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facteurs pronostiques du carcinome colique


Facteurs pronostiques du cancer du colon  :
Le pronostic du cancer colique est plutôt pauvre puisque, tous stades confondus, le taux de survie à 5 ans est de 35%. Après chirurgie curative, l’envahissement ganglionnaire est le facteur pronostique le plus important du cancer colorectal, servant à guider les indications des traitements adjuvants. La chimiothérapie adjuvante des cancers coliques avec métastases ganglionnaires par 5-FU et lévamisole et/ou acide folinique a démontré son efficacité mais également ses limites.
Facteurs pronostiques cliniques
Le sexe féminin serait un facteur de mauvais pronostic selon certaines études (81) et de meilleur pronostic pour d’autres par rapport au sexe masculin (82 ;83).
L’âge reste un facteur indépendant de mauvais pronostic dans la plupart des études ayant analysé selon un modèle multivarié la mortalité spécifique des cancers du côlon (82 ;84).
Le niveau socio-économique apparaît comme un facteur pronostique péjoratif dans les classes sociales défavorisées et ce de manière indépendante des autres facteurs pronostiques (85).

De nouveaux facteurs pronostiques sont indispensables pour sélectionner les patients pour lesquels un traitement adjuvant est indiqué (environ 50 % des stades C et 80% des stades B2 ne sont pas exposés au risque de rechute et de décès après exérèse de leur tumeur primitive), Aucun facteur ne permet à ce jour de faire cette sélection mais certains facteurs pronostiques permettent de mieux apprécier le risque de rechute.
La multiplicité et la taille ne sont pas des facteurs pronostiques (56 ;83)
La classification anatomo-pathologique des cancers colorectaux a longtemps reposé sur la classification de Dukes dans ces différentes versions puis sur la classification d’Astler-Coller. Suivant les différentes modifications de cette classification, les stades B2 correspondent à un envahissement de la sous-séreuse ou de la séreuse sans métastase ganglionnaire, ce qui manque de précision. Actuellement, la classification de Dukes doit être abandonnée au profit de la classification TNM plus précise (86 ;87).
 

Tableau 1 Pronostic après chirurgie d’exérèse

 Stade TNM Dukes Survie à 5 ans

 Stade 1 TI N0M0 A 97%

 T2NOMO B1 90%

 Stade II T3N0M0 B2 78 - 80 %

 T4NOMO B2 63%

 TxN2M0 C 26 - 30 %

Tis = carcinome in situ :T1 = atteinte de muqueuse ou sous muqueuse ; T1 sm1 (infiltration de la sous-muqueuse <1000 µm ou envahissement du premier tiers (superficiel) de la sous-muqueuse : risque de N+ de 0 à 1 %). Traitement endoscopique suffisant après discussion en RCP et information du patient, si : exérèse et examen anatomo-pathologique complet, cancer bien ou moyennement différencié, absence d’embole lymphatique ou veineux, marge de sécurité ≥ 1 mm, absence de cellules carcinomateuses isolées ou amas de moins de 5 cellules au-delà du front d’invasion (tumor budding). Sinon : colectomie segmentaire pour curage ganglionnaire.
T1 sm2 (infiltration de la sous-muqueuse entre 1000 et 2000 µ ou envahissement du deuxième tiers (intermédiaire) de la sous-muqueuse : risque de N+ d’environ 6 %). Voir en RCP selon le risque opératoire car risque N+ faible si tous les autres critères de sécurité sont présents.
T1 sm3 (envahissement de la sous-muqueuse >2000 µ ou du tiers inférieur de la sous-muqueuse : risque de N+ >14 %) : colectomie segmentaire car risque N+.

T2 = atteinte de la musculeuse ; T3 = atteinte de la sous séreuse ou tissus péri-appendiculaires non péritonisés ; T4 = atteinte des organes adjacents (T4b) ou perforation du péritoine viscéral (T4a) NB l’atteinte séreuse comprend : tumeur proche ou à la séreuse dont le mésothélium est inflammatoire ou hyperplasique : séreuse envahie avec ulcération sous-jacente
Dans les T1 les facteurs prédictifs de N+ sont en univariée : bourgeonnement, invasion lymphaticovasculaire, invasion sous-muqueuse > 1 mm, haut grade, en multivariée le bourgeonnement Mod Pathol. 2016 Oct 7.
N1 = 1 à 3N+ ; N2 = > 4 N+
Un nodule tumoral dans le tissu adipeux péricolique/périrectal, sans structure lymphoïde résiduelle est considéré comme N+ si forme et contours réguliers compatible avec une adénopathie, sinon il rentre dans la catégorie T comme une extension. Une étude sur plus de 1000 cas montre en fait, que les nodules isolés bien limités devraient être considérés comme des emboles donc en T et les nodules mal limités être classés en N (88). Une étude de reproductibilité entre pathologistes montre que les critères de N+ versus nodule tumoral sont : forme arrondie, liséré lymphoïde, follicules résiduels, reste ganglionnaire et capsule épaisse Arch Pathol Lab Med.2014 May ;138(5):636-42
Dukes A limité à la paroi, pas d’extension au tissu adipeux péricolique ou pariétal et N0
Dukes B = extension au tissu adipeux péricolique ou périrectal et N0
Dukes C = N+
L’American Joint Commitee on Cancer (AJCC) a publié en 2000 une conférence de consensus sur les facteurs pronostiques des cancers colorectaux, (86) en améliorant la classification TNM et en définissant les facteurs pronostiques qui doivent figurer dans le compte rendu anatomo-pathologique.
Parmi les facteurs majeurs pour lesquels il existe un consensus
Modification de la classification TNM  :
- bien qu’il n’y ait aucune différence de pronostic entre un carcinome in situ et un carcinome intramuqueux (invasion du chorion muqueux jusqu’à la musculaire muqueuse), l’AJCC préconise de différencier Tie (intra-épithélial) de Tim (intramuqueux) (86)
- Pour les stades T1 dont l’ablation a été faite par polypectomie, l’absence (TI a) ou la présence d’envahissement de vaisseaux lymphatiques ou veineux (TI b) doit influencer la décision de réaliser une exérèse chirurgicale (c’est-à-dire résection colique segmentaire), en l’absence de facteurs de risque tels que T1b, limites tangentes (< 1 mm) ou haut grade, la polypectomie est suffisante.
- la principale ambiguïté de la classification TNM réside dans la différence entre un stade T3 et un stade T4. Le pronostic des stades T3 et T4 sans métastase ganglionnaire (stade B2) est différent. Le stade T3 correspond à une atteinte de la paroi colique envahissant le tissu conjonctivo-adipeux, de la sous-séreuse sans atteindre le revêtement mésothélial (’séreuse’). Le terme ’séreuse’ désigne ici le revêtement mésothélial monocouche. Le stade T4 correspond à l’envahissement de la séreuse ou d’un organe de voisinage. Une étude rapportée par Shepherd (89), a étudié la valeur pronostique de l’envahissement péritonéal chez des patients ayant pu bénéficier d’une résection curative. Dans cette étude, ce facteur en analyse multiparamétrique est le facteur pronostique indépendant le plus puissant. Trois types d’atteinte péritonéale sont analysés séparément :
1) réaction inflammatoire ou hyperplasie du revêtement mésothélial près ou contre la tumeur, mais n’allant pas jusqu’à la surface de la séreuse
2) tumeur présente à la surface de la séreuse avec réaction inflammatoire, hyperplasie mésothéliale et/ou érosion ou ulcération
3) cellules tumorales libres à la surface de la séreuse (dans le péritoine).
Ces 3 types d’atteinte du péritoine sont associés à une survie plus courte. Se fondant sur la démonstration de l’intérêt pronostique de l’atteinte péritonéale, l’AJCC recommande que les stades T4 soient subdivisés en stade T4a (tumeur envahissant les structures ou organes adjacents) et T4b (tumeur avec atteinte du péritoine viscéral). Dans cette nouvelle classification, l’atteinte du péritoine viscéral remplace la perforation du péritoine viscéral, l’envahissement péritonéal étant subdivisé en 3 types définis précédemment. Ainsi, une tumeur proche de la séreuse et s’accompagnant d’une réaction inflammatoire ou hyperplasique mésothéliale classée antérieurement T3, devient T4b dans la nouvelle classification.

Importance de ACE pré opératoire  : Le rôle pronostique de l’ACE en préopératoire est connu depuis de nombreuses années. Un taux initial élevé d’ACE (> 5 ng /ml) est un facteur pronostique péjoratif, et cela indépendamment du stade. L’AJCC recommande de définir dans la classification TNM : CX : pas de détermination de l’ACE préopératoire ; CI : ACE préopératoire < 5 ng/ml ; C2 : ACE préopératoire > 5 ng/mI.
Tumeur de l’appendice  : L’AJCC ne classe pas les carcinomes de l’appendice avec les cancers colorectaux en raison des différences d’incidence, de types histologiques et de leurs caractéristiques biologiques,
Parmi les facteurs d’importance pronostique ou thérapeutique qui doivent figurer dans le CRH
Utilisation de la classification R pour les T antérieurement traitées  : après chirurgie, RTE , CT ou thérapie combinée, Rx = non évaluable, R0 = pas de maladie résiduelle, R1 = T microscopique, R2 = T macroscopique, si on utilise le TNM cela devient un yTNM.
Evaluation des limites latérales  : il faut évaluer la section latérale qui correspond à la section du mésocolon, en mesurant le point le plus proche de la tumeur, qui est considéré comme atteint si la section est à moins de 1 mm de la tumeur (86 ;87), on considère qu’une marge latérale de 2,5 cm par rapport aux sections proximales et distales est suffisante et correspond sur des pièces fixées non étirées au double lors de l’intervention (87). La présence de cellules tumorales libres dans la cavité abdominale ou d’une clairance nulle est de mauvais pronostic et associée à des perméations lymphaticovasculaires ou périnerveuses (90).
En fait c’est l’examen macroscopique de la pièce opératoire non ouverte qui semble être le meilleur prédictif de récidive locale et de métastase (considéré exérèse incomplète si pièce irrégulière avec peu de mésorectum ou des déchirures, presque complète si mésorectum déchiré, ou complète si surface lisse). La qualité du geste chirurgical est un facteur important, le risque de récidive variant de 25 à 45% pour un chirurgien non entraîné versus moins de 7% pour un chirurgien aguerri.
L’évaluation du grade histologique doit être, pour des raisons méthodologiques, simplifiée en bas grade (tumeur bien et moyennement différenciée) et haut grade (tumeur peu différenciée ou indifférenciée), en effet le grade est très subjectif (faible reproductibilité) dans les tumeurs du colon, de plus absence de grading reconnu universellement. Les tumeurs de bas grade étant de meilleur pronostic que les tumeurs de haut grade. La recherche de zones peu différenciées, définies comme des amas de + de 5 cellules sans glandes à un grossissement de 200 dans le champ le plus significatif avec seuil à 5 et 10 amas (grade 1 si <5, grade 2 entre 5 et 10, grade 3 si > 10), ce système sépare des tumeurs avec DFS à 5 ans de respectivement 96, 85 et 59%, indépendamment de T et N si grade 3 avec bonne reproductibilité inter-observateur Am J Surg Pathol. 2012 Feb ;36(2):193-201.
Ce grade ressemble au budding car il est également basé sur la perte de glandes, mais le budding se voit sur le front d’invasion, alors que le grade se voit partout.
Le type histologique mucineux n’influence pas le pronostic, bien que pour certains auteurs (91) ils aient des caractéristiques génétiques différentes mais cet avis n’est pas partagé par tous (83 ;87) ; Dans une étude de 1373 CCR Cancer. 2015 Dec 15 ;121(24):4359-68, 2.9% de colloïdes / mucineux dont 33% de haut grade, le mauvais prognostic des carcinomes mucineux est lié au haut grade, ceux de bas grade ont un pronostic similaire au CCR classique en analyse multivariée. Ceux de bas grade ont nettement plus de mutations que ceux de haut grade avec surtout des mutations de KRAS et de FAP, alors que ceux de haut grade ont plus de mutations de SMAD4.
Les tumeurs avec cellules en bague à chaton et les carcinomes neuro-endocrines (petites cellules) sont considérés comme des tumeurs de haut grade (92), il est à noter à ce sujet que 2 études recherchant de façon systématique un marquage neuroendocrine dans des adénocarcinomes (93 ;94) tout venant ont montré que l’expression de ces marqueurs est de mauvais pronostic surtout dans le sous groupe non associé à une composante mucineuse (93) (il est connu que les tumeurs mucineuses dans le sein sont fréquemment positives aux marqueurs neuroendocrines, et ne sont pas significativement de plus mauvais pronostic dans le colon) ; de telles tumeurs correspondent vraisemblablement à des carcinomes neuroendocrines à grandes cellules bien décrites dans le poumon (95), cependant là non plus il n’existe pas d’accord dans la littérature puisque 2 autres études avec des effectifs importants ne retrouvent pas ces résultats (96 97). Ce nouveau grading est défendu par Baresi et al dans plusieurs publications Am J Surg Pathol. 2013 Jun ;37(6):943-5, Virchows Arch. 2012Dec ;461(6):621-8 et serait prédicteur du TNM et N+ sur biopsie Hum Pathol. 2014 Feb ;45(2):268-75

Il faut préciser si la tumeur est de type pushing-type ou infiltrante, ce facteur s’est révélé être significatif dans de nombreuses études.

 

D’après l’AJCC, l’invasion vasculaire qui est un facteur est difficile à standardiser doit être précisé sur le CRH. Il en est de même de l’invasion périnerveuse. Bien qu’il n’y ait pas de consensus dans la littérature, il existe cependant un accord, en effet pour 10/12 études, les perméations vasculaires sont un facteur pronostique y compris après analyse multivariée. Les difficultés d’interprétation entre perméations vasculaires et artefacts sont connues et nécessitent des colorations complémentaires, mais ceci est coûteux et n’est pas toujours réalisé, de plus les perméations dépendent de l’échantillonnage (l’augmentation du nombre de blocs augmente le pourcentage de perméations vasculaires). Du fait de ces problèmes, l’AJCC ne préconise la recherche de perméations que dans les tumeurs N-.

 

Importance de la recherche de la mutation K-RAS qui exclut un traitement anti-EGFR (cétuximab, panitumimab). Recherche des mutations B-RAF et de l’instabilité des microsatellites.

Le Tumor Budding (TBU) = cellules tumorales isolées ou en groupes (< 5 cellules), sans glandes, dans le front d’invasion du carcinome. Un budding significatif se voit dans 20–40% des CCR. IL représente la transition épithélio-mésenchymateuse terme récent souvent utilisé dans la littérature récente. Le TBU semble associé à un stade T > avec invasion vasculaire et N+ Virchows Arch. 2014 Jun ;464(6):655-62 et M+.

Le Tumor budding comme dans le colon est un facteur pronostic de mauvaise réponse à la radiochimiothérapie (stade + élevé, N+, perméations vasculaires, tumeur résiduelle peu différenciée) sans réponse complète avec plus mauvaise survie à 5 ans Mod Pathol.2014 Jan ;27(1):156-62

 Dans les CCR de stade 1 donc à faible risque de N+, si invasion < 1 mm de profondeur, le risque de N+ est de 2%, il n’est donc pas nécessaire de pratiquer une colectomie complémentaire si exérèse endoscopique in sano, si invasion > 1mm mais <5 buddings / 0.95mm² risque de N+ de 9% vs 29% si budding > 5 / 0.95 mm² Mod Pathol.2015 Jun ;28(6):872-9

Les carcinomes invasifs dans les polypes sont souvent de découverte fortuite, avec risque faible de N+. Le budding avec le stade, les perméations vasculaires ou profondeur de l’infiltration dans la sous-muqueuse sont des marqueurs de la probabilité de N+ voire de l’intérêt d’une chirurgie. Sur biopsie le budding est corrélé avec N+ et M+ Mod Pathol. 2012 Jul ;25(7):1048-53.

Tumor budding après RTE néoadjuvante de carcinome rectal. Etude de 96 cas. C’est un facteur pronostique en multivariée avec la régression post-thérapeutique et l’ACE avant traitement. Hum Pathol. 2012 Jul ;43(7):1061-7

Facteurs cliniques et opératoires en cours d’étude ou de validation

L’instabilité microsatellite (MSI)  : (24) présence fréquente d’un syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) qui représente de 1 à 6% des cancers colorectaux, se voit dans 15 à 20 % des cancers colorectaux sporadiques On note 1 ou plusieurs mutations des gènes de ’mismatch repair’ (altération des gènes du système de réparation des mésappariements de l’ADN(hMSH2 ou 3 ou 6, hMLH1, hPMS1 ou 2)), Ces patients présentent une instabilité microsatellite (MSI) RER(Replication ERror) positive dans 95% des cas (5% -).

Ces phénotypes tumoraux étaient antérieurement identifiables uniquement par biologie moléculaire mais depuis peu, ils peuvent être déterminés par immunohistochimie, ils semblent quasi spécifiques des cancers sur HPNCC ou Muir-Torre (13). Cependant une étude de Elsaleh (98) sur 656 CRC de stade C montre une meilleure survie sous chimiothérapie des cancers MSI + versus MSI -. Il n’existe cependant aucun accord dans la littérature concernant l’impact pronostique de ce phénotype, du fait d’importantes différences méthodologiques (définition du phénotype instable, séries de patients inhoMOgènes en ce qui concerne les caractéristiques tumorales et les effectifs). La plupart des tumeurs MSI sont diploïdes et de meilleur pronostic y compris à stade égal, alors qu’elles sont plus souvent peu différenciées mais s’accompagnent plus fréquemment d’une stroma réaction lymphoïde. A ce jour il n’existe pas d’explication satisfaisante pour expliquer le meilleur pronostic(99 ;100). Une étude plus récente ne retrouve pas de meilleur pronostic mais plutôt une tendance inverse (101).

Facteurs non validés, intérêt pronostique ou thérapeutique possible  :

- L’occlusion et la perforation sont des facteurs pronostiques péjoratifs de rechute et de survie non indépendants ou sujets à caution.

Un des facteurs importants du pronostic est le statut ganglionnaire (102), dont la situation péritumorale ou pédiculaire n’est plus considérée comme importante, il est préconisé de retrouver au moins 12 ganglions (103) ou 8 (1) ou 10 à 15 (Eur J Cancer 2005 ;41:2071), ce nombre dépend cependant de la taille du mésentère réséqué, de la localisation tumorale (plus de N si caecum/colon ascendant ou descendant et moins si tranverse, sigmoïre et rectum) Arch Pathol Lab Med. 2009 May ;133(5):781-6 et surtout des traitements antérieurs (diminution après chimio- ou radiothérapie).

Une étude de près de 7000 patients montre que le nombre médian de N dans une pièce est de 10 (il est passé de 7 en 1995 à 13 en 2003, que ce nombre diminue avec l’âge avancé et augmente avec la taille tumorale (6 si T1 versus 11 si T4) avec augmentation relative de 10% de la survie à 5 ans si > 12 N, mais cette étude montre également l’importante variance, car le nombre de N varie beaucoup d’un cas à l’autre et donc que le critère de N ne s’applique que sur des séries mais pas aux cas particuliers (104).

NB dans les rectums traités par association radiochimiothérapie, le pronostic ne semble plus lié au nombre de ganglions retrouvés (105).

NB : les N+ sont souvent < 5 mm, la présence de micrométastases n’a pas d’impact pronostique. Une étude a montré que le % de N+ est lié directement au nombre de ganglions retrouvés dans la pièce (étude sur pT3), avec 22% de N+ si < 15 ganglions à 85% si > 15 ganglions, chez les patients N0 la survie est plus longue si nombre important de ganglions dans le curage (OS 5 ans de 62% si < 7 ganglions versus 76% si > 18 ganglions) (106). Ces données semblent confirmées par une autre étude qui corrèle un meilleur pronostic avec un nombre plus élevé de ganglions y compris dans le groupe N+ après stratification en N1 (< 3 N+) ou N2 (> 3 N+). Cet article présente des anomalies statistiques difficiles à comprendre, dans le groupe N- on ne retrouve que très peu de facteurs pronostiques, très variables selon la survie étudiée (âge, nombre de N pour OS ; nombre de N pour survie spécifique ; stade et type de chimio pour la DFS). Dans le groupe N+ les cut-offs du nombre de N récupérés ont été ajustés secondairement pour trouver une différence maximale, ce qui fait que le groupe de meilleur pronostic ne représente que 2% dans N1 et 4.5% dans N2, il persiste cependant une différence significative entre les 2 autres bras restants. Pour les auteurs le nombre de ganglions retrouvés dépend à la fois de la compétence de l’anatomopathologiste et du chirurgien, les auteurs n’émettent cependant pas l’hypothèse probable du statut immunologique qui s’exprime vraisemblablement dans le nombre de ganglions présents (107). Résultats similaires dans une étude de 33735 patients opérés entre 1997 et 2002 (108), NB le nombre de ganglions n’était précisé dans le compte-rendu que dans 64% des cas avec une médiane à 8 (donc proportion très significative de cas avec moins de 8 N retrouvés là aussi si moins de 12 ganglions retrouvés, le pronostic est plus mauvais. Le nombre de ganglions retirés est un facteur pronostique indépendant (87).

Le nombre de ganglions envahis a une valeur pronostique ; le pronostic est plus péjoratif si leur nombre dépasse 3, ceci est retrouvé dans une importante étude (108) où plutôt que de donner le nombre de N+, les auteurs ont utilisé le ratio N+/N retrouvés, le pronostic est différent avec un seuil à 0.33. La classification TNM 1997 tient compte de ce facteur (NI, N2) (1).

- La réaction stromale semble être un facteur significatif retrouvé par 4/10 études en multivarié, 4 en monovarié, 2 ne retrouvant pas ce facteur. Une étude a même corrélé l’infiltrat lymphocytique de la tumeur avec des tumeurs ayant des mutations des gènes de réparation de l’ADN et une instabilité microsatellitaire (39).

Facteurs biologiques autres A ce jour, de nombreux facteurs ont été étudiés et ont fait l’objet de plusieurs centaines de publications. Dans l’immense majorité des cas (> 99 %), les publications n’ont étudié qu’un seul facteur et ce de façon rétrospective. De plus, la majorité des études ont inclus de façon globale plusieurs stades, alors qu’il est indispensable d’étudier séparément les différents stades de la classification TNM. Aucun facteur biologique ne permet actuellement d’aider la conduite thérapeutique. Cependant, certains facteurs pourraient dans l’avenir être utiles dans la pratique clinique. Deux revues récentes (86 ;109) font le point sur ce sujet.

La protéine p53  : localisé en 17p le gène qui code cette protéine joue au niveau cellulaire un double rôle en contrôlant la dynamique cellulaire et l’apoptose. Quand il existe une mutation du gène, la demie vie de la protéine p53 est augmentée et ainsi, elle peut être détectée dans les tissus. Dans la littérature, une vingtaine d’études se sont intéressées au rôle pronostique de la protéine p53 dans les cancers colorectaux. Le nombre de patients inclus dans chacune de ces études est compris dans la majorité des cas entre 50 et 100 patients ; l’étude avec le plus grand effectif a inclus 550 patients. Les résultats sont très contradictoires, ceci peut s’expliquer par l’absence de standardisation de la quantification de la protéine p53 (méthodes différentes employées telles perte d’hétérozygotie (LOH), immunohistochimie, biologie moléculaire (différents types de sondes ou d’anticorps)), dont les mutations peuvent siéger à différents endroits. La protéine p53 semble surtout pouvoir déterminer la sensibilité au traitement. Les tumeurs surexprimant la protéine sont plus résistantes à la chimiothérapie et à la radiothérapie que les tumeurs n’exprimant pas p53. Le phénotype p53 pourrait apporter une aide dans l’indication des différents traitements disponibles. Ahnen et al (110)ont montré que la surexpression de p53 était un facteur d’échec au traitement adjuvant.

Le gène DCC (Deleted Colon Cancer)  : peu d’études sont disponibles dans la littérature sur la valeur pronostique de ce facteur, notamment en raison des difficultés méthodologiques rendant son utilisation à grande échelle difficile. La délétion de ce gène suppresseur de tumeur situé sur le chromosome 18q est dans certaines études (111) un facteur pronostique indépendant de rechute en analyse multiparamétrique uniquement pour les stades II ou III, ceci n’ayant pas été confirmé par d’autres études.

La thymidylate synthetase (TS)  : cette enzyme (dosée par PCR ou immunohistochimie), qui convertit le dUMP ou désoxyuridine monophosphate en dTMP ou désoxythymidine monophosphate ; constitue la cible intracellulaire des fluoropyrimydines. La surexpression de la protéine chez des patients métastatiques est corrélée dans de nombreuses études avec une résistance aux fluoropyrimydines. Chez des patients avec maladie métastatique traitée par 5-FU, le taux de réponse et l’espérance de vie sont corrélés à l’expression de la TS. Après chirurgie curative, deux études montrent que la surexpression de la TS est un facteur pronostique de rechute et de survie faible (112 ;113)

La p27 membre qui est un inhibiteur du cycle cellulaire de la famille Cip/Kip des kinases cycline dépendantes semble corrélée au pronostic, cette protéine a également une fonction suppresseur de tumeur, l’absence ou la faible expression semble lié à un mauvais pronostic (109), ceci reste cependant à confirmer par des études complémentaires.

D’autres facteurs sont actuellement à l’étude mais leur implication dans le pronostic n’est actuellement pas démontrée. C-erbB2 (Her2) a été peu étudié dans le cancer colique, il n’est que rarement positif (4 à 5 %) (114) et les résultats obtenus sont conflictuels, 2 études/3 trouvent une corrélation entre une expression faible et un bon pronostic, une étude trouve une corrélation inverse, la situation est identique en ce qui concerne l’EGFR . Absence d’accord en ce qui concerne le bcl-2 , pour certains l’expression faible ou absente est liée à un stade avancé et à une moindre stroma réaction, pour d’autres c’est au contraire la surexpression qui est associée à un mauvais pronostic. L’angiogenèse a été très étudiée (thymidine phosphorylase, vascular endothélial growth factor (VEGF), métalloproteïnases, densité en microvaisseaux) et les résultats sont très contradictoires, très probablement en raison de l’absence de standardisation des techniques (115-117). La ploïdie n’a pas fait ses preuves (toujours les mêmes problèmes de standardisation) (87), une majorité des études retrouve une corrélation avec le pronostic, le stade est cependant un critère plus important, les résultats sont sensiblement les mêmes pour la phase S (118). Une étude trouve cependant que la SPF associée à l’apoptose permet de différencier des tumeurs actives (SPF et apoptose élevés) dont le pronostic est significativement plus mauvais que celui des tumeurs inactives (SPF et apoptose bas) (119). Pas d’impact des AgNors (la plupart des études n’ont pas corrélé l’expression avec le pronostic, de plus la méthode est très sensible aux variations de méthodologie) (120), de même absence d’accord concernant l’impact pronostique de la stroma réaction fibreuse ou du grade nucléaire, ainsi que de l’activité proliférative par PCNA ou MIB1 ce qui est dû en partie à l’absence de corrélations entre les différentes façons de mesurer l’activité proliférative (121). A noter la mise en évidence de délétions multiples sur le chromosome 4 dont l’extension augmente progressivement de l’épithélium adjacent au carcinome en passant par l’adénome et l’adénocarcinome (122 ;123). A noter la mise en évidence de délétions multiples sur le chromosome 4 dont l’extension augmente progressivement de l’épithélium adjacent au carcinome en passant par l’adénome et l’adénocarcinome (122). La perte de la E-cadhérine observée dans la majorité des carcinomes ne semble pas liée à des mutations du gène (124)

Une étude de phase 3 de CCR de stade 3 J Natl Cancer Inst. 2012 Nov 21 ;104(22):1702-11, avec 1001 patients qui n’a pas montré de différence entre le bras 5FU et le bras FolFiri, a montré qu’un régime alimentaire occidental riche en glucides (comparaison quitile > et quintile < avec HR = 1.79), surtout si IMC > 25kg/m² (HR = 2.26), aggrave le risque de récidives, ceci indépendamment du statut N et en excluant les récidives et décès tumoraux précoces.

Facteurs sans valeur pronostique  : La taille de la tumeur n’est pas un facteur pronostique (86). La recherche de micrométastases dans les ganglions péri-tumoraux non métastatiques a fait l’objet de plusieurs publications. Les techniques utilisées sont soit l’immunohistochimie (cytokératines), soit la méthode PCR (ACE), Les études immunohistochimiques n’ont pas démontré l’intérêt pronostique de ce facteur (86 ;87), du coup le ganglion sentinelle n’a également aucun intérêt (55). - La recherche de micrométastases ganglionnaires est à priori peu utile (87), une étude en immunohistochimie montre un pronostic plus péjoratif en cas de micrométastases (125) et une étude en RT-PCR (126).

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