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Pathologie tumorale du LCR


Trois grands groupes tumoraux disséminent dans les espaces méningés et ventriculaires : les métastases, pathologies hématologiques, les tumeurs primitives du système nerveux, ils peuvent entraîner une réaction inflammatoire de voisinage. La réaction cellulaire peut être aspécifique, avec des lymphocytes et monocytes, voire PN si nécrose / surinfection. Les tumeurs primitives du système nerveux desquament très rarement dans le LCR, sauf les médulloblastomes et les tumeurs de la pinéale, contrairement aux métastases (les adénocarcinomes desquament plus que les carcinomes épidermoïdes) et lymphomes.
Les métastases sont de loin les tumeurs les plus fréquemment (4 à 15% des tumeurs solides) responsables d'un essaimage tumoral du LCR (manifestation initiale de la tumeur dans 3 à 8 % des cas), de très mauvais pronostic (survie de 4 à 6 semaines sans traitement, 4 à 6 mois avec traitement). Les primitifs les plus fréquents sont : sein (12 à 34 %), poumon (10 à 26 %), mélanomes (17 à 25 %) TD (4 à 14 %), primitif inconnu (1 à 7 %), sinon vessie, rein, appareil génital féminin et prostate, hémopathies malignes et PNET chez l’enfant. Le mélanome est la tumeur avec le plus grand tropisme pour les espaces sous-arachnoïdiens (envahissement méningé dans 22 à 46 % des cas) vs 10 à 25% pour l’anaplasique du poumon et 5 % pour le sein. La méningite carcinomateuse est un événement tardif avec autres métas dans le SNC dans la moitié des cas, mais est la 1ère localisation métastatique du cancer dans 20 % des cas, révélatrice du cancer dans 10 % des cas.
Physiopathologie : extension par plusieurs voies : directe à partir d’une tumeur intraparenchymateuse ou périventriculaire (médulloblastomes, PNETs, épendymome, parfois glioblastome multiforme), atteinte du LCR par rupture piale, invasion épendymaire ou par extension le long des espaces de Virchow-Robin, voie périneuriale ou par voie métastatique (leucémies ou lymphomes). Cette extension hématogène se fait aux plexus choroïdes et leptoméninges, par les vaisseaux leptoméningés, plexus veineux de Batson, dissémination rétrograde le long des gaines périneurales et lymphatiques, extension centripète le long des lymphatiques périvasculaires et périneuraux à partir de N+.. Le mode de croissance se fait par plages diffuses +/- réaction inflammatoire, multiple nodules de taille variée, l’atteinte des nerfs spinaux est nodulaire en collier de perles
Clinique : polymorphe avec signes cérébraux, atteinte des paires crâniennes / médullaire et pluriradiculaire.
Les manifestations cérébrales sont rarement inaugurales ; à l’examen initial, on retrouve des céphalées dans 40 % des cas, des troubles de la marche dans 50 % des cas et des troubles mentaux et de la vigilance dans près de 50 % des cas. Une crise d’épilepsie peut faire partie du tableau initial dans 15 % des cas. Un syndrome méningé est rarement inaugural et n’est observé au cours de l’évolution que dans moins d’un tiers des cas.
Atteinte de la base du crâne se combine assez souvent avec une méningite carcinomateuse, parfois par invasion locale de cancers ORL. On pense au diagnostic si signes neurologiques multifocaux (75% des cas) ou focaux mais sans masse à l’imagerie, signes de méningite sans fièvre
Clinique : céphalées, +/- localisées, avec syndrome neurologique en rapport avec le nerf crânien atteint. Syndromes orbitaires avec douleurs rétro-orbitaires, troubles visuels, diplopie, paralysie oculaire voire exophtalmie. L'atteinte des sinus caverneux entraîne souvent des troubles oculaires, hémianopsie et oedème papillaire,
L'atteinte de la base moyenne du crâne entraîne des céphalées diffuses, douleurs faciales et des fourmillements en rapport avec l'atteinte du VII, pouvant prendre un aspect paroxystique très douloureux,
L'atteinte du trou décliné postérieur entraîne des douleurs du fond de la gorge, de la base du cou, avec dysphagie, paralysies diverses (IX, X, XI, XII, un syndrome de Claude Bernard Horner (myosis, rétrécissement de la fente palpébrale, enophtalmie, sudation unilatérale).
L'atteinte occipitale entraîne des raideurs de la nuque, une atteinte fréquente du XI et du XII.
L'atteinte du nerf glosso-pharyngien (par infiltration des tumeurs ORL notamment) entraîne des douleurs pharyngées avec otalgies très douloureuses (syncopales parfois) lors des efforts de déglutition,
Le diagnostic est confirmé au scanner avec fenêtre cérébrale et osseuse.
Traitement  : si possible RTE. Traitement antalgique
Atteinte des plexus neurologiques : radiculopathies souvent par atteinte méningée des racines nerveuses ou par compression des racines nerveuses par des métastases osseuses ou autres lésions para-vertébrales.
Douleur localisée à la compression qui irradie selon la distribution neurologique. Les examens radiologiques utiles sont le scanner et l'IRM.
Un diagnostic différentiel important est le zona, qui survient assez fréquemment sous chimiothérapie (recherche de vésicules).
Les atteintes des plexus cervicaux, au cours de cancers ORL ou par adénopathies métastatiques, avec douleurs locales intenses, irradiations vives en arrière de l'oreille, dans la nuque, l'épaule, la mâchoire, contexte scléreux post-thérapeutique (chirurgie, RTE). Le scanner / IRM détectent une éventuelle récidive,
Le traitement en est souvent difficile (douleurs nociceptives souvent rebelles).
Les atteintes du plexus brachial, contexte de cancer mammaire, pulmonaire ou lymphome, douleurs neurogènes avec zones d'anesthésie / paresthésies / hyper-esthésies, la localisation douloureuse / anesthésie distinguent les racines atteintes. Scanner en coupes sériées des zones incriminées. Si douleur plexique par évolution tumorale, une irradiation est souvent efficace, si douleurs post-radiques / post-chirurgicales, le traitement des douleurs neurogènes.
Les atteintes lombo-sacrées : fréquentes dans les tumeurs rectales, cervicales, vésicales ou prostatiques, douleurs du dos, fesses, périnée, membres inférieurs, lancinantes, avec des élancements, mais rarement une impression de brûlure, troubles sensitifs (anesthésie en selle), moteurs, sphinctériens, oedème des membres inférieurs. Il s'agit souvent d'une localisation cancéreuse (rarement de complications thérapeutiques).
Macroscopie : aspect des leptoméninges parfois normal. L’envahissement tumoral prédomine aux citernes de la base, scissure de Sylvius et racines de la queue de cheval sur lesquelles des nodules tumoraux sont fréquemment observés ou qui peuvent adhérer les unes aux autres et former une masse fibreuse.
Histologie : infiltration tumorale diffuse ou multifocale, avec fibrose, parfois si importante que les cellules tumorales peuvent être difficiles à mettre en évidence. Les cellules malignes s’accumulent surtout le long des espaces de Virchow-Robin (parfois massive avec petit nombre de cellules malignes dans les espaces sous-arachnoïdiens de la surface cérébrale) avec ischémie adjacente.
Cytologie : Le LCR est un mauvais milieu de conservation cellulaire, les cellules tumorales sont souvent altérées et difficilement identifiables (éléments globuleux à noyau arrondi à chromatine uniforme, nucléole peu visible, cytoplasme avec expansions arrondies en bulles (aspect proche des cellules mésothéliales). papillaire ; #0 ; bague à chaton
L'immunocytochimie est bien entendu très utile. La répétition des PL augmente les chances de mise en évidence de cellules tumorales en cas de suspicion clinique ou radiologique (surtout par la RMN) de métastase (taux de positivité qui passe de 55 % à 80 % à la 2ème PL, mais faux négatifs malgré PL répétées (au moins 3) dans 10 à 40 % des cas (NB des lymphocytes irrités peuvent ressembler à du lymphome)). Sinon : augmentation de la pression d’ouverture (50 à 70 %), lymphocytose fréquente, la présence de PNE doit faire évoquer un lymphome, hyperprotéinorachie (80 %), hypoglycorachie (30 à 40 %), pléiocytose (60 à 70 %), xanthochromie en cas de saignement ou de mélanome.
Une dissociation entre la présence d’une cytologie positive et une absence de pléiocytose (cellules < 4/mm3) est retrouvée dans 29 % des cas. Utilité de la sérologie du LCR : ACE (taux dans le LCR >1 % du taux sérique), ou CA1 5-3 (cancer du sein), CA125 (carcinome de l’ovaire) ; les bêta-hCG et AFP (tumeurs germinales), Ig monoclonale, utiles pour le suivi du traitement. D’autres marqueurs sont nettement moins spécifiques tels LDH, phosphatases alcalines.
Imagerie : La TDM cérébrale sans et avec injection montre des anomalies dans 25 à 50 % des cas au début des symptômes, et dans 75 % des cas au cours de l’évolution. Il peut s’agir d’une hydrocéphalie communicante, d’une prise de contraste souvent nodulaire des citernes de la base, parois ventriculaires, épaississement de la tente du cervelet ou prise de contraste gyrale diffuse ou focale. Dans 30 à 60 % des cas, il existe des métastases parenchymateuses associées.
L’IRM avec injection de gadolinium est d’un grand intérêt. Elle retrouve les mêmes anomalies que la TDM mais elle est plus sensible et permet de surcroît d’explorer de façon atraumatique l’axe spinal et la queue de cheval à la recherche de nodules leptoméningés disséminés ou d’un épaississement des racines de la queue-de-cheval avec une sensibilité au moins égale à celle de la myélographie.
Etude du flux LCR : scintigraphie à l’Indium-111 DTPA ou Tc-99 DTPA
30 à 70% de blocages (6% de blocages complets) du LCR, ils sont responsables
Normalisation du flux de LCR après RT dans : 30% des cas (spinal), 50% (intracrânien)
Blocages responsables :
-d’une mauvaise diffusion de la chimiothérapie, de neurotoxicité et toxicité systémique (effet réservoir)
Traitement symptomatique : corticothérapie avec amélioration transitoire et modeste + antalgiques, anti-comitiaux, anti-émétiques, prise en charge nutritionnelle, de la fatigue, psychologique et sociale
Dérivation ventriculopéritonéale si hydrocéphalie évoluée + céphalées rebelles aux traitements médicaux liées à l’HTIC, à un oedème papillaire avec risque de cécité ou à des troubles de la vigilance, mais son efficacité est parfois décevante.
Certaines dérivations peuvent être utilisées alternativement pour l’injection intraventriculaire de la chimiothérapie et pour la dérivation ventriculaire.
En l’absence de métastase parenchymateuse menaçante associée, les PL évacuatrices répétées sont parfois le seul moyen de soulager les patients qui souffrent de céphalées d’HTIC intolérables.
Traitements classiques : en administration intrathécale (par PL itératives, ou par voie ventriculaire grâce à un réservoir d’Ommaya, permet de fortes concentrations d’agent cytotoxique dans le LCR en réduisant le risque systémique) : méthotrexate (lentement éliminé et très peu métabolisé dans les espaces sous-arachnoïdiens à 6 à 8 mg/m² ou doses unitaires variant de 12 à 15 mg 2 X / semaine, pendant 2 à 8 semaines ou jusqu’à amélioration clinique et régression des anomalies du LCR), Ara-C standard ou liposomal, Thiotepa (passage intrathécal si administration IV), Hydrocortisone, Associations. De l’acide folinique est habituellement prescrit après chaque injection intrathécale à la dose de 100 mg par jour répartis toutes les 6 heures pendant 3 jours, afin d’antagoniser l’effet du MTX sur l’hématopoïèse.
Esais en intrathécal : Trastuzumab, 5-iodo-2'-deoxyuridineavec I125+ MTX, étoposide. En systémique : Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Capécitabine
 
PRINCIPALES CHIMIOTHERAPIES INTRATHECALES
 
 
selon Phase S
½ vie dans LCR
administration
remarques
MTX
Antimétabolite
Oui
4,5-8 H
10 mgX2/sem pdt 3-4 sem, puis ↓ en 3 à 6 mois
Passage syst⇒ ac folique Voie IVent +++ Risque leucoencéphalopathie disséminée nécrosante Dose max : 150 mg
Thiotepa
Alkylant
Non
<1H Disp LCR en qq min
10 mgX2/sem
Rép similaire MTX, -effets secondaires
Ara-C
Analogue pyrimidine
Oui
3-4H
50 mgX2/sem
Rép similaire MTX
Dépocyte
Analogue pyrimidine
Oui
 
14 –21 J50 mg/15j pdt 1,5 mois puis 1/mois
Lomb id IVent
 
 
Evaluation de la réponse, sans consensus, selon l’évolution clinique, radiologique et biologique . Critères de réponse cytologique : > 2 prélèvements consécutifs négatifs lors de prélèvements répétés au même site auparavant positif
En cas d’aggravation des signes neurologiques : possibilité d’effets secondaires des traitements, de méningite inflammatoire, de pathologie associée (fécalome, mycose buccale, déshydratation, infection urinaire), ou bien sûr de non réponse ou évolution sous traitement soit de la lésion primitive soit de la méningite carcinomateuse
Radiothérapie : 30 Gy en 10 fractions sur les sites de blocage du LCR, symptomatiques, macroscopiques. Pas d’irradiation encéphale in toto concomitante à la chimiothérapie intrathécale, ni d’irradiation de tout le névraxe (risque élevé d’aplasie médullaire et interdit pratiquement l’utilisation associée ou rapprochée d’une chimiothérapie systémique).
Complications  : hydrocéphalie avec risque de hernie cérébrale si développement rapide. L’atteinte parenchymateuse peut provoquer des epilepsies ou autres troubles neurologiques
Celles dues au traitement sont les complications liés à la pose du cathéter intrathécal (déplacement, infection). Le méthotrexate (MTX) provoque une arachnoïdite (nausées, vomissements, troubles mentaux),épilepsie, mucosite, myélosuppression (administrer de l’acide folique), une irritation méningée (céphalées, raideur du cou), voire confusion, désorientation, rarement une myélite transverse myelitis (30 min à 48 h après injection intrathécale avec paraplégie, douleurs des jambes, perte de sensibilité avec niveau lésionnel, troubles urinaires. Parfois leuco-encéphalopathie, d’apparition tardive surtout si RTE (encéphalopathie progressive avec ataxie, dysarthrie). L’Ara-C, comme le MTX, ^provoque un méningisme, le Thiotépa est moins neurotoxique que le MTX (surtout paresthésies transitoires des membres). La RTE est myélosuppressive et accroît la neurotoxicité de la chimiothérapie intrathécale
Sans traitement survie de 4-6 semaines, avec traitement intrathécal +/- RTE 6-8 mois.
 
 
 
Pathologies hématologiques : schématiquement, les leucémies envahissent surtout les leptoméninges (20 % des cas), les lymphomes sont souvent intraparenchymateux (5 % à composante méningée) : MALT méningé.
La LMC ne se complique qu'exceptionnellement d'un envahissement méningé. Les LAM, primitives ou secondaires à un syndrome myéloprolifératif chronique (y compris la LMC) ou à un syndrome myélodysplasique sont souvent à l'origine d'une atteinte leptoméningée. Exceptionnellement, les leptoméninges et/ou dure-mère sont le siège d'une hématopoïèse extramédullaire, dans le cadre d'une myélofibrose chronique idiopathique ou secondaire à la polyglobulie.
Leucémies/lymphomes lymphoblastiques à précurseurs B : infiltration méningée fréquente, diagnostic facile si étalement très basophile riche et monomorphe, mais pas si paucicellularité (diagnostic différentiel avec un infiltrat inflammatoire). Dans ce cas, PCR de la région CDR3 du gène de la chaîne lourde d'immunoglobuline à la recherche de monoclonalté.
Une infiltration méningée est possible dans la LLC, surtout si acutisation (possibilité de surinfection). Les variantes leucémiques des lymphomes du manteau ou lymphomes folliculaires peuvent exceptionnellement présenter une infiltration méningée.
Les tumeurs plasmocytaires, rares, forment des masses insérées sur la dure-mère qui ne donnent guère lieu à la présence de plasmocytes tumoraux décelables.
Les DLBCL sont les lymphomes qui s’étendent le plus souvent aux méninges.
Lymphomes secondaires du SNC :  4 à 12 % des lymphomes(<3% si lymphome indolent, 5% si lymphome à grandes cellules jusqu'à 24 % dans les Burkitt (mauvais facteur pronostique (stade IV)), formes médullaires dans 1 à 6,5 % des lymphomes secondaires (5 à 7 % des épidurites malignes)).
Histologie : les cellules tumorales forment des coulées dans l'espace sous-arachnoïdien, le long des racines nerveuses et des vaisseaux, voire nodules sur les racines de la queue de cheval.
Dans le Burkitt : étalements riches en cellules de taille moyenne, monotones, gros noyaux nucléolés, chromatine mot­tée, cytoplasme hyperbasophile, inclusions lipidiques, nombreuses mitoses. Il existe toujours un contingent de macrophages de même taille que les cellules tumorales (souvent aspect en ciel étoilé).
Proliférations lymphocytaires post-transplantations : les formes polymorphes ou monomorphes peuvent se compliquer d'un envahissement méningé pour lequel il peut être très difficile d'affirmer la nature tumorale des cellules.
Néoplasies lymphoïdes NK/T ganglionnaires et extraganglionnaires
L'envahissement méningé a été observé dans le mycosis fungoïde et le syndrome de Sézary.
Hodgkin : localisations cérébrales rares (0,5 % des cas) souvent en rechute. Dans le cadre du VIH chez les toxicomanes. Les localisations médullaires sont plus fréquentes (5 % des cas) avec épidurite tumorale parfois révélatrice, plus que par infiltration leptoméningée. Les formes secondaires sont un peu plus fréquentes au cours de l'infection par le VIH ; elles s'associent alors à la présence d’EBV, en particulier dans les cellules de Reed-Sternberg, ce qui n'est pas constamment retrouvé en l'absence de sida.
Diagnostic différentiel : syndrome d'activation macrophagique ou lympho­histiocytose hémophagocytaire (LCR riche en lymphocytes activés, 20 à 80 éléments/mm3 parfois HLA-DR+). La maladie évolue vers la mort en l'absence de transplantation de moelle osseuse.
Le Rosai Dorfman leptoméningé peut se traduire par des masses méningées, plutôt durales, cérébrales ou spinales. Il est diagnostiqué par l'examen histologique, plus que par l'étude du LCR.
 
LNH agressifs (non-lymphoblastiques, non-Burkitt), intérêt du traitement prophylactique avec moins de progressions /rechutes si méthotrexate intrathécal et IV fortes doses. La prophylaxie est recommandée si+ un site extranodalet LDH >Normale, si atteinte testiculaire, orbitaire ou sinusienne
LAL : Chez l’adulte, plusieurs facteurs pronostiques : jeune age, hyperleucocytose, maladie extra-médullaire, index de prolifération cellulaire élévé, immunophénotype B mature , chromosome Philadelphie, LDH élevées, CD56+, bêta2microglobuline élevée. Prophylaxie pour tous !
Association intrathécale (5 au minimum) avec Cytarabine, Méthotrexate et corticoïdes HD, irradiation encéphalique 18 grays, pour les haut risques allogreffe de moelle osseuse
Gliomatose méningée : un envahissement diffus des méninges survient dans 4 à 20% des cas au cours de l’évolution des gliomes cérébraux (en ordre décroissant médulloblastomes épendymomes et glioblastomes parfois). Le diagnostic doit être envisagé si signes neurologiques multifocaux, hydrocéphalie inexpliquée ou atteinte radiculaire ou spinale chez un patient traité pour un gliome, même lorsque la tumeur primitive est en rémission.
À l’opposé des formes secondaires, la gliomatose méningée primitive est exceptionnelle.
Le diagnostic de méningite gliomateuse est très difficile. Y penser si, en l’absence de cause infectieuse ou de blocage évident des voies du LCR, la PL révèle un contraste entre l’importance de l’hyperprotéinorachie et la discrétion ou l’absence de réaction cellulaire.
Les cellules gliales tumorales ne sont retrouvées dans le LCR que dans 20 à 50 % des cas.
Lorsque la cytologie est négative, l’immunomarquage par un anticorps anti-GFAP (glial fibrillary acidic protein) des cellules du LCR peut permettre d’affirmer l’origine gliale des cellules.
L’IRM cérébrale et spinale est également utile au diagnostic lorsqu’elle révèle un aspect de ventriculite ou des prises de contraste méningées linéaires ou nodulaires à l’étage cérébral et/ou médullaire.
Méningite mélanomateuse primitive : très rare en l’absence de mélanome cutané identifié.
 


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