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cancer non a petites cellules du poumon, épidémiologie

Epidemiologie, etiologie, generalite, biologie, genetique, clinique, imagerie du carcinome non a petites cellules du poumon


Cancer du poumon non a petites cellules
Épidémiologie ;(1) : L’incidence des cancers en France a été estimée à près de 350 000 /an, dont près de 10 % pour le seul cancer du poumon (4ème rang en termes d’incidence). En termes de mortalité, le cancer représente la 1ère cause de décès en France (près de 146 000 décès en 2005), dont 20 % sont attribuables au cancer du poumon, situant celui-ci au 1er rang des décès par cancer = 28 380 décès/an et 18,3 % des décès par cancer, son caractère péjoratif s’explique par le fait que 70 % des patients sont inopérables car découverts à un stade avancé métastatique (stade III -IV.
Le cancer bronchopulmonaire primitif est la première cause de décès par cancer chez l'homme et ce dans tous les pays développés (29% des décès par cancer en Europe) (2). Son incidence est toujours croissante sauf en Amérique du Nord du fait de la diminution de la consommation tabagique, chez la femme, il est en passe, outre-Atlantique, de supplanter en fréquence le cancer du sein et de passer ainsi au premier rang. L'incidence et la prévalence sont proches, ce qui témoigne du pronostic désastreux de cette maladie (85% de mortalité). Le cancer bronchopulmonaire, problème majeur de santé publique, est accessible à la prévention puisque son principal facteur de risque, le tabagisme est identifié. A noter une diminution d’incidence des carcinomes squameux, une augmentation d’incidence des adénocarcinomes, une diminution des carcinomes centraux et une augmentation des carcinomes périphériques. L'âge médian de survenue d'un cancer bronchopulmonaire est de 62 à 67 ans, et 75 % des patients ont entre 50 et 70 ans au moment du diagnostic.
En France, la répartition entre les sexes est encore de 6 à 9 hommes pour 1 femme, alors qu'il est de 2 à 3 hommes pour 1 femme aux États-Unis. En effet, en Amérique du Nord, suite aux campagnes antitabac, on assiste depuis quelques années à un ralentissement de l'augmentation de l'incidence des cancers bronchopulmonaires chez l'homme (diminution de son incidence en France chez l’homme (-0,5 % par an entre 2000 et 2005). En revanche, chez la femme, le tabagisme ayant débuté juste après la Seconde Guerre mondiale aux Etats-Unis, l'augmentation de l'incidence féminine des cancers bronchiques y a été bien plus précoce qu'en France (+5,8 % / an entre 2000 et 2005) où le tabagisme féminin n'est devenu important que vers la fin des années 1960. En Europe, le rapport hommes/femmes varie également selon les pays. Il est le plus faible en Europe du Nord et le plus important dans les pays « latins ».
Une relation inverse existe entre la mortalité par cancer bronchique et le statut socio-économique, avec un risque relatif (RR) approchant 2. Ce risque serait lié à des différences de consommation tabagique, d'exposition professionnelle et aux variations diététiques.
Parmi les types histologiques de cancers bronchiques, ce sont les adénocarcinomes dont l'incidence augmente constamment, particulièrement chez la femme (3), au détriment des carcinomes épidermoïdes. Ceci serait dû à une augmentation nette de la consommation de tabac blond riche en nitrosamines, par la diminution des taux de nicotine et l'augmentation des filtres (97 % des cigarettes vendues).
Les données épidémiologiques ne concluent pas à une fréquence accrue de cancers bronchiques dans le SIDA par rapport à la population générale. Toutefois, la clinique est différente chez le sidaïque par rapport à la population générale (âge de survenue plus jeune (38-48 ans) comparé à la tranche d'âge 55-70 ans de la population générale, tabagisme plus sévère). La fibrose pulmonaire secondaire souvent à une tuberculose serait un facteur de risque, qui pourrait expliquer l'incidence accrue d'adénocarcinome par rapport à la population générale et le cancer bronchique à petites cellules plus rare. Dans le SIDA stade avancé de la maladie, le plus souvent inopérable, avec 2/3 de patients métastatiques, du fait d’un retard au diagnostic (les étiologies infectieuses étant évoquées en première intention devant toute symptomatologie respiratoire chez des patients infectés par le VIH). Le pronostic est très péjoratif (médiane de survie entre 1 et 4 mois) (4).
Toute symptomatologie thoracique persistante ou résistante au traitement chez un patient fumeur ou ancien fumeur doit faire évoquer le diagnostic de cancer du poumon et doit faire pratiquer une radiographie du thorax (face et profil). Un scanner thoracoabdominal doit être effectué devant une image pulmonaire suspecte ou persistante après traitement antibiotique probabiliste ou devant l’aggravation de manifestations cliniques respiratoires ou générales.
Un cancer du poumon peut aussi se manifester par une symptomatologie extrapulmonaire (métastase ou syndrome paranéoplasique).
Le pronostic de la maladie est corrélé à la rapidité de la prise en charge et pour les cancers non à petites cellules à l’opérabilité de la tumeur ou non.
Une exposition à des facteurs de risque de cancer du poumon, en particulier un tabagisme (actif ou passif) et une exposition antérieure à des produits toxiques (notamment amiante, arsenic, nickel, cobalt, chrome, radon…) doit être recherchée. Si l’origine professionnelle de la maladie est suspectée, elle fait l’objet d’une déclaration particulière.
Le diagnostic de cancer du poumon est anatomopathologique et repose en première intention sur l’analyse de biopsies réalisées lors d’une fibroscopie bronchique.
Le choix des modalités thérapeutiques d’un cancer du poumon est guidé par son type histologique : cancer non à petites cellules (CNPC) ou cancer à petites cellules (CPC), l’extension de la maladie et les comorbidités du patient.
La prise en charge thérapeutique : en fonction de l’histologie, stade, état général du patient avec programme personnalisé de soins (PPS) remis au patient.
Etiologie
Tabac(1)Le poumon est, de par sa fonction, exposé aux multiples polluants éventuellement contenus dans l'atmosphère, et notamment la fumée de tabac. Le tabagisme actif est reconnu comme le principal facteur de risque de cancer bronchique. Le risque attribuable est d'au moins 84 % chez les hommes et 46 % chez les femmes. Dans les pays anglo-saxons, il atteint les proportions respectives de 92 % et 78 %. Le tabac se comporte comme un carcinogène complet, plus de 40 carcinogènes différents étant présents dans le condensat des phases particulaire et gazeuse : hydrocarbures polycycliques, amines aromatiques, N-nitrosamines (formation d'adduits sur l'ADN et mutations G-T), acétone, acroléine, nicotine, arsenic, polonium 210.
Le parallélisme entre la consommation de cigarettes et l'incidence du cancer bronchopulmonaire est reconnu depuis le début des années 1950. Le risque de cancer bronchique lié au tabac suit une relation dose-effet dépourvue de seuil et dépendante de l'intensité du tabagisme journalier, de sa durée, de la jeunesse lors du début du tabagisme, de la profondeur de l'inhalation et du type de tabac fumé (blond ou brun, filtre ou non). La durée du tabagisme apparaît comme la variable la plus importante dans la relation tabagisme-risque de cancer bronchique. La latence moyenne est estimée à vingt ans. Elle explique la lenteur de l'effet épidémiologique des modifications des habitudes tabagiques d'une population donnée. Le risque relatif est plus important pour les carcinomes épidermoïdes et les cancers à petites cellules (risque relatif proche de 10) que pour les adénocarcinomes (risque relatif entre 2 et 4).
Après arrêt de l'intoxication tabagique, le risque diminue sans toutefois retourner totalement au niveau basal. On constate une augmentation modérée et paradoxale lors des quatre premières années après l'arrêt. Ce paradoxe peut être expliqué par le fait que l'apparition d'une symptomatologie est souvent la première motivation de l'arrêt de l'intoxication.
Après arrêt du tabac, le risque relatif diminue exponentiellement pendant les premières années pour revenir pratiquement à celui du non-fumeur en 13 à 15 ans. Le rôle du tabagisme passif dans le développement du cancer bronchique primitif a fait l'objet de controverses. Le risque relatif serait, d'après les méta-analyses réalisées, de 1,1 à 1,3 (soit une augmentation du risque de 10 à 30 % par rapport à un non-fumeur non exposé).
Pollution atmosphérique : Son rôle est difficile à apprécier, très différent d'un pays à un autre et plus important dans les pays en voie de développement. Ainsi, en Chine, l'usage de fours à charbon pour faire la cuisine dans certaines provinces explique une incidence anormalement élevée du cancer bronchique chez la femme non fumeuse.
Dans les pays développés, on estime que la pollution serait responsable d'environ 5 % des cancers bronchiques. Les particules diesel, les benzopyrènes, les émissions de S02 sont autant de carcinogènes pouvant être incriminés.
Expositions professionnelles  : La proportion de cancers bronchiques liés à une exposition professionnelle serait de 4 à 5 %, de nombreux carcinogènes professionnels sont reconnus. Leur rôle est souvent sous-estimé en raison du facteur confondant que représente le tabagisme qui agit d'ailleurs souvent comme un facteur multiplicatif du risque relatif lié à ces expositions professionnelles.
Amiante : L'amiante est le carcinogène professionnel le mieux étudié et le plus directement impliqué. Tous les types de fibres d'amiante sont potentiellement carcinogènes avec une latence très longue, de l'ordre de vingt-cinq à trente ans et une synergie avec le tabac. Le cancer bronchique survenant chez un sujet exposé à l'amiante est reconnu comme maladie professionnelle en cas d'association avec une asbestose (association très fréquente) ou une lésion pleurale bénigne. Est reconnu comme maladie professionnelle un cancer bronchique survenant chez un sujet exposé qui ne présente pas par ailleurs d'affection bénigne en relation avec l'amiante sous réserve d'une durée minimale d'exposition de dix ans et d'une liste limitative des travaux. Les métiers exposant à l'amiante sont nombreux : le textile (surtout autrefois), l'extraction de l'amiante, l'isolation, le bâtiment, les chantiers navals, les ateliers de la SNCF, les garages.
Le rôle de l'expertise par un collège de trois médecins spécialistes en pneumoconiose est essentiel lors des examens au cas par cas. Il ne semble pas y avoir d'augmentation des lésions pleuro-parenchymateuses en cas d'exposition environnementale à l'amiante (bureaux floqués), contrairement à une exposition professionnelle aux fibres d'amiante (maintenance en contact direct avec l'amiante) dans l'étude transversale de Jussieu. Le nombre de décès en France est probablement sous-estimé. D'autres causes professionnelles doivent être recherchées devant tout cancer bronchique.
La distribution des types histologiques est la même que chez les sujets non exposés mais le cancer siège plus volontiers dans les lobes inférieurs. Il peut exister par ailleurs d'autres signes d'asbestose (plaques pleurales, fibrose interstitielle).
Autres facteurs de risque
Nickel : les cancers des bronches (et de la muqueuse nasale) sont plus fréquents chez les ouvriers travaillant aux opérations de grillage de mattes de nickel.
Acide chromique, chromates et bichromates, chromate de zinc seul le chrome hexavalent est cancérigène. Les ouvriers travaillant au chromage, au tannage, à la production de pigments ou les soudeurs à l'arc utilisant une électrode enrobée sont exposés au risque de cancer bronchique.
Arsenic : l'exposition professionnelle concerne les mineurs, les fondeurs de minerai et les ouvriers travaillant dans la production et l'utilisation de pesticides. L'excès de cancers bronchiques porte essentiellement sur le type adénocarcinome et le risque relatif serait proche de 7.
Chlorométhyl éthers : ces substances sont largement employées comme intermédiaires dans les synthèses organiques et dans la préparation de résines échangeuses d'ions. L'augmentation du risque porte sur la variété à petites cellules.
Poussières ou fumées d'oxyde de fer : les mineurs de fer ont un risque accru de cancer bronchique passablement par l'émission de radicaux libres par les oxydes de fer mais aussi par exposition au radon, aux émissions des moteurs diesel, et peut-être aussi à la silice.
Gaz moutarde : la production des gaz toxiques pendant la 1ère guerre mondiale et l'exposition des soldats à ce gaz ont été responsables d'une incidence élevée de cancers bronchiques.
Hydrocarbures provenant du charbon et du pétrole : ils ont été impliqués dans le développement du cancer bronchique chez les couvreurs, les travailleurs du goudron, les ouvriers des fours à coke. La liste des travaux reconnus est limitative.
L'exposition aux huiles minérales (utilisées pour lubrifier les tours et les axes) et aux suies est aussi à l'origine de cancers bronchiques.
Professions à risque accru mais non encore reconnues par le législateur : Ouvriers exposés à la silice ; soudeurs ; peintres en bâtiment ; Ouvriers travaillant dans les manufactures de chaussures et l'industrie du caoutchouc ; imprimeurs.
La consommation de fruits et légumes frais serait corrélée à une diminution du risque de cancer bronchique. Les données concernant les antioxydants sont contradictoires ( tocophérol) (3).
Concernant l'association lésions bénignes-CBNPC, les facteurs de risque suivants ont été rapportés (3).
- antécédents de tuberculose pulmonaire (adénocarcinomes surtout), essentiellement au niveau des lésions de fibrose séquellaire ;
- fibrose pulmonaire d'origine silicotique (bien que le cancer bronchique ne soit pas reconnu comme une maladie aggravant le taux d'indemnisation d'une silicose) ;
- bronchite chronique, indépendamment du tabagisme ;
- sclérodermie avec fibrose pulmonaire (responsable essentiellement de carcinome bronchiolo-alvéolaire, forme anatomopathologique particulière d'adénocarcinome).
Les données disponibles sur la relation infection par VIH et CBNPC restent parcellaires, on note un âge plus jeune et un stade avancé au diagnostic, un SIDA évolué (moyenne des CD4 à 233/mm3), une prédominance d'adénocarcinomes, une survie plus courte, une anamnèse de tabagisme intensif, une augmentation de l'incidence des cas d'adénocarcinome.
Dans certains pays l’HPV est impliqué avec mise en évidence plus fréquente d’ADN d’HPV16/18 circulant par rapport à des témoins (5).
Chez les survivants des bombes atomiques, le risque de cancer bronchique a été légèrement augmenté. De même, il est connu que l'irradiation en mantelet réalisée dans les maladies de Hodgkin a été suivie du développement d'un nombre non négligeable de cancers bronchiques. L'inhalation de matériaux radioactifs chez les mineurs d'uranium augmente considérablement le risque de cancer bronchique (surtout du type histologique à petites cellules).
Le risque carcinogène lié au radon domestique est plus controversé que celui lié à l'exposition professionnelle (mineurs d'uranium atteints fréquemment de cancer à petites cellules). Il existerait un risque faible RR = 1,14) (3) en cas d'exposition domestique à 150 Bq/m3
Le concept de cancer sur cicatrice est tombé en désuétude, pour l’essentiel ce sont des adénocarcinome périphériques avec importante stroma réaction desmoplasique.
Il semble que l’hyperplasie adénomateuse atypique soit un précurseur des adénocarcinomes, il en est de même des adénomes bronchiolo-alvéolaires (hyperplasie localisée des cellules de type 2), ce sont des nodules de quelques mm à distance de la tumeur principale ou de territoires de pneumopathie d’amont. Lésions de faible grade avec croissance le long des parois alvéolaires (absence d’invasion vasculaire, infiltration ou cicatrice centrale), atypies modérées et aspect de pneumocytes type II.
Les cancers du poumon réséqués ont un risque appréciable de deuxième cancer du poumon estimé à environ 2% par an, ce risque étant particulièrement élevé pour les carcinomes anaplasiques avec une incidence estimée à 6% par an.
Reference List
(1) Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC. Pathology and genetics of Tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon : IARC Press, 2004.
(2) Thiberville L, Corne F. [Lung tumours, primary and secondary]. >Rev Prat 2004 ; 54(18):2065-2077.
(3) Andre F, Jacot W, Pujol JL, Grunenwald D, Le Chevalier T. epidemiologie, facteurs pronostiques, bilan d'extension et traitement des cancers bronchiques non à petites cellules. <Bull.Cancer supp FMC n°3, 17-41.
(4) Spano JP, Faivre S. [Non-AIDS-related malignancies : prognostic and treatment]. Bull Cancer 2003 ; 90(5):413-418.



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