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Dystrophies musculaires congénitales

Formes particulières de myopathies


Dystrophies musculaires congénitales (DMC) : elles représentent la moitié de l'incidence de la dystrophie de Duchenne : 7-12 / 100000 enfants
La mortalité est liée à l'insuffisance respiratoire, sinon faiblesse des membres, contractures, épilepsies, pathologie oculaire, retard mental, parfois décès infantile allant jusqu'à une survie normale avec handicap mineur. Début avant la première année. La biopsie musculaire est comparable quelle que soit la forme : les altérations paraissent très sévères avec une réduction importante du nombre de fibres, une inégalité de taille et une fibrose très marquée. Quelques centralisations nucléaires sont visibles ; les nécroses ne sont évidentes que dans la forme japonaise, associées parfois à quelques petits infiltrats inflammatoires comme on peut les voir dans d’autres dystrophies musculaires.
L’histoenzymologie révèle un nombre élevé de fibres de type IIC, en particulier dans la forme de Fukuyama où la régénération est très active. L’étude de la mérosine en immunohistochimie et en immunoblot est devenue précieuse pour le diagnostic.
 
Dystrophie musculaire congénitale avec déficit en laminine-α2 (déficit en mérosine) : Gène défectif en 6q2, 40% des cas (forme la plus fréquente), dès les premiers mois hypotonie sévère, faiblesse, difficultés d'alimentation et insuffisance respiratoire, contractures fréquentes, rétractions tendineuses et blocages articulaires précoces avec parfois syndrome arthrogryposique. Retard important des acquisitions motrices (station assise sans appui entre 9 mois et 3 ans, sans possibilité ultérieure de marche autonome), amyotrophie et faiblesse musculaires diffuses prédominant en proximal, avec aréflexie ostéotendineuse. L’atteinte musculaire épargne les muscles oculomoteurs mais touche les muscles faciaux, cervicaux et scapulaires. Une insuffisance respiratoire précoce est fréquente ; jusqu’à 30 % des enfants peuvent décéder pour ce motif dès la 1ère année de vie. Progression lente des acquisitions motrices, concernant le tonus axial et les MS, puis les raideurs articulaires s’accentuent avec flessum de hanches et de genoux, aggravant l’amyotrophie et interdisant l’autonomie motrice.
Les complications orthopédiques surviennent tôt ou tard : déformations des pieds, en varus le plus souvent ; luxation de hanche ; scoliose, dorsale ou dorsolombaire, remplacée parfois par un enraidissement rachidien à prédominance cervicale, avec limitation de la flexion du cou et tendance à l’hyperextension ; dos creux avec scoliose lombaire.
Les anomalies orthodontiques sont précoces : béance antérieure, troubles de l’articulé postérieur, macroglossie.
Elles gênent phonation et mastication. Difficultés de déglutition et reflux gastro-oesophagien peuvent aller en s’aggravant avec l’âge et constituer un problème majeur au quotidien.
Contrastant avec la sévérité de l’atteinte musculaire, le développement intellectuel est le plus souvent normal. Une déficience mentale légère n’est cependant pas rare, isolée ou associée à une épilepsie. Peut imiter un phénotype de pathologie des ceintures, de dystrophie musculaire spinale ou dystrophie musculaire de Emery-Dreifuss.
Explorations complémentaires :
Les créatine-kinases (CK) sont élevées dans le jeune âge (entre 1 000 et 5 000 UI/mL en général), mais diminuent en cours d’évolution.
L’EMG élimine une affection de la corne antérieure.
Histologie : lésions dystrophiques peu évidentes les premiers mois de vie, mais qui le deviennent rapidement par la suite (colorations classiques en hématéine-éosine et au trichrome de Masson.
L’étude immunocytochimique est le temps essentiel de l’analyse, confirmant l’absence de mérosine.
Le diagnostic en biologie moléculaire et l’enquête génétique complètent cette approche diagnostique. Parallèlement, les anomalies de la substance blanche cérébrale ont été mises en évidence en imagerie (hypersignal diffus et intense de la substance blanche hémisphérique cérébrales en T2), avec atteinte bilatérale, symétrique, respectant en partie les zones occipitales.
Atteinte nerveuse périphérique avec anomalies des potentiels évoqués sensitifs et somesthésiques et, à un degré moindre, des potentiels évoqués visuels et de l’électrorétinogramme. Malgré cela, les fonctions visuelles sont normales.
Il existe une réduction des vitesses de conduction nerveuse motrice, témoignant d’une neuropathie démyélinisante, avec vitesses de conduction sensitive normales.
Formes avec troubles de l’organogenèse cérébrale :
Formes avec agyrie occipitale avec agyrie-pachygyrie postérieure, le reste de la gyration étant normal + dilatation des cornes occipitales des ventricules latéraux, hypersignaux multifocaux ou diffus de la substance blanche en T2, hypoplasie protubérantielle et vermienne.
Formes avec hypoplasie ou atrophie cérébelleuse : une déficience mentale et épilepsie sont souvent associées.
Il en existe une forme partielle avec formation d’une protéine tronquée incapable d’assurer le fonctionnement normal du sarcolemme. Le phénotype en est très variable : certains enfants ont des manifestations cliniques précoces sévères analogues aux formes avec déficit complet, mais la plupart des patients présentent une forme atténuée et acquièrent l’autonomie motrice.
L’aspect réalisé peut être celui d’une dystrophie des ceintures à début postpédiatrique.
Ces patients, malgré des manifestations cliniques atténuées, ont les mêmes anomalies en imagerie cérébrale et présentent également une atteinte infraclinique du système nerveux périphérique. Une épilepsie peut s’observer, avec une révélation qui peut être tardive.
 
Dystrophie musculaire congénitale d'Ullrich : Hypotonie néonatale, cyphose, contractures articulaires proximales, torticolis, luxation de hanche, hyperlaxité articulaire distale avec calcanéum protubérant (qui peut manquer dans les formes sévères). Faiblesse surtout distale, la plupart ne marche jamais ou peu de temps, arrêt de l'ambulation en 2-10 ans par contractures. Insuffisance respiratoire avant 20 ans. Dysmorphie faciale fréquente avec micrognathie, visage rond, paupières < tombantes et grandes oreilles. Possibilité d'hypekératose folliculaire, de kératose pilalire et chéloïdes. QI et coeur normal.
Mutation récessive autosomique du gène de collagène type VI
Il en existe une forme mineure (myopathie de Bethlem), autosomique dominante. Survenue + tardive jusqu'à 6ème décennie. Contractures en flexion des doigts, poignets, coudes, chevilles, voire genoux, hanches, épaules qui peuvent s'améliorer. Laxité articulaire qui peut précéder les contractures. Hypotonie tet faiblesse proximale avec amyotrophie voire attenite des muscles respiratoires. Certains cas sont quasi asymptomatiques. Progression lente, espérance de survie sub-normale, mais chaise roulante après 40-50 ans. Les cas sévères sont similaires à la dystrophie d'Ullrich
Déficit en α7-intégrine : rarissime, hypotonie retard des acquisitions motrices
Dystrophie musculaire congénitale avec rigidité spinale  : avant l'âge de 1 an, degré variable de faiblesse proximale et hypotonie, certains peuvent marcher de nombreuses années. Les contractures apparaissent vers 3-10 ans, de façon typique rigidité spinale et scoliose, possibilité de contractures du visage, membres proximaux et extenseurs des doigts. Insuffisance respiratoire commune, progressive parfois + sévère que la faiblesse musculaire pouvant nécessiter une assistance ventilatoire dès la première décennie (hypoventilation nocturne). Cœur et SNC normaux
Déficit en Glycosyltransférases (glycosylation anormale de la α-dystroglycane) : mutations de 6 gènes. En fonction de l'importance du déficit : atteinte du muscle strié puis du pont, yeux, cervelet, si forme mineure : muscle normal minimes anomalies oculaires et cérebelleuses, dans forme modérée : discrète dystrophie musculaire, myopea, hypoplasie pontocérebelleuse, pachygyrie focale, si atteinte sévère : dégénérescence musculaire, yeux non fonctionnels, hypoplasie pontocérebelleuse marquée et agyrie.
 
Dystrophies musculaires congénitales avec troubles de l’organogenèse / histogenèse du SNC (ou syndromes cérébromusculaires)
Dystrophie musculaire congénitale de Fukuyama : exceptionnel en dehors du Japon, affection autosomique récessive avec gène en 9q31.33. Diminution des mouvements in utero, succion faible, absence de contrôle de la tête en néonatal, possibilité de station assise voire de marche puis faiblesse pogressive et insuffisance respiratoire avec décès entre 2 et 25 ans, souvent cardiopathie après 10 ans (cardiomyopathie dilatée et insuffisance cardiaque congestive). Dans les formes mineures anomalies des mouvements oculaires avec strabisme.
Si atteinte marquée : décollement de rétine, microphthalmie, cataractes, atrophie optique, anomalies de la pupille ou du nerf optique, hyperopie ou myopie nette. Atteinte cérébrale constante avec lissencéphalie de type 2 avec absence de lamination neuronale en 6 couches, polymicrogyrie et/ou pachygyrie voire agyrie complète, kystes cérebelleux fréquents, adhérences interhémisphériques focalisées, prolifération fibrogliale leptoméningée, dilatation ventriculaire modérée, hypoplasie des tractus corticospinaux, épilepsie dans la moitié des cas.
Retard mental parfois minime.
En IRM : hypersignaux en T2 de la substance blanche, transitoires (retard de myélinisation) + pachygyrie du cortex cérébral.
Histologie : en immunocytochimie marquage anormal (secondaire) de la dystrophine et de la spectrine, et réduction marquée de la mérosine, avec modifications modérées de la laminine b et c, alors qu’il y a surexpression des chaînes a5.
Maladie muscle-oeil-cerveau (proche du Fukuyama) (syndrome de Santavuori) : affection autosomique récessive surtout rencontrée en Finlande, gène en 1p32.34.
Clinique : hypotonie néonatale, rétractions articulaires fréquentes, retard psychomoteur important, déficience mentale, souvent épilepsie, hydrocéphalie évolutive.
Atteinte sévère : pas de position assise, pas de contact oculaire, décès dans les 2 ans.
Atteinte modérée : position assise, parle quelques mots, myopie nette mais contact visuel.
Atteinte mineure : marche un certain temps, parle quelques phrases, vision préservée.
Anomalies constantes du SNC avec retard mental modéré à sévère, épilepsie. Si minime : kystes cérebelleux, hypoplasie vermienne, aplatissement du pont. Si sévère : lissencéphalie de type 2, pachygyrie et/ou polymicrogyrie/agyrie, absence de : septum pellucidum, corps calleux, hypoplasie des voies pyramidales, possibilité d'hydrocéphalie.
Anomalies oculaires similaires mais plus graves que celles du Fukuyama avec myopie nette, dysplasie rétinienne, colobomes, vitré hyperplasique, glaucome, cataractes, décollement de rétine.
Syndrome de Walker-Warburg : affection autosomique récessive avecmutations des 6 glycotransférases dans cette dystrophie musculaire congénitale sévère. Diminution des mouvements in utero, succion faible, hypotonie, déglutition faible, contractures, décès en moyenne en 9 mois.
Anomalies oculaires intéressant surtout la rétine avec décollement de rétine, hypoplasie rétinienne, hypoplasie du nerf optique, atrophie optique. Sinon : glaucome, colobomes, cataractes, microphthalmie, opacités cornéennes, anomalies iriennes.
Anomalies constantes du SNC : lissencéphalie de type 2 ou agyrie-pachygyrie étendue, absence de corps calleux, fusion des hémisphères, hypoplasie des voies pyramidales, atrophie vermienne, kystes arachnoïdes, pont hypoplasique, méningocèle ou encéphalocèle postérieure dans 25%, microcéphalie, hydrocéphalie, syndrome de Dandy-Walker.
Clinique : encéphalopathie grave qui domine le tableau clinique, révélée dès la période néonatale. Absence de : éveil, progression motrice, contact oculaire. Hypotonie diffuse ou spasticité des membres et hypotonie axiale, hydrocéphalie évolutive.
Dans ces3 derniers syndromes il existe un déficit partiel en mérosine.
L’authentification d’une DMC associée ne peut être apportée que par la biopsie musculaire systématique, parfois orientée par une élévation des CK (baisse de la bêta2- laminine et des sarcoglycanes notamment).
DMC avec atrophie cérébelleuse : atteinte musculaire pas très sévère et l’hypotonie, le retard moteur et le handicap ultérieur sont plus liés à l’ataxie congénitale qu’à la myopathie, déficit intellectuel modéré, absence d’atteinte oculaire, en dehors d’anomalies de l’oculomotricité (lenteur des mouvements oculaires, apraxie oculomotrice).
Les CK sont très élevées. Le muscle est dystrophique, avec immunocytochimie normale pour la dystrophine et la mérosine.
L’IRM cérébrale montre des signes d’atrophie cérébelleuse marquée, souvent associée à un aspect de Dandy-Walker variant et à une hypoplasie du pont. La gyration du cortex cérébral est normale.
 


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