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agranulocytose


Certains accidents de cytopénie grave affectant les neutrophiles, les plaquettes, les hématies dépendent d'une destruction de ces cellules par un mécanisme immunitaire rare et imprévisible (allergique) déclenché par des médicaments.
L’agranulocytose médicamenteuse (8) dépend le plus souvent de médicaments du groupe de l'amidopyrine ; les accidents thrombopéniques et d'hémolyse sont observés avec des médicaments comme la quinine, la quinidine, les antibiotiques du groupe des Bêta lactamines, la rifampicine, les sulfamides. Le diagnostic se fonde habituellement sur des critères cliniques et hématologiques. Ces accidents guérissent spontanément, nécessitent l’arrêt impératif de tout médicament non vital, leurs conséquences parfois graves ou mortelles (infection, saignement), font interdire à vie toute réadministration du médicament identifié ou suspect.
L'agranulocytose atteint surtout les femmes (un peu moins de 5 cas par million d’habitants et par an), il s'agit dans la majorité des cas de réactions idiosyncrasiques envers certains médicaments (pas de relation avec la dose ou la durée de prescription), probablement de nature auto-immunitaire (possibilité d’agglutinines anti-leucocytaires dans le sérum du malade). Il nécessite un contact préalable avec le médicament, l’accident ne survenant jamais après une première introduction. Le délai entre 1er contact et réintroduction n’a aucune importance (passé un délai de 8-10 jours nécessaire à la synthèse des Ac). Lors de la réintroduction du médicament, la disparition des neutrophiles est rapide en quelques heures.
Présence de facteur génétique car association avec certains haplotypes HLA de classe II.
Les principaux médicaments responsables sont les analgésiques avec la noramydopyrine (fréquent), l'antipyrine, la novalgine, les antithyroïdiens (propylthiouracile (fréquent) et analogues ; strumazol (fréquent)), les sulfamides et analogues : tous, y compris les antidiabétiques et l'acétazolamide (Diamox), pénicillines, antipaludéens, chlorpropamide, lévamisole. La récupération est rapide en quelques jours après l'arrêt du médicament en cause (accident de nature allergique).
Parfois mécanisme toxique : phénothiazines, phénylbutazone, carbamazépine, sels d’or, cimétidine, quinine, chimiothérapies cytotoxiques (agranulocytose attendue, dose cumulative). Le début est plus progressif, sur quelques jours, et la récupération peut mettre 2 à 3 semaines. La toxicité est dose-dépendante, apparaissant lors de traitements prolongés avec aggravation progressive lors de la poursuite du traitement .
Une seconde administration du médicament n’entraînera pas de toxicité si les doses sont plus faibles, mais sera à nouveau toxique lorsque des doses plus importantes seront atteintes.
Il existe une susceptibilité individuelle (soit une sensibilité des progéniteurs médullaires au médicament qui pourrait révéler une anomalie latente, soit une perturbation du métabolisme du médicament qui augmente sa toxicité).
Clinique : possibilité de prodrome de 2 à 3 jours, avec malaise général, discrète fièvre, fatigue inexpliquée, puis période asymptomatique de quelques jours, puis début soudain. Fièvre élevée d'emblée (39 à 40 °C), de type septicémique (frissons) avec parfois hémoculture positive pour le streptocoque ou le pneumocoque, mais souvent négative, au maximum il existe un tableau de choc septique. Angine d'emblée ou après quelques heures, constante, toujours grave, souvent nécrotique, parfois autres nécroses muqueuses (cutané, pulmonaire, bouche, œsophage, intestin, vulve), résistants à une antibiothérapie. Pas de splénomégalie/hépatomégalie, parfois des adénopathies +/- douloureuses, régionales au niveau des territoires infectés, mais l'adénopathie généralisée est exceptionnelle. Par rapport à un sujet non neutropénique, l’expression clinique des infections est modifiée en cas de neutropénie sévère : les signes locaux sont modérés, les signes généraux sont majorés. Une fièvre isolée sans point d’appel localisé est l’expression la plus habituelle de l’infection au début.
D'autres manifestations allergiques sont souvent présentes (éruptions cutanées maculeuses / papuleuses (10% des cas) ; ictère (par nécrose du foie ou par cholestase intrahépatique).
Biologie : leucopénie < 1000/mm³, agranulocytose (neutropénie < 0,3 G/L), la lignée éosinophile subsiste et peut même être augmentée en cas d'allergie, monocytes normaux, absence de forme anormale circulante. Les 2 autres lignées sont conservées, du moins au début. Frottis sanguin : on élimine une fausse neutropénie par leuco-agglutination, l’étude de la morphologie des PNN recherche des vacuoles, si morphologie normale l’origine est probablement médicamenteuse (parfois excès de granulations cytoplasmiques), on recherche des signes de dysplasie (noyau hypo- ou hyper- segmenté, hypogranulation), des cellules anormales (myélémie, érythroblastes) ou tumorales (blastes, tricholeucocytes, grands lymphocytes granuleux)
Au myélogramme : richesse médullaire peu diminuée, absence de lignée blanche ou blocage de maturation au stade de promyélocyte, de myélocyte ou de métamyélocyte, les 2 autres lignées sont conservées, parfois augmentation du % de lymphocytes, plasmocytes, possible hyperéosinophilie, voire plasmocytose.
BOM : moelle riche avec plages de cellules réticulaires et de myélocytes avec arrêt de maturation, nécrose en foyers disséminés (nodules arrondis), sous forme de noyaux pycnotiques au sein d'une substance grumeleuse. Absence de réaction cellulaire en périphérie. Cette nécrose provient de l'action directe du médicament.
Examens paracliniques : Les examens d’imageries (radiographie, échographie, scanner) sont souvent peu parlants au début de l’infection. Une radiographie thoracique doit être systématique.
Les examens endoscopiques sont des techniques invasives à haut risque infectieux et leurs indications sont limitées.
Les prélèvements bactériologiques sont indispensables pour préciser la nature des agents infectieux en cause : hémocultures répétées, prélèvements locaux (ORL, peau, muqueuses, urines, LCR)
Leurs résultats ne seront pas attendus pour la mise en route du traitement mais seront utiles pour une adaptation ultérieure de l’antibiothérapie.
Les infections à germes Gram + sont les plus fréquentes, > 60 % des infections documentées : staphylocoque coagulase -, Staphylocoque doré, Staphylococcus epidermidis, streptocoques.
Les infections à germes Gram - sont surtout d’origine endogène (E coli, Klebsiella, Pseudomonas).
Evolution  : rapide, les formes foudroyantes peuvent tuer en quelques jours, parfois décès en quelques semaines, de complications pulmonaires. Il existe des formes à rechutes. Le pronostic, autrefois très grave, s'est actuellement beaucoup amélioré grâce à l'antibiothérapie.
Diagnostic différentiel : septicémie bactérienne (tuberculose, brucellose), infections virales : MNI, HIV, hépatite virale, CMV, parvovirus B 19, infections parasitaires (leishmanioses viscérales, paludisme), leucémie (myélogramme avec excès de cellules jeunes), AREB, Waldenström ou un myélome sur lymphoplasmocytose ou plasmocytose importante.
Chimio-induites, attendues et toujours associées à une toxicité sur les autres lignées.
Traitement : Identification et suppression du médicament en cause.
Traitement de l’infection : isolement en chambre protégée, administration exclusive d’aliments cuits, soins d’hygiène (toilette soigneuse du patient, bains de bouche antiseptiques, lavage des mains avant et après contact avec le patient, port de bavette, surblouse, surchausses, gants pour les soins). Surveillance clinique, prise régulière de température. Prélèvements bactériologiques systématiques (hémocultures, nez, pharynx, rectum, urines) et dirigés par la symptomatologie. Surveillance de la radiographie thoracique. Antibiothérapie préventive : pénicilline ou érythromycine chez les sujets allergiques (prévention des infections à germes Gram positifs) ciprofloxacine pour prévenir les infections à germes Gram -, antifongique (fluconazole) si sujets à haut risque, sans qu’un bénéfice ait été démontré en prophylaxie primaire.
Antibiothérapie IV massive large spectre en urgence avant toute documentation bactériologique qui associe, sauf contre-indication, une pénicilline ou une céphalosporine de 3ème génération et un aminoglycoside.
Elle pourra être guidée par des signes cliniques évocateurs : un érysipèle, des furoncles évoquent un Gram positif (staphylocoque, streptocoque), une localisation urinaire ou anale évoque un Gram négatif (Enterobacter, Pseudomonas).
Les taux bactéricides sériques doivent être > ceux permettant une évolution favorable des septicémies chez le sujet non neutropénique.
Les choix préférentiels associent habituellement ticarcilline- acide clavulanique, pipéracilline-tazobactam, ceftazidime, céfépime, imipénème-cilastine + amikacine ou isépamicine.
Un traitement de seconde intention sera envisagé après évaluation à 48-72 heures de la situation clinique ou au vu des résultats bactériologiques.
Si la réponse clinique est bonne, le traitement initial est poursuivi.
Si les signes infectieux persistent, on ajoute un glycopeptide (vancomycine, téicoplanine) en présence d’un staphylocoque ou d’un autre Gram positif, et on adaptera le traitement à l’antibiogramme.
L’échec d’une antibiothérapie adaptée ou l’absence d’isolement bactérien fait envisager un traitement antifongique par amphotéricine B.
L’utilisation de facteurs de croissance granulocytaires permet d’accélérer la récupération hématologique, de réduire les complications fatales, de diminuer la durée de l’antibiothérapie et de l’hospitalisation. G-CSF recombinant (Neupogen ou Granocyte) pour raccourcir la phase d’agranulocytose. La dose standard est de 5 mg /kg / J, par sous-cutanée, jusqu’à correction du chiffre des PN.
Une cure courte de 5 à 7 jours est habituellement suffisante, entraînant une réponse rapide et une résolution immédiate des signes infectieux. Les effets secondaires possibles du G-CSF sont des céphalées, des myalgies, des douleurs osseuses, répondant à la prise de paracétamol.
Une thrombopénie et une lymphopénie transitoires peuvent se voir.
Glucocorticoïdes qui arrêtent la réaction allergique (destruction des globules blancs par les lymphocytes sensibilisés).
Prévention des récidives : Chez tout patient ayant présenté une agranulocytose, le médicament causal est à proscrire définitivement ainsi que toute spécialité en contenant.
Toute réintroduction (lorsqu’il s’agit d’un phénomène immuno-allergique) indépendamment de la dose et sous quelque forme que ce soit, aboutira à nouveau à une agranulocytose.
Il faut donner au patient une liste de ces spécialités.
Il vaut mieux éviter tout médicament susceptible d’entraîner une toxicité hématopoïétique.
Diagnostic étiologique : recherche de cause médicamenteuse (médicaments habituels ou ponctuels), posologie, y compris certains considérés comme anodins par le patient.
La chronologie précise de l’administration du médicament par rapport à l’apparition des signes cliniques. L’origine est rarement évidente avec un seul médicament potentiellement toxique, connu du patient. Le diagnostic sélectif est habituellement difficile devant de nombreuses prises médicamenteuses et une aide peut être apportée par les centres de pharmacovigilance qui indiquent une imputabilité pour chaque médicament pris par le patient.
Tests biologiques : pour lesquels on congèle le sérum du patient à la phase aiguë pour des études ultérieures.
Recherche d’Ac sériques antigranulocytaires dirigés contre des neutrophiles sains, en immunofluorescence (GIFT : granulocyte immunofluorescence test), en immuno-essai (CELIA : competitive enzyme linked immuno assay, ou MAIGA : monoclonal antibody immobilisation of granulocytic antigen), en leucoagglutination, en granulocytotoxicité.
Culture de progéniteurs granuleux en milieu semi-solide :
– clonage des GM-CFC médullaires d’un témoin normal en présence de sérum du patient de la phase aiguë, de médicament et de complément ;
– clonage des GM-CFC médullaires d’un témoin normal en présence de sérum du patient de la phase aiguë par comparaison avec le sérum d’un individu traité par le même médicament ;
– clonage de GM-CFC médullaires du patient après récupération hématologique en présence ou non de médicament.
Une inhibition du clonage des GM-CFC en présence de médicament, indépendamment de l’addition de sérum de la phase aiguë est en faveur d’un mécanisme toxique direct.
Une inhibition en présence seulement du sérum de la phase aiguë du patient est en faveur d’un mécanisme immunologique.
Pronostic  : selon l’état infectieux, la durée de l’agranulocytose, la précocité du traitement anti-infectieux, l’arrêt du médicament en cause, facteurs favorisant l’infection (lésions cutanéo-muqueuses, voie veineuse centrale, bronchopathie chronique, uropathie chronique), tares associées (âge, antécédents cardiovasculaires, insuffisance rénale, dénutrition, déshydratation et hypotension, diabète, insuffisance hépatique, déficit immunitaire avec lymphopénie). Au total, la mortalité est de l’ordre de 7 %.
Evolution  : après arrêt du médicament, latence de quelques jours à + de 3 semaines.
La récupération hématologique se fait entre 3 à 15 jours selon le degré d’atteinte médullaire, exceptionnellement davantage, puis, monocytose (<2 G/L), puis myélémie le lendemain, ré-ascension des PNN, hyperleucocytose à PNN possible jusqu’à 30 G/L, possible thrombocytose d’entraînement. Lorsque le mécanisme toxique direct est en cause, il persiste souvent après récupération hématologique un dommage résiduel attesté par une diminution du clonage des GM-CFC médullaires par rapport à un sujet normal.


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