec les virus et bactéries traversant l’épiderme. La cellule de Langerhans présente ensuite ces matériaux exogènes chimiques, viraux ou bactériens qui vont être reconnus comme Ag aux lymphocytes, agents des réactions immunitaires et allergiques. La cellule de Langerhans est donc la sentinelle de l’épiderme. Les lymphocytes luttent contre les Ag captés par les cellules de Langerhans par une cascade de réactions de cytotoxicité et de rejet.
Applications aux greffes cutanées
Les progrès réalisés dans la culture de kératinocytes permettent après mise en culture selon certains procédés de kératinocytes obtenus à partir de biopsies de peau humaine, de produire des feuillets épithéliaux pluristratifiés qui peuvent être greffés sur une plaie. Ces greffes d’épiderme de culture prennent bien, se différencient in vivo et reproduisent un épiderme satisfaisant après quelques semaines. Ce procédé a été appliqué pour fournir aux grands brûlés des autogreffes de grande surface. Il a permis de traiter efficacement des dizaines de patients grâce à des cultures de petits fragments de leur propre peau prélevée sur les quelques zones épargnées par la brûlure qui permettent de recouvrir leurs plaies de feuillets épidermiques autologues obtenus en 3 ou 4 semaines au laboratoire.
Ces épidermes de culture sont totalement dépourvus de cellules de Langerhans.
Parmi les lymphocytes des sujets qui ont reçu des greffes d’épidermes de culture allogéniques apparaissent des lymphocytes T suppresseurs capables de bloquer et de supprimer la réponse immunitaire. La tolérance s’explique par l’absence des cellules de Langerhans présentatrices mais aussi par une suppression du rejet par une sous-population de lymphocytes T suppresseurs.
 
Immunité des muqueuses et Ac sécrétoires
Les muqueuses représentent le plus grand site d’exposition du système immunitaire aux Ag de notre environnement et la principale voie de pénétration d’agents infectieux bactériens, viraux, parasitaires ou fungiques. Les mécanismes de défense des muqueuses comprennent des éléments cellulaires et moléculaires, les uns spécifiques de l’Ag (Ac et lymphocytesT), les autres non spécifiques. Malgré leur dispersion anatomique dans l’organisme, les muqueuses disposent d’un même système immunitaire interconnecté par un trafic de cellules lymphoïdes et caractérisé par des mécanismes régulateurs communs. L’immunité humorale spécifique est assurée par un film protecteur d’Ac sécrétoires au contact des épithéliums muqueux et transportés par les cellules épithéliales vers les sécrétions glandulaires ou muqueuses. Ainsi l’immunisation par voie orale pourra-t-elle induire une réponse immunitaire au niveau des formations lymphoïdes de l’intestin grêle, les plaques de Peyer, aboutissant à la migration des cellules B et à la production d’Ac sécrétoires dans les larmes, la salive, les voies respiratoires, le tube digestif et les voies génito-urinaires. Le tissu lymphoïde associé aux muqueuses est désigné par le sigle MALT.
Les IgA sécrétoires
La principale classe d’Ac dans les liquides de sécrétion est formée par les IgA sécrétoires. Il existe 2 isotypes de chaînes lourdes alpha 1 et 2 définissant les deux sous-classes IgA1 et IgA2, qui diffèrent par une séquence de la région charnière présente dans les IgA1 et absente des IgA2. Cette séquence possède les sites spécifiques d’attaque de nombreuses protéases d’origine bactérienne qui dégradent les IgA1 mais pas les IgA2. Environ 10 % des IgA du sérum et la totalité des IgA sécrétoires sont des dimères ou des polymères de molécules d’IgA, associées de façon covalente par une chaîne de jonction J. Les IgA2 représentent de 10 à 20 % des IgA du sérum et de 26 à 40 % des IgA sécrétoires.
Les Ig dimériques ou polymériques (IgM, IgA) produites localement font l’objet d’un transport par la cellule épithéliale : elles se lient avec une forte affinité à une glycoprotéine membranaire (récepteur poly-Ig). Le complexe IgA (ou IgM)-récepteur est endocyté pour former des vésicules dites « recouvertes » qui fusionnent pour devenir des inclusions, les endosomes. Ceux-ci migrent vers le pôle apical tandis que l’IgA contracte une liaison covalente avec le récepteur. Ce dernier fait l’objet d’une protéolyse qui aboutit à la libération d’Ig dimériques ou polymériques liées au composant sécrétoire. Ce transport actif explique la prédominance des IgA et IgM dans les sécrétions. Les autres Ig dépourvues de chaîne J (IgA monomérique, IgG et IgE) passent par diffusion passive à travers les complexes jonctionnels des cellules épithéliales. Cette diffusion est augmentée dans les réactions inflammatoires ou en cas de synthèse locale. L’expression du composant sécrétoire est augmentée par l’interféron gamma et, en certains sites, par les stéroïdes sexuels, ce qui entraîne vraisemblablement une augmentation du transport des IgM et IgA. La présence de composant sécrétoire libre dans les sécrétions permet de penser que ce processus de transport actif n’est pas limitant dans les conditions physiologiques.
Le taux de synthèse d’IgA par la moelle, la rate et les ganglions est de l’ordre de 1200 mg/j chez l’adulte, dont seulement 20 mg passent dans les sécrétions, le reste étant catabolisé par le foie et peut-être d’autres sites (rein, peau ?). L’excrétion d’IgA plasmatiques dans la bile n’excède pas 50 mg/j. Le taux de synthèse d’IgA par les plasmocytes des muqueuses et des glandes salivaires et lacrymales est de l’ordre de 3200 mg/j, dont plus de 90 % sont excrétés et moins de 10 % passent dans la circulation sanguine.
Les formations lymphoïdes associées aux muqueuses
Les muqueuses contiennent des leucocytes intra-épithéliaux constitués de lymphocytes T, pour la plupart CD8+ et de lymphocytes NK. Ces cellules lymphoïdes interagissent avec l’épithélium muqueux et produisent des lymphokines qui contrôlent la prolifération et la différenciation des cellules épithéliales.
Le chorion de l’intestin et le tissu conjonctif des muqueuses contiennent plusieurs types de leucocytes. Les mastocytes jouent un rôle essentiel dans les phénomènes d’allergie et dans la défense contre les parasites. Leur production par la moelle osseuse est contrôlée par l’interleukine-4. Les polynucléaires éosinophiles, très peu nombreux à l’état normal, sont produits par la moelle osseuse sous le contrôle de l’interleukine-5. Ils interviennent aussi dans l’allergie et l’immunité antiparasitaire. Leurs granules intracytoplasmiques contiennent une protéine basique très toxique, génératrice de lésions tissulaires lorsqu’elle est libérée dans le milieu extracellulaire. Des lymphocytes T, portant des récepteurs de type alpha-bêta ou gamma-delta peuvent assurer une production locale d’interleukines. Les cellules de la lignée B sont des plasmocytes producteurs d’IgA (85%), d’IgM (10%) ou d’IgG (5%). Les plasmocytes à IgE, normalement très peu nombreux, augmentent en cas d’allergie ou de parasitose.
À côté des leucocytes disséminés, les muqueuses contiennent des follicules lymphoïdes, formations lymphoïdes de l’anneau de Waldeyer et de l’appendice, et surtout plaques de Peyer de l’intestin grêle. Ces plaques sont recouvertes d’un dôme épithélial avec des cellules M qui assurent le transport de l’Ag vers les cellules dendritiques et les lymphocytes. Les cryptes des amygdales, comme les dômes des plaques de Peyer, sont les seules zones muqueuses dont les cellules soient dépourvues de récepteurs poly-Ig, donc d’IgA sécrétoires. Cela permet la pénétration des Ag dans ces territoires lymphoïdes et l’induction d’une réponse immunitaire. Amygdales et plaques de Peyer n’ont pas de vaisseaux lymphatiques afférents. Les cellules qui les constituent naissent sur place par division ou bien proviennent du sang par passage à travers les veinules postcapillaires. Les lymphocytes issus des plaques de Peyer migrent par des lymphatiques afférents vers les ganglions mésentériques. Le développement des formations lymphoïdes associées aux muqueuses dépend de la flore microbienne. En l’absence de colonisation bactérienne de l’intestin, le système lymphoïde intestinal demeure atrophique. Par ailleurs, la production d’Ac IgA est strictement dépendante de l’action du thymus et des lymphocytes T ; elle est absente chez les souris thymoprives.
L’immunisation par voie orale
Chez l’homme, l’immunisation par voie orale est réalisée par le vaccin polio vivant atténué, cette immunisation aboutit à la synthèse d’Ac sécrétoires, principalement de classe IgA, dans différentes muqueuses et glandes exocrines.
L’Ag natif, ou partiellement dégradé par l’action des enzymes digestifs et de l’acidité du suc gastrique, est capté par des cellules qui présentent l’Ag aux lymphocytes T et B. Plusieurs types cellulaires sont des candidats possibles pour cette fonction : les cellules M des cryptes des amygdales et du dôme des plaques de Peyer, les cellules dendritiques des plaques de Peyer qui interagissent avec les lymphocytes T, les macrophages et les entérocytes eux-mêmes à l’apex des villosités intestinales. Les Ag protéiques sont associés sous forme de peptides aux Ag HLA de classe II et présentés aux lymphocytes CD4+. D’autres épitopes de l’Ag sont reconnus par des lymphocytes B. Sous l’action de l’IL-10, du TGFb et d’autres médiateurs produits par les cellules T, la majorité des lymphocytes B matures des plaques de Peyer ont des Ac IgA de surface comme récepteurs pour l’Ag. La stimulation de ces cellules aboutit à leur expansion clonale et leur différenciation favorisée par différentes interleukines et par l’interaction directe avec des lymphocytes T ayant à leur surface des récepteurs d’IgA. Parallèlement, d’autres lymphocytes T, dits suppresseurs, inhibent sélectivement l’expansion des clones de cellules B productrices d’IgM, d’IgG et d’IgE. Les lymphocytes B à IgA de surface migrent par les vaisseaux lymphatiques efférents vers les ganglions mésentériques, puis par le canal thoracique vers la circulation sanguine pour aller se localiser dans la lamina propria de l’intestin, au contact de l’épithélium des voies biliaires, des glandes lacrymales, salivaires, bronchiques, de la glande mammaire, des voies uro-génitales et peut-être des amygdales. Dans ces différents sites, ils achèvent leur maturation en plasmocytes sécréteurs d’Ac IgA polymériques qui seront transportés par les cellules épithéliales vers les fluides sécrétoires. Ces plasmocytes ont une durée de vie de quelques jours, de sorte que le maintien de la production d’Ac sécrétoires nécessite la mise en jeu permanente de ce processus de prolifération, différenciation et circulation des cellules productrices d’Ac. La localisation des lymphocytes dans les muqueuses fait intervenir des interactions entre des molécules d’adhésion à la surface des lymphocytes et des cellules endothéliales des veinules postcapillaires.
Régulation de l’immunité des muqueuses
Ce système immunitaire très exposé doit posséder des mécanismes de régulation très puissants et très sélectifs, permettant le développement d’une réponse locale et l’inhibition des réactions systémiques. L’immunisation par voie orale induit une immunisation locale avec une production d’Ac sécrétoires, associée à une absence de réponse ou tolérance vis-à-vis du même Ag administré par voie parentérale. Cet état de « tolérance par voie orale » a été démontré avec des Ag particulaires et des Ag solubles. Il s’applique à la synthèse d’Ac, y compris celle des Ac anaphylactiques de classe IgE, et à l’hypersensibilité de type retardé. L’administration d’un haptène, le chlorure de picryle, mélangé à l’alimentation, empêche l’induction d’une hypersensibilité de contact par application percutanée de la même substance (phénomène de Schulzberger et Chase).
La complexité de ces mécanismes de régulation rend compte de la difficulté de développer des vaccins par voie orale. En effet, la répétition des immunisations avec le même Ag par voie orale peut induire un état de désensibilisation, alors que par voie parentérale des injections de rappel sont nécessaires pour obtenir une bonne production d’Ac.
Effets protecteurs des Ac IgA sécrétoires
À la différence des IgM et des IgG1 et 3, les IgA sont de très faibles activateurs du système du complément et de médiocres inducteurs de la phagocytose par les polynucléaires et les macrophages. Leur effet protecteur au niveau des sécrétions est la conséquence directe de leur liaison à l’Ag. La stabilité de cette liaison (avidité) est favorisée par le caractère multivalent des IgA dimériques et polymériques. Les IgA sécrétoires sont susceptibles de neutraliser certains virus in vitro en empêchant par compétition la fixation du virus sur le récepteur de la cellule épithéliale. Le rôle des IgA dans les mécanismes de défense antiparasitaire n’est pas clairement démontré en dehors du modèle de l’infection par le Taenia chez la souris.
L’activité antibactérienne des IgA au niveau des muqueuses fait appel à l’inhibition d’adhésion des bactéries pathogènes. Un autre mécanisme effecteur est la lyse de bactéries recouvertes d’Ac IgA par des cellules lymphoïdes cytotoxiques dépendantes d’Ac IgA. Enfin la démonstration, dans le lait de porc, d’Ac sécrétoires susceptibles de neutraliser de façon durable l’action des plasmides K88, codant pour une adhésine responsable du pouvoir pathogène d’E coli, ouvre une nouvelle voie dans l’analyse des effets protecteurs des Ac sécrétoires vis-à-vis des infections bactériennes.
La plupart des bactéries anaérobies de la flore intestinale normale ne donnent pas lieu à la production d’Ac sécrétoires et sont très peu immunogènes par voie parentérale chez leur hôte, suggérant l’existence d’un mécanisme de tolérance spécifique active. En revanche, les entérobactéries pathogènes, telles que E.coli, sont en règle excrétées dans les fèces recouvertes d’Ac IgA et différents sérotypes successifs se succèdent spontanément chez le même hôte. Des travaux récents permettent d’envisager un contrôle de la flore bactérienne normale par le système immunitaire. Les étapes initiales de colonisation et les Ac du lait maternel auraient une influence déterminante sur la composition ultérieure de la flore bactérienne intestinale.
Vaccins par voie orale
Le seul vaccin couramment administré per os est le vaccin polio de Sabin qui induit à la fois des Ac sécrétoires et sériques. Son efficacité apparaît moins bonne dans les pays du Tiers Monde que dans les pays économiquement développés, ce qui exige des recherches d’autres modes d’immunisation, combinant, par exemple, les deux vaccins par voie orale et parentérale. Il y a actuellement un consensus sur le pouvoir immunogène supérieur des vaccins vivants par rapport aux vaccins inactivés. Ce principe a conduit au développement de vaccins contre les entérobactéries pathogènes utilisant des souches mutantes. Des vaccins inertes associant des bacilles tués à la sous-unité B, ou bien des extraits protéiques associés au lipopolysaccharide de Vibrio cholerae ont donné des résultats encourageants. La vaccination par voie orale ne concerne pas seulement les défenses anti-infectieuses. On étudie actuellement de nouvelles stratégies de désensibilisation par voie orale dans les allergies.


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