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Generalites,epidemiologie, bilan d’extension, traitement et pronostic du mesotheliome malin

Généralités, épidémiologie, bilan d’extension, traitement et pronostic du mésothéliome malin


Le Mésothéliome malin (#1) (1-3)
Généralités  :
cancer rare dont les symptômes initiaux sont non spécifiques, surtout thoraciques et rarement métastatiques. Le diagnostic est confirmé par des prélèvements biopsiques en double lecture, avec relecture centralisée par un panel national d’experts (groupe MESOPATH).
Une exposition antérieure à l’amiante, est systématiquement recherchée et déclarée (elle peut être très ancienne). La chimiothérapie constitue le traitement de référence du mésothéliome
Epidémiologie  : Le mésothéliome malin est une tumeur rare représentant 1% de l'ensemble des tumeurs. 2 000 nouveaux cas sont recensés par année aux Etats-Unis. En France, 670 cas ont été enregistrés en 1992, environ 900 cas en 1996, 906 nouveaux cas en 2005, entre 1979-1990 en France, augmentation moyenne de l’incidence de 25% / 3 ans, avec décroissance entre 2000 et 2005 (1100 décès /an dont > 800 chez les hommes et environ 250 chez les femmes.L'incidence est faible de 11 à 20 10-6. Environ 75 % des mésothéliomes malins touchent les hommes. On estime qu’après 15 ans d’exposition, le risque de mourir de cette pathologie est de 6% (4), le délai de latence est très long (moyenne de 30 à 45 ans)
Le mésothéliome est lié à une exposition professionnelle ou environnementale à l'amiante dans 80 % des cas chez l'homme. Chez la femme, le lien avec une exposition à l'amiante n'est retrouvé que dans 30 à 40 % des cas. L'incidence du mésothéliome ne cesse d'augmenter mondialement, ceci est dû à l'utilisation commerciale de l'amiante qui a connu une progression régulière, et une accélération rapide après la deuxième guerre mondiale, en Occident depuis l'interdiction de l'amiante l'incidence se stabilise. Le terme amiante recouvre toute une variété de silicates fibreux hydratés classés selon la taille des fibres, on distingue le groupe de la serpentine (Chrysotile avec de longues fibres ondulantes ou amiante blanche qui représente 90% de la production industrielle) et celui de l'amphibole (crocidolite (amiante bleue) et amosite (amiante brune) avec des fibres rectilignes en "aiguille"), l’antophyllite et la trémolite ne sont pas utilisées commercialement.
L'érionite est une autre fibre minérale, non asbestosique, utilisée surtout en Turquie avec un pouvoir oncogène plus puissant que celui de l’amphibole. Il existe une relation effet-dose, l’effet oncogène est lié à la biopersistance des fibres (plus important pour l’amphibole que pour la chrysotile, ce qui explique partiellement sa plus grande oncogénicité), ainsi qu’aux propriétés de surface avec génération de radicaux libres.
Les corps asbestosiques Images :perls, click on next for following images)
se distinguent d’autres structures ferrugineuses organisées autour de carbone, talc, mica par le cœur central rectiligne transparent (jaune réfractile dans le mica et talc, noir pour le fer). Ces corps sont recherchés dans les liquides de LBA ou des biopsies pulmonaires, mais sont retrouvées aussi dans les ganglions ou viscères
L’effet carcinogène est prouvé dans le cadre du cancer pulmonaire, risque x 5 chez le non fumeur exposé à l’amiante x 11 chez le fumeur exposé à l’amiante x 53 chez le fumeur exposé à l’amiante. L’amiante est responsable d’hyperplasie, métaplasie, de synthèse d’ADN et production accrue de radicaux libres (4).
L’amiante a été impliquée dans des myélomes, plasmocytomes, lymphomes lymphocytiques out LLC, DLBCL digestifs et de la cavité buccale chez des patients avec asbestose ou mésothéliome (4).
D'autres facteurs de risque potentiels ont été évoqués (la radiothérapie avec un délai de latence plus court d'une dizaine d'années, les inflammations chroniques et notamment la tuberculose, les infections virales (SV40 ... ), le Diéthylstilbestrol et les fibres céramiques ainsi que les zéolites), les nanotubes de carbone (4-8) , Arch Pathol Lab Med. 2012 Mar ;136(3):262-7. Il faut rechercher l’exposition grâce à un interrogatoire standardisé avec calendrier professionnel, voire une consultation spécialisée de pathologie professionnelle, rechercher les stigmates (plaques pleurales au scanner (inconstants), recherche de corps asbestosiques dans expectoration, lavage broncho-alvéolaire. Clinique (4) : 80% dans la plèvre. L’âge moyen d'apparition de ces tumeurs est la sixième décennie mais de rares cas ont été décrits chez les enfants ou les adultes jeunes. La localisation est en ordre de fréquence décroissant, la plèvre (90%), le péritoine (10%), péricardique ou scrotal (1 à 2%). Le diagnostic est tardif car clinique peu spécifique avec douleurs thoraciques non pleurétiques et un épanchement pleural qui sont les signes les plus fréquents de révélation du mésothéliome (sinon dyspnée, amaigrissement, toux, sensation de lourdeur thoracique et fièvre). On note une diminution ou absence du murmure vésiculaire, un épanchement pleural récidivant, parfois une ostéoarthropathie pneumique hypertrophique. L’atteinte médiastinale s’accompagne de dysphagie, paralysie phrénique, épanchement péricardique, possibilité de syndrome veine cave supérieure, de pneumothorax ou hydropneumothorax spontané de syndrome de Horner. L’atteinte pariétale s’accompagne de douleurs marquées. Dans la forme péritonéale : douleurs épigastriques, pelviennes ou abdominales sourdes, constipation, anorexie, nausée et vomissements et cliniquement une augmentation du volume abdominal avec ascite massive récidivante, masses tumorales multiples ou masse pelvienne. Dans une série de cas féminins (75 cas), la grande majorité est épithéliale, avec de rares cas sarcomatoïdes ou biphasiques (9)
La présentation radiologique est celle d'un épaississement diffus de la plèvre, associé à une rétraction thoracique et/ou atélectasie voire une masse intrathoracique. Plus rarement élargissement du médiastin et infiltrat nodulaire du poumon. Il faut cependant se méfier de certaines présentations inhabituelles, telles que des pneumothorax récidivants chez le sujet âgé ou une dissémination miliaire.
Syndromes paranéoplasiques : Les thrombocytoses et des épisodes thromboemboliques sont relativement fréquents dans les études portant sur de larges séries de mésothéliomes malins diffus (implication de l’IL6) (1 ;4), possibilité de CIVD et d’anémies hémolytiques auto-immunes. Rarement réaction leucémogène Schwartz-Barter ( sécrétion d’hormone antidiurétique), hypoglycémie, hypercalcémie.
Les métastases hématogènes sont rarement observées du vivant des patients, mais sont retrouvées lors des autopsies, entre un tiers et la moitié des cas. Les métastases hématogènes sont plus fréquentes dans les mésothéliomes malins sarcomatoïdes et desmoplasiques. Les organes les plus souvent métastasés sont les poumons, le foie, les reins, les surrénales et les os, mais d’autres organes peuvent être le siège d’occasionnelles métastases.
Dans la littérature, il a été rapporté deux cas de mésothéliome malin diffus pleural biphasique qui se sont révélés par des calcifications hépatiques qui correspondaient à des calcifications dystrophiques au sein de métastases hépatiques. Les diagnostics de mésothéliome malin diffus ont été portés suite à l’autopsie réalisée dans les deux cas (10 ;11).
Biologie : Examens systématiques : Hémogramme, ionogramme complet, clairance calculée de la créatinine, bilan hépatique (transaminases, gamma GT, bilirubine), TP, TCA. Il n’existe pas d’indication pour le dosage de marqueurs tumoraux sériques à titre diagnostique. Des hypoglycémies liées à une sécrétion d’insuline par les cellules néoplasiques mésothéliales, une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique ou d’hormones chorioniques gonadotrophiques (HCG) (12 ;13), une production de granulocyte colony-stimuling factor (G-CMF) (14) et une production d’interleukine 6 (15) ont été occasionnellement rapportées, associées à des mésothéliomes malins
L’ECG est anormal dans 90% des cas, avec arythmies (tachycardie sinusale (42% des cas) extrasystoles auriculaires ou ventriculaires, fibrillation auriculaire ou flutter), anomalies de la conduction (blocs de branche, hémiblocs gauches
Imagerie>(4)
Le bilan systématique comprend : une radiographie du thorax (face et profil), un scanner thoraco-abdominal, réalisé le cas échéant après évacuation du liquide pleural selon le volume de l’épanchement.
La radiographie thoracique montre +/- de fluide avec épaississement pleural ou nodules pleuraux donnant un aspect irrégulier. Prédominance de l’atteinte de la base, avec l’évolution on observe une déviation médiastinale et rétraction de l’hémithorax.
Le scanner évalue bien l’extension (paroi thoracique, médiastin, péricarde et diaphragme), la proportion de fluide et de tumeur, l’atteinte des fissures interlobaires, la rétraction de l’hémithorax atteint, ainsi que les témoins d’exposition asbestosique (fibrose pulmonaire controlatérale fibrose et/ou plaques pleurales, calcifications pleurales. Les critères en faveur de la malignité sont : envahissement de la paroi thoracique / médiastin / plèvre médiastinale, épaississement pleural circonférentiel ou nodulaire > 1 cm d’épaisseur. Ces critères sont spécifiques mais peu sensibles. À l’inverse, la présence de calcifications évoque une atteinte bénigne. Dans 25 % des cas, épaississement pleural nodulaire isolé, sans épanchement, avec parfois masse pleurale unique. Dans les formes évoluées, peuvent apparaître une atteinte pariétale avec lyse costale, des adénomégalies médiastinales, des signes de péricardite, des nodules parenchymateux métastatiques.


L’IRM semble supérieure pour l’extension dans les fissures, diaphragme et structures osseuses, et similaire au scanner pour l’invasion pariétale, poumon et médiastin. L’échocardiographie montre une atteinte péricardique (si suspicion de tamponnade
La TEP montre que les formes les plus agressives ont une fixation plus intense et montre dans 10% des métastases non vues aux autres examens complémentaires. Les indications de la TEP et de l’IRM thoraco-abdominale sont discutées en RCP
En l’absence de contre-indication, la vidéothoracoscopie (avec biopsie dirigée) est indiquée
Bilan d’opérabilité :on évalue l’atteinte pariétale thoracique / diaphragmatique / médiastinale
L’atteinte pariétale est chirurgicale si localisée et respecte la graisse extrapleurale et les tissus mous extrapleuraux, non chirurgicale si diffuse / multifocale, atteinte de la graisse, tissus mous extrapleuraux, côtes déplacées, séparées ou lysées.
Une atteinte diaphragmatique respectant la surface inférieure du diaphragme est chirurgicale, non chirurgicale si transmurale ou atteinte des organes sous-diaphragmatiques. Certains auteurs préconisent une laparoscopie systématique avant toute thoracotomie pour visualiser une atteinte péritonéale qui contre-indiquerait le geste chirurgical.
L’atteinte des structures médiastinales nobles (cœur (atteinte péricardique avec épaississement nodulaire / épanchement péricardique), trachée, oesophage, gros vaisseaux (tumeur au contact sur > 50 % de la circonférence)) contre-indique le geste chirurgical.
Imagerie : #0, #1, mésothéliome péritonéal</a
En cas de contre-indication à la thoracoscopie ou d’impossibilité technique liée à une symphyse pleurale, le prélèvement tumoral peut être réalisé par : exploration chirurgicale de la plèvre par minithoracotomie, par voie transpariétale (à l’aiguille, sous contrôle échographique ou sous scanner). Ces techniques exposent au risque d’ensemencement tumoral pariétal et doivent être suivies d’une radiothérapie préventive des points d’abord, après marquage des points de ponction. Les prélèvements biopsiques font l’objet d’une relecture centralisée systématique par un panel national d’experts (groupe MESOPATH.
Génétique(3 ;4 ;16) : aberrations clonales fréquentes, le plus souvent del 1p21-22, 3p14-21, 4q33-34, 6q14-25, 9p21 (CDKN2A/ARF qui encode p16 et p14), 13q13-14, 14q11.2-12 et 14q23-24, 22q (rôle possible du gène NF2) (17) et trisomie 7, gains de 1q, 5p, 7p, 8q22-24 et 15q22-25. Mutations germinales et somatiques de
BAP1 (BRCA1-Associated Protein 1) Pathology.2013 Feb ;45(2):116-26. Del homozygote de p16/CCDKN2A en FISH avec spécificité de 100% mais faible sensibilité de 32 à 65 % pour le diagnostic de mésothéliome péritonéal, alors que l’hyperplasie mésothéliale et la carcinose péritonéale sont négatifs Am J Clin Pathol. 2015 Jun ;143(6):830-8, Arch Pathol Lab Med. 2016 Apr ;140(4):318-21, Am J Clin Pathol. 2015 Jun ;143(6):830-8.
Pronostic : Les métastases ne surviennent qu'au stade avancé, essentiellement ganglionnaires médiastinales, axillaires ou sus-claviculaires, sinon systémiques : foie, poumons, moelle osseuse, reins, surrénales. Le mésothéliome malin diffus est une maladie de mauvais pronostique, avec une survie médiane de 7 à 17 mois après le diagnostic. Quelques cas de mésothéliome malin pleural avec des survies prolongées ont été rapportés.
Le stade, le type histologique (variantes desmoplasiques et sarcomatoïdes de mauvais pronostic), le statut de performance du sujet sont les trois facteurs pronostiques principaux. Les formes particulières telles que localisée, bien différenciée et multikystique ont un bien meilleur pronostic. Les atypies nucléaires et mitoses sont des facteurs pronostiques en multivariée, le grade nucléaire est donc important Mod Pathol. 2011 Oct 7</a
D'autres facteurs pronostiques ont été étudiés comme l'âge, le sexe, l'existence ou non de symptômes comme la douleur, le taux des globules blancs ou des plaquettes. L'âge et le sexe ne semblent pas être des facteurs pronostiques. Pour les autres données, les études sont assez discordantes, ne permettant pas de conclure du fait du manque d'homogénéité des groupes étudiés
Dépistage et surveillance des personnes exposées. Déclaration des pathologies liées à l’amiante (Aspects professionnels).
Au Tableau n° 30 : Affections professionnelles consécutives à l’inhalation de poussières d’amiante : A. Asbestose, B. Plaques calcifiées ou non, pleurésies exsudatives, épaississement de la plèvre, C. Dégénérescence maligne broncho-pulmonaire, D. Mésothéliome malin primitif, E. Autres
Trois secteurs d’activité à risque d'exposition professionnelle dans le décret du 07 février 1996 : fabrication et transformation de matériaux contenant de l’amiante, confinement et retrait de l’amiante, intervention sur des matériaux ou des appareils susceptibles de libérer des fibres d’amiante.
Suivi légal : défini par la Conférence de consensus du 15 janvier 1999.
On n’organise une surveillance médicale systématique que pour les sujets avec exposition forte ou intermédiaire. En cas d’exposition importante, le suivie débute 10 ans après le début de l’exposition, 20 ans en cas d’exposition intermédiaire
Bilan de référence : Examen clinique, radiologique thoracique. Une EFR avec spirométrie et courbe débit-volume fait partie du bilan de référence pour tout sujet débutant une activité professionnelle exposant à l’amiante, pour tout sujet ayant été exposé à l’amiante susceptible de bénéficier du droit à une retraite anticipée (à partir 50 ans), pour tout sujet déjà exposé professionnellement, mais sans bilan de référence. Un examen tomodensitométrique thoracique fait partie du bilan de référence de tout sujet ayant subi une exposition importante à l’amiante 10 ans après le début de l’exposition, de tout sujet ayant subi une exposition intermédiaire 30 ans après le début de celle-ci, de tout sujet exposé susceptible de bénéficier du droit à une retraite anticipée.
Recommandations de surveillance : tous les 2 ans : examen clinique, radiographie thoracique de face, EFR avec spirométrie et courbe débit-volume + scanner tous les 6 ans si exposition forte, 30 ans après le début de l’exposition si exposition intermédiaire.
La surveillance après exposition : si absence d’activité, suivi post-professionnel pris en charge par le fond d’action sanitaire et sociale avec tous les 2 ans un examen clinique, un examen radiologique thoracique, voire EFR.
En cas d’activité, le suivi post-exposition est assuré par le médecin du travail de la nouvelle entreprise.
NIVEAUX D’EXPOSITION A L’AMIANTE : Expositions importantes : expositions certaines, élevées, continues et d’une durée supérieure ou égale à 1 an ; exemples : activités professionnelles entrant dans le cadre du secteur 1 et de leurs équivalents dans le secteur 3 (exemples : flocage, chantiers navals) ; expositions certaines, élevées, discontinues et d’une durée supérieure ou égale à 10 ans (exemples : mécaniciens rectifieurs de freins de poids lourds, tronçonnage de l’amiante-ciment).
Expositions faibles : expositions passives (exemples : résidence, travail dans un local contenant de l’amiante floquée non dégradée).
Bilan d’extension (SOR) : Le scanner est l’examen de référence pour juger l’extension et la réponse au Traitement, le diagnostic repose sur de multiples biopsies (> 5), la recherche de métastases est inutile en l’absence de signes cliniques.
Le stade (18) : Il existe plusieurs classifications pour stader les mésothéliomes malins pleuraux, les autres localisations n'ayant pas fait l'objet de classification. Les classifications de Butchart (19), TNM UICC et TNM de l'International Mesothelioma Interest Group (IMIG) sont des classifications internationalement reconnues, qui permettent de décrire tous les stades de développement du mésothéliome malin diffus.
T1a Limité à la plèvre pariétale ipsilatérale (y compris médiastinale et diaphragmatique), plèvre viscérale indemne
T1b Limité à la plèvre ipsilatérale (y compris médiastinale et diaphragmatique), avec atteinte focale viscérale pleurale
T2 Limité à la plèvre ipsilatérale (y compris médiastinale et diaphragmatique), avec foyers éparpillés d’atteinte viscérale pleurale avec au moins 1 des suivants
Atteinte musculaire diaphragmatique, atteinte viscérale pleurale confluente (incluant les fissures), extension de la plèvre viscérale dans le parenchyme pulmonaire, tumeur circonférentielle au scanner, cavité pleurale au moins partiellement symphysée
T3 : tumeur localement avancée mais résécable ; chaque surface pleurale ipsilatérale (pariétale, médiastinale, diaphragmatique, et viscérale homolatérale) avec au moins 1 des suivants : atteinte du fascia endothoracique, extension dans le tissu adipeux médiastinal, lésion isolée, résécable pariétale thoracique, atteinte non transmurale du péricarde
T4 tumeur avancée non résécable ; chaque surface pleurale ipsilatérale avec au moins 1 des suivants : extension diffuse ou multifocale pariétale thoracique +/- destruction des côtes , extension directe trans-diaphragmatique dans le péritoine, extension directe à la plèvre controlatérale, extension directe à 1 ou plusieurs organes médiastinaux, extension directe à la colonne, extension surface interne du péricarde, +/- épanchement péricardique ou atteinte myocardique
NX N régionaux non évaluables
N0 pas de métastases ganglionnaires
N1 Métastases N ipsilatéraux broncho-pulmonaires ou hilaires
N2 Métastases N souscarénaires ou ipsilatéraux médiastinaux, incluant les chaînes mammaires internes
N3 Métastases N controlatéraux médiastinaux, controlatéraux mammaires internes, N supraclaviculaires ipsilatéraux ou controlatéraux
MX métastases systémiques non évaluables
M0 pas de métastases systémiques
M1 métastases à distance
Stade I - T1 N0 M0 : Tumeur limitée à la plèvre, poumon ou péricarde homolatéral
Stade II - T2 N0 M0 : Tumeur atteignant la paroi thoracique ou structures médiastinales ou métastases aux ganglions thoraciques
Stade III - T1-T2 N1-N2 M0, ou T3 N0-N2 M0 : Tumeur pénétrant le diaphragme avec atteinte péritonéale ou métastases aux ganglions extra-thoraciques
Stade IV – T4 tout N M0, ou tout T N3 M0, ou tout T tout N M1 : métastases systémiques
Le stade est un facteur pronostique important et il a été constaté des survies prolongées chez les patients indemnes d'envahissement médiastinal ganglionnaire
Type histologique(20) : Le mésothéliome malin de type sarcomatoïde est de plus mauvais pronostic à un stade donné que le type épithélioïde ou biphasique (21). L'évolution du mésothéliome malin sarcomatoïde est plus rapide et plus métastatique, alors que le mésothéliome malin épithélioïde a une évolution plus insidieuse, locorégionale
La survie médiane est estimée entre 10 et 17 mois dans les formes épithélioïdes et entre 4 et 7 mois dans les formes sarcomatoïdes. Dans les 18 premiers mois suivant l'apparition des symptômes, les mésothéliomes malins biphasiques tendent à avoir une survie similaire aux mésothéliomes malins épithélioïdes, puis leur survie rejoint celle des mésothéliomes malins sarcomatoïdes
L'indice de performance : Il s'agit d'un important facteur de pronostic et une conservation de l'état général est un facteur de bon pronostic.
Enquête professionnelle </b.
Principes thérapeutiques (19) : Plusieurs options thérapeutiques peuvent être utilisées, isolément ou en association. Il n'existe pas de traitement standard reconnu du mésothéliome malin diffus, aucune option thérapeutique ne semblant influencer franchement l'évolution tumorale. Seul le traitement préventif des cicatrices, points de ponctions et trajets de drains par radiothérapie externe est systématiquement réalis&eacute
La chirurgie : La chirurgie peut être radicale, par pleuropneumonectomie en cas de mésothéliome malin pleural ou palliative
La chirurgie radicale est proposée dans les formes localisées, de stade I sans envahissement du médiastin, ni de la paroi thoracique (indication discutée en RCP, de préférence dans le cadre d’un essai thérapeutique)
. Il s'agit d'une chirurgie lourde, proposée aux patients en bon état général, avec une mortalité péri-opératoire assez élevée. L'intervention consiste en l'exérèse en bloc de la plèvre pariétale, du poumon, du péricarde et du diaphragme. Dès que la tumeur est à un stade > 2, le pronostic même après chirurgie extensive reste mauvais
La chirurgie palliative a pour but de contrôler la symptomatologie de la maladie. Une pleurectomie partielle ou
thoracoscopie avec pleurodèse par talc permet de réduire les récidives des pleurésies. La chirurgie n’est réalisée qu’au sein d’un établissement autorisé et par une équipe médico-chirurgicale spécialisée dans la prise en charge de ces tumeurs
Un talcage sous thoracoscopie peut être envisagé en cas d’épanchement pleural récidivant et symptomatique, si échec du talcage pleural ou pour les patients en mauvais état général la mise en place d’un cathéter pleural implantable de drainage peut être proposée
Complications : asthénie, dyspnée d’effort, douleurs thoraciques en lien avec la plaie opératoire.
.Les principales complications postopératoires sont les suivantes : .fistule bronchique (fièvre, toux, dyspnée s’aggravant ou détresse respiratoire et bronchorrhée abondante purulente et/ou sanglante
embolie pulmonaire, surtout si fibrillation auriculaire, empyème ou pneumopathie infectieuse (tableau septique + polypnée).
abcès de paroi (fièvre + signes inflammatoires au niveau cicatriciel (acutisation de la douleur voire désunion avec écoulement purulent
paralysie récurrentielle (dysphonie et troubles de la déglutition
La radiothérapie : La radiothérapie à visée préventive a pour but de prévenir l'apparition de nodules de perméation. Elle est effectuée 10 à 12 jours après le geste, après cicatrisation de l'incision cutanée et elle est systématique après tout geste invasif. En cas de chirurgie complète (pleuropneumonectomie), une radiothérapie postopératoire peut être discutée en RCP (essai thérapeutique
La radiothérapie palliative a pour but de contrôler la douleur liée à la progression tumorale (1 à 10 séances)
La radiothérapie à visée curative est le plus souvent associée à la chimiothérapie. La difficulté de la RTE est liée à la grande taille des champs et à la nécessité de doses relativement importantes (> 40 Gy), la RTE curative ne donne pas de résultats supérieurs à la RTE palliative
Le volume tumoral semble être un facteur déterminant de l'efficacité de la radiothérapie. Le sous-type histologique semble influencer la réponse aux rayons, la survie des patients traités par chirurgie première puis radiothérapie apparaissant plus longues pour le type épithélioïde (21 mois) que pour le type sarcomatoïde (11 mois). Certains auteurs ont proposé une curiethérapie après chirurgie
Toxicité aigu&euml : oesophagite (vers semaine 3) surtout si association chimiothérapie et radiothérapie (parfois sévère avec alimentation liquide exclusive voire même parentérale, toujours réversible, traitée par antalgiques y compris morphiniques et pansements gastro-oesophagiens), péricardite aiguë, parfois épidermite, dyspnée, toux. L’importance des toxicités aiguës n’est pas prédictive des toxicités tardives
Toxicité tardive : pneumopathie radique dans les semaines ou mois (fièvre, toux, dyspnée), parfois péricardite chronique
La chimiothérapie :
8.5pt">La chimiothérapie est le traitement de référence et repose en première intention et en l’absence de contre-indication, sur une combinaison de 2 molécules dont un sel de platine (6 cures toutes les 3 semaines). Pour les sujets âgés (évaluation oncogériatrique) et présentant un indice de performance (PS) ≥ 2, pas de thérapeutique standard (RCP). Il n’existe pas de thérapie ciblée indiquée dans les mésothéliomes pleuraux.
Absence de traitement chimiothérapique standard, ayant fait la preuve de son efficacité et les mésothéliomes malins semblent peu chimiosensibles. Les drogues peuvent être administrées par voie systémique ou localement dans la cavité pleurale ou péritonéale
La doxorubicine et la carboplatine n'obtiennent que des réponses partielles chez 6 à 20 % des patients
Les antifolates à fortes doses se sont montrées efficaces, de même que la dihydroazacytidine, un analogue des pyrimidines, mais les effets secondaires de ce dernier, notamment cardiaques, limitent son emploi
Les associations d'agents n'ont montré aucun bénéfice, la plupart reposant sur l'association de doxorubicine, de cisplatine ou d'agents alkylants avec une autre drogue. Des associations
gemcitabine–cisplatine ou irinotécan–cisplatine, méthotrexate-vinblastine semblent donner des résultats supérieurs (4)
La chimiothérapie semble avoir un intérêt à visée palliative, avec une amélioration de la symptomatologie, notamment de la douleur avec une efficacité rapide, dès le premier cycle
L'administration locale d'une chimiothérapie hyperthermique (entre 39°C et 43°C) est parfois réalisée, les cellules malignes étant plus sensibles aux effets cytotoxiques des drogues à températures élevées.
Les principaux effets indésirables observés après chimiothérapie sont :
Troubles hématologiques : :neutropénie, anémie et thrombopénie. En cas de fièvre supérieure à 38,3 °C, ou de fièvre supérieure à 38 °C contrôlée après une heure, ou en présence de frissons, dyspnée, vomissements ou diarrhée importante, un hémogramme doit être réalisé en urgence.
La neutropénie chimio-induite, sans fièvre, régresse généralement dans les 7 jours et ne justifie pas de prise en charge spécifique. La neutropénie fébrile sans signe de gravité nécessite une bi-antibiothérapie probabiliste. Si persistance au-delà de 48 heures ou si signes de gravité, hospitalisation. La prévention par des facteurs de croissance à titre préventif n’est pas systématique et doit être conforme aux recommandations en vigueur.
Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhée. Les nausées et vomissements sont prévenus par des antiémétiques prescrits dès la première cure avec un relais oral à domicile.
Une hospitalisation en urgence doit être envisagée en cas de diarrhée ou de vomissements persistants ou associés à une fièvre et/ou neutropénie..
Autres : selon les molécules utilisées, d’autres effets peuvent également être observés, dont une toxicité rénale, hépatique, cardiaque, une neuropathie, une mycose ou une mucite.
Les principaux effets indésirables observés après thérapies ciblées concernent : des troubles cutanés, digestifs pour les molécules ciblant l’EGFR (erlotinib, erbitux), des troubles hypertensifs et hémorragiques pour les antiangiogéniques (bevacizumab
L'immunothérapie : L'immunothérapie par voie systémique reste limitée par les effets secondaires, l'administration intracavitaire permet d'obtenir de fortes concentrations au contact de la tumeur.
Les cytokines, en particulier l'interféron, qui a la propriété de favoriser la différenciation cellulaire, ont montré une activité antiproliférative sur certaines lignées cellulaires mésothéliales en culture. In vitro, l'interféron a montré une action synergique avec le TNF, le cisplatine et la mitomycine. Il aurait un effet cytotoxique direct sur les cellules mésothéliales et interviendrait dans la stimulation des lymphocytes " natural killer " et des macrophages
L'administration intracavitaire de l'interleukine 2 dans certains modèles de tumeurs intrapéritonéales peut induire la formation de " lymphokine-activated killer cells " dans l'exsudat péritonéal. Des essais sur l'administration intra pleurale d'interleukine 2 ont mis en évidence des réponses partielles.
La thérapie génique : Il peut s'agir d'un transfert génique par un adénovirus de certaines cytokines comme l'interleukine 2 ou le TNF. Il peut s'agir de l'inhibition de prolifération des cellules mésothéliales par utilisation d'oligonucléotides antisens bloquant l'expression d'un gène en s'hybridant de manière spécifique à son ARN messager pour certains facteurs de croissance comme le PDGFα et β, l'IGF I, le TGFβ et l'interleukine 6, qui sont retrouvés à fortes concentrations dans le liquide pleural des mésothéliomes malins. Il peut s'agir de la transfection d'un gène suicide par un adénovirus recombinant et associé au ganciclovir. L'administration du vecteur viral génère une réponse immunitaire cellulaire et humorale et le ganciclovir administré secondairement provoque la mort de la cellule tumorale
La thérapie photodynamique : Cette technique consiste à administrer un photosensibilisant, préférentiellement distribué aux cellules tumorales par le système vasculaire tumoral. Puis, la cavité pleurale est illuminée par une lumière laser d'une longueur d'onde définie, ce qui provoque une réaction photochimique entraînant la destruction des cellules tumorales.
Ces différentes thérapeutiques peuvent être associées entre elles. Il a été mis en évidence des survies prolongées chez des patients porteurs de mésothéliomes malins pleuraux épithélioïdes de stade peu avancé sans métastase ganglionnaire et traités par pleuropneumonectomie avec des limites d'exérèse saines, suivie par une radiothérapie et une chimiothérapie. De même, les mésothéliomes malins diffus péritonéaux traités par chirurgie puis chimiothérapie par paclitaxel et cisplatine semblent avoir une meilleure survie que ceux n'ayant pas reçu ce traitement
(22). Une étude centrée sur la forme péritonéale traités par chirurgie et perfusion intrapéritonéale hyperthermique, ne montre qu’une discrète prédominance féminine (moyenne de 52 ans (de 24-73 ans), grade nucléaire intermédiaire ou élevé dans la majorité des cas, activité mitotique élevée associés tous 2 au pronostic ainsi qu’une exérèse complète (23)
Surveillance cancer du poumon
Examen clinique
Radiographie du thorax (F + P) /3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois pendant 3 ans
Scanner thoracique avec coupes hépatiques et surrénaliennes /6 mois pendant 2 ans puis tous les ans pendant 3 ans

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