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Epidémiologie 

facteurs de risque de survenue de cancer colique


Epidémiologie  

(1) : En France, le cancer colorectal (CCR) est le plus fréquent (15 % de l’ensemble des cancers (2) vs 9.7% dans le monde en 2008 (3)) des cancers dans l’ensemble de la population. Les données d’incidence fournies par le réseau français des registres de cancers permettent d’estimer à 37400 en 2008 les nouveaux cas par an dont 61% de CCR. L’âge moyen lors du diagnostic est d’environ 70 ans. Le nombre de décès par CCR est de l’ordre de 15000 à 16000 / an. Le CCR est rare avant 50 ans (moins de 6% des cas). L’incidence augmente rapidement à partir de cet âge, plus vite chez l’homme que chez la femme (sex ratio H/F = 1,5). Le taux d’incidence du CC a augmenté régulièrement de 1970 à 1990 ; il semble actuellement se stabiliser. En revanche, le taux de décès est resté stable durant les 20 dernières années. Le pronostic s’est donc amélioré ; les deux facteurs déterminants de ce progrès sont la baisse de la mortalité péri-opératoire chez les sujets âgés et, pour une part plus faible, un diagnostic plus précoce. Le taux de survie brute à 5 ans en France est estimé à 41 %, le taux de survie relative à 53%.

L’immense majorité des CCR sont des adénocarcinomes. Dans les pays occidentaux, 60 à 80% des CCR, en particulier les localisations distales, résultent de la transformation d’une lésion préexistante, le polype adénomateux. Les adénomes se répartissent à peu près également entre le côlon droit et le côlon gauche. En revanche, 1/3 seulement des CCR sont situés dans le côlon droit.

Selon les données d’autopsie, un tiers de la population est porteur d’un adénome à l’âge de 65 ans, la prévalence étant un peu plus fréquente chez les hommes, le risque net moyen d’être atteint d’un CCR avant l’âge de 74 ans est estimé à 3,5%.. Sur 1000 adénomes, 100 atteindront la taille de 1 cm et 25 deviendront des cancers dans un délai de 10 à 20 ans. Outre la taille, le risque de transformation dépend de la structure histologique. La présence de foyers cancéreux dans les adénomes tubuleux est de 1,3%, de 11,6% dans les adénomes tubulo-villeux et de 14,4% dans les adénomes villeux. Il arrive exceptionnellement (0,3%) que des adénomes de petite taille subissent directement une transformation cancéreuse.

Après exérèse par polypectomie endoscopique, les adénomes peuvent récidiver. Le taux de récidive à 3 ans des adénomes de plus de 1 cm de diamètre se situe autour de 3%. Il est maintenant démontré que la polypectomie endoscopique diminue la mortalité et l’incidence du CCR.

Dans la population, on identifie trois niveaux de risque de CCR :

- Le niveau élevé : Les patients ayant des antécédents, personnels ou familiaux d’adénome ou de CCR ont un risque net avant 74 ans qui varie de 6 à 10% selon le nombre de parents atteints et l’âge minimum auquel la maladie a été découverte chez les apparentés. Les sujets atteints de maladie inflammatoire chronique de l’intestin, RCUH et maladie de Crohn, sont aussi des sujets à risque élevé en cas de pancolite

Cas familiaux sporadiques : 15 à 20 % de patients avec CCR (4) ont un antécédent familial (10% dans la population générale), un seul cas de CCR chez un parent au premier degré multiplie le risque personnel par un facteur 2 (5), si le parent est âgé de moins de 45 ans au diagnostic, le risque relatif est multiplié par 4, alors qu’il est voisin de celui de la population générale si ce parent avait plus de 60 ans, le risque relatif est également de 4 si deux parents du premier degré ont été atteints d’un CCR.

- Il est conseillé une coloscopie de dépistage chez tout apparenté au premier degré d’un malade atteint de CCR avant 60 ans ou si deux parents au premier degré sont atteints d’un CCR quel que soit l’âge du diagnostic. La coloscopie est faite à partir de 45 ans ou 5 ans avant l’âge du diagnostic du cas index. Après une coloscopie normale, une surveillance tous les 5 ans est suffisante. En cas de CCR après 60 ans chez le sujet index, il est difficile de conseiller chez les apparentés au premier degré une stratégie dans l’état actuel des connaissances.

Sujets à risque élevé du fait d’antécédents personnels : Dans le cas d’antécédents de CCR ou d’adénome unique supérieur à 1 cm, d’adénomes avec contingent villeux, une coloscopie est effectuée à 3 ans, et si elle est normale, 5 ans après. En cas de pancolite, une coloscopie est conseillée tous les 2 ans après 15-20 ans d’évolution.

Environ deux tiers des cancers se situent sur le côlon gauche, un tiers sur le côlon droit ; les cancers du côlon droit augmentent de fréquence. En population générale (données du réseau français des registres du cancer), le diagnostic est fait à partir de symptômes dans près de 71% des cas, en urgence dans 15 à 18% des cas. Environ 7% des cancers sont de découverte fortuite.

 

Relations entre les polypes et polyposes avec le carcinome et leur traitement

- Les polypes isolés de type hyperplasique rétentionnel et de Peutz-Jeghers ne comportent qu’un risque négligeable de dégénérescence maligne.

- Tous les patients avec un syndrome de polypose présentent un risque accru de cancérisation. Ce risque est maximal, proche de 100% dans la polypose adénomateuse familiale et dans le syndrome de Gardner. Il est bien plus faible mais toujours augmenté par rapport à la population normale chez les patients avec un syndrome de Peutz-Jeghers, polypose juvénile et polypose hyperplasique. Ceci étant clairement lié au fait que tous ces syndromes de polypose peuvent être accompagnés par une transformation adénomateuse de certains des polypes.

– Les polypes adénomateux, adénovilleux ou villeux présentent un risque significatif de dégénérescence maligne, en particulier dans les formes villeuses. Bien que le risque de dégénérescence adénomateux classique soit d’environ 5%, ce risque augmente nettement avec la taille (exceptionnel si < 0,5 cm, 0,3% si < 1 cm, 9% entre 1 et 2 cm, 28% si > 2 cm), le type de polype (1,3 % si tubuleux, 12% si tubulovilleux, 15% si villeux), et surtout le degré de dysplasie observé au niveau du polype. De nombreuses preuves épidémiologiques relient les polypes adénomateux au carcinome colique. Ainsi Stryker (6) a montré une incidence cumulée de 25% de cancérisation à 20 ans si la taille est supérieure à 1 cm. Les différents aspects morphologiques, histochimiques, immunohistochimiques, cytométrie en flux, morphométrie nucléaire et de microscopie électronique sont sensiblement identiques entre l’adénocarcinome bien différencié et les polypes adénomateux dans leurs territoires dysplasiques. Cette transformation cancéreuse est devenue le prototype de la pathologie néoplasique chez l’être humain. Le passage du polype adénomateux par les différents stades de dysplasie au carcinome infiltrant étant accompagné et vraisemblablement dû à une série d’altérations moléculaires par activation mutationnelle d’oncogènes ou l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs. Une accumulation de pertes en 8p21-pter, 15q11-q21, 17p12-13, 18q12-21, de gains en 8q23-qter, 13q14-31, 20q13 sont associés à la progression de l’adénome vers le carcinome, la présence de 2 ou plus de ces anomalies se voit dans les adénomes cancérisés et adénocarcinome colorectal (7).

Génétique du CCR Arch Pathol Lab Med. 2011 May ;135(5):578-87 : Environ 80% des carcinomes colorectaux présentent une perte d’hétérozygotie (LOH), 15 à 19% une instabilité microsatellitaire (MSI) (8) environ 5% ont des anomalies génétiques inclassées.

Les carcinomes LOH (9) présentent comme événement précoce une mutation de Ki Ras (qui code une p21 à la face interne de la membrane impliqués dans la transduction de signaux à partir de récepteurs) dont le % est très variable selon les équipes (retrouvée aussi dans les formes MSI, les mutations activatrices de Ki Ras, présentes dans 30 à 40 % des carcinomes Lieberkuhniens sont une CI aux anti-EGFR (erbitux), avec forte oncordance du statut Ki Ras entre le primitif et les métastases (Oncologist 2008 ;13:1270)), on note aussi des mutations somatiques du gène APC en 5q21 qui sont très fréquentes ce qui aboutit à une accumulation de bêta-caténine qui s’accumule dans le noyau et déclenche la transduction de gènes impliqués dans le cycle cellulaire avec accélération du cycle cellulaire. Les événements suivants sont des mutations en 18q avec atteinte possible de 3 gènes DCC, SMAD2, SMAD4 ainsi qu’une délétion en 17p (p53). Pertes en 1p, 8p et 22q (gènes non identifiés à présent) (10), mutations de Kras dans 50%, p53 dans 70%, parfois mutations de BRAF ou de PIK3CA dans 25% (3).

 

Il y a néanmoins d’assez nombreuses preuves que le carcinome colorectal peut survenir de novo sans contexte de polype préexistant.

Les adénomes villeux doivent être enlevés en totalité, de préférence en monobloc pour permettre une orientation satisfaisante du spécimen et permettre ainsi l’évaluation des limites d’exérèse.

Quand les polypes sont isolés ou peu nombreux, la résection endoscopique est largement suffisante. En cas d’une lésion relativement volumineuse en situation proximale, il existe un risque non négligeable de ne pas échantillonner un territoire de dégénérescence carcinomateuse sur une simple biopsie. Une résection par voie antérieure d’un segment du colon paraît à ce préférable.

Quand un polype montre une dégénérescence maligne, les thérapeutiques varient. En effet, s’il s’agit d’un petit foyer de carcinome intramuqueux sans extension à travers la musculeuse aux muqueuses constituées de glandes adossées avec perte totale de polarité. La polypectomie semble suffisante. En effet, le risque de métastase ganglionnaire et systémique est proche de zéro. Le carcinome peut infiltrer la musculaire muqueuse mais rester très limité et être à distance de la limite d’exérèse définitive au niveau du pédicule. Il existe un risque très faible <1% de métastase ganglionnaire justifiant à nouveau une simple polypectomie hormis si la lésion est de haut grade ou s’accompagne de perméations vasculaires. En cas d’invasion du pédicule, le risque de métastase n’est plus négligeable, une résection colique est donc préférable.

Le niveau très élevé  : Sujets appartenant à une famille atteinte de cancers à transmission héréditaire autosomique dominante. Un peu moins de 1% des CCR sont dus à la Polypose Adénomateuse Familiale (PAF), environ 3 % des CCR sont des cancers héréditaires sans polypose (HNPCC) nouvelle dénomination du syndrome de Lynch, risque d’autres types tumoraux (endomètre).

De transmission héréditaire autosomique dominante à forte pénétrance et expressivité variable

Les CCR héréditaires sans polypose HNPCC (11 ;12) (10)  : Hereditary non polyposis colon cancer, de 80 à 90% des porteurs du gène présentent un CRC qui peut se voir à tout âge de 14 à 82 ans (entre 40 et 45 ans surtout), a tendance a être multiple synchrone ou métachrone avec un risque important de récidive en l’absence de colectomie subtotale

Il représente 1 à 6% des CCR, défini par 3 critères et recherchés pour un cancer de type HNPCC (colorectal, endomètre, grêle, vessie) critères d’Amsterdam :

- 3 sujets atteints de CCR dont l’un est uni aux deux autres par un lien de parenté au premier degré.

- Deux générations successives sont concernées.

- Chez un des malades, le diagnostic de cancer de type HNPCC a été porté avant l’âge de 50 ans (pas de FAP).

Critères de Bethesda (tous doivent être présents) : Cancer diagnostiqué chez un individu issu d’une famille validant les critères d’Amsterdam Cancer colorectal diagnostiqué chez un individu avec antécédent personnel de cancer colorectal ou du spectre HNPCC, synchrone ou métachrone, quels que soient les âges au diagnostic

Cancer colorectal diagnostiqué chez un individu ayant au moins un apparenté au premier degré atteint d’un cancer du spectre HNPCC diagnostiqué à un âge inférieur à 50 ans ou d’adénome(s) colorectal(ux) diagnostiqué(s) à un âge inférieur à 40 ans Cancer colorectal ou cancer de l’endomètre diagnostiqué avant 45 ans Cancer du côlon « proximal », d’architecture « medullaire/cribriforme » diagnostiqué avant 45 ans CCR avec cellules de type « signet-ring » diagnostiqué avant 45 ans

Adénome colorectal diagnostiqué avant 40 ans CCR chez un individu avec au moins 2 apparentés au premier ou au deuxième degré atteint d’un cancer du spectre HNPCC quels que soient les âges au diagnostictable (J Natl Cancer Inst 2004 ;96:261)

Critères de Bethesda révisés

CCR avant 50 ans, CCR sur antécédent personnel de CCR ou du spectre HNPCC, synchrone ou métachrone, quels que soient les âges au diagnostic CCR avec histologie évocatrice (faible degré de différenciation, architecture medullaire/cribriforme, infiltration lymphocytaire dense du stroma tumoral) avant 60 ans

CCR avec au moins un apparenté au premier degré avec cancer du spectre HNPCC avant 50 ans

CCR avec au moins 2 apparentés au premier ou au deuxième degré à cancer du spectre HNPCC quels que soient les âges au diagnostic.

CCR si famille avec syndrome HNPCC/Lynch avéré, surtout si avant 60 ans

CCR avec phénotype MSI et défaut d’expression des protéines MSH2 et/ou MSH6, quel que soient l’âge au diagnostic et l’histoire familiale

CCR distal (en aval de l’angle colique gauche) ou du rectum à phénotype MSI et défaut d’expression de MLH1 (surtout avant 60 ans et/ou si agrégation familiale de CCR ou autres cancers du spectre de l’affection)

Situations cliniques à probabilité « intermédiaire » de syndrome HNPCC/Lynch   : CCR chez un individu d’une famille avec agrégation forte de CCR et/ou de cancers du spectre HNPCC/Lynch (validation des critères d’Amsterdam I ou II) sans étude moléculaire constitutionnelle sans information concernant le phénotype tumoral (statut des microsatellites et expression des protéines MMR).

Situations cliniques à probabilité faible de syndrome HNPCC/Lynch

Cancer du côlon proximal (en amont de l’angle colique gauche) avec phénotype MSI et défaut d’expression de MLH1 après 60 ans sans agrégation familiale de CCR et/ou du spectre HNPCC.

Exclusion du diagnostic de syndrome HNPCC/Lynch très probable  : CCR à phénotype MSS et conservation de l’expression de MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2.

 

Le HNPCC se différencie de la forme sporadique par l’âge plus jeune de survenue (moyenne 44 ans, de 14 à 82 ans), la prédominance dans le colon proximal (60 à 70%) et un risque accru de cancers colorectaux synchrones ou métachrones. Le risque de cancer colorectal est de 80% à 65 ans (6% dans population générale), le risque de cancer de l’endomètre est élevé (13), augmentation du risque de cancer de l’estomac et de l’ovaire, urothélial du bassinet, du grêle, risque plus faible de cancers de l’arbre biliaire, rein, SNC (syndrome de Turcot) ou de la peau (syndrome de Muir Torre) (14 ;15).

En consultation d’oncogénétique sont bons indicateurs de consultation puis d’analyse génétique, parmi les cancers extra-coliques, l’endomètre, l’uretère, le bassinet et le grêle,valeur prédictive positive moindre des cancers de l’estomac, voies biliaires, ovaire, on n’inclut pas le sein, prostate, poumon

 

Ce syndrome est transmis sur un mode autosomique dominant : Am J Clin Pathol. 2012 Jun ;137(6):847-59, 90 à 100% des cas sont dus à des mutations de gènes de réparation de mésappariements (RER ou Replication Error) ou MMR actuellement, sous forme de petites séquences répétées en tandem de 1 à 6 bases = microsatellites, aboutissant à une instabilité de microsatellites (MSI), 64 à 90% par atteinte de hMLH1 (MutL homologue) en 3p21.3 et de hMSH2 (MutS homologue) en 2p22-21, les autres mutations sont dues à hPMS1 (post meiotic segregation) en 2q31.33 et hPMS2 en 7p21 (16-19), sont impliqués également hMSH6, hMLH3.

Le phénotype MSI est détecté grâce à 5 microsatellites standards (BAT25, BAT26, D5S346, D2S123, S17S250), si > 2, la tumeur est MSI-H, si un seul, elle est MSI-L, si aucun elle est stable (MSS) (20). A coté du panel de référence de Bethesda, a été proposé un panel alternatif de 5 marqueurs microsatellites mononucléotidiques (BAT25, BAT26, NR21 NR24, NR27) plus sensible et d’utilisation plus rapide sous forme de PCR multiplexe Ann Pathol 2007:27:433.

Comme près de 80% des instabilités microsatellites sont secondaires à la méthylation des séquences CpG de la région promotrice de MLH1 (événement somatique), on recherche la mutation V600E de BRAF Arch Pathol Lab Med. 2010 Aug ;134(8):1225-8 qui est présente dans 70 à 78% des cancers MSI secondaires à une méthylation (vs 7.6% si cancer MSS), absente dans les syndromes de Lynch Virchows Arch. 2013 Nov ;463(5):613-21. Le spécimen tumoral doit avoir une cellularité > 20% ainsi que du tissu normal, de préférence l’exérèse, mais également biopsie si cancer rectal avant radiochimiothérapie. La détection de V600E BRAF en IHC est très sensible et spécifique comparée à la biologie moléculaire

La détection peut aussi s’effectuer par immunohistochimie (21) (AJCP 2004 ;122:389, N Engl J Med 2005 ;352:1851), (MLH1, MSH2 / 6, PMS2), + dans le noyau des cellules normales de l’ensemble des tissus et dans les cellules du stroma tumoral (témoins positifs internes), on recherche une perte d’expression dans les cellules tumorales).

A l’état normal, ces protéines sont exprimées dans le noyau des cellules du 1/3 < des cryptes, les CG des follicules lymphoïdes et par les lymphocytes et les cellules endothéliales du stroma de la tumeur (témoins internes positifs), mais le marquage est +/- irrégulier.

Perte d’expression de hMLH1 ou hMSH2 (sensibilité et spécificité de 90%) (22), voire MSH6 et PMS2. L’absence de perte d’expression se voit dans 5% à 8% avec mutation faux sens (surtout en MLH1) avec proténine non fonctionelle mais à antigénicité normale. Elle oriente l’analyse constitutionnelle, sauf dans le cas de la protéine MLHl dont l’extinction peut correspondre à une mutation germinale du gène MLHl ou à une inactivation par méthylation de son promoteur. Celle-ci est habituellement en rapport avec le vieillissement et s’accompagne le plus souvent dans l’ADN tumoral de la mutation V600E du gène BRAF qui est absente dans le syndrome de Lynch. La combinaison séquentielle de ces 3 analyses somatiques devrait permettre de réduire les indications d’analyse constitutionnelle des gènes altérés dans le syndrome de Lynch (Ann Pathol 2007:27:433).

La recherche par immunohistochimie du phénotype MSI a été effectuée depuis plusieurs années (23), pour certains l’immunohistochimie et l’analyse microsatellitaire sont un bon moyen de détection de HNPCC par rapport au séquençage de MLH1 et MSH2 (24). Mais les résultats sont conflictuels (test partiel de MMR (analyse de 2 protéines), toutes les mutations ne modifient pas l’épitope), alors que certaines études (4/15) montrent une sensibilité et spécificité proches de 100%, donc aussi efficace et moins cher que par biologie moléculaire (4/15 études) (25). Mais 7/15 études sont moins optimistes (26). En multi-institutionnel, l’immunohistochimie est moins spécifique car les protocoles ne sont pas standardisés et > 10% de discordance avec la PCR (27).

Règles d’interprétation : dans MSI on recherche une perte d’expression avec témoin interne +, en l’absence de témoin si négatif = non significatif, sur biopsie pb du faux négatif par hétérogénéité ou pb préanalytique (pb de fixation, hypoxie, post-traitement (MSH 6). Ou faux positif si protéine mutée détectée en Immunohistochimie, ou protéine normale résiduelle si allèle normal non délété.

Dans le carcinome colorectal, la présence d’une mutation BRAFV600E exclut un syndrome de Lynch si MSI. Dans les MSS une mutation BRAFV600E serait de mauvais pronostic (6.4% des cas Mod Pathol. 2014 May ;27(5):644-50), mais ne sort pas en multivariée.

Analyse constitutionnelle après résultat de l’analyse des cellules tumorales (génotype en premier lieu, et immunohistochimie pour les tumeurs MSI si possible). Celle-ci implique l’acceptation de l’analyse par la personne venue consulter qui doit être informée sur les limites des analyses, les conséquences médicales et non médicales attendues ou prévisibles d’un test positif ou négatif.

Actuellement, on recommande les analyses dans l’ordre suivant :

Analyse de la séquence codante des gènes MLH1 et MSH2 à la recherche de mutations ponctuelles. Arrêt et compte-rendu si une mutation délétère est identifiée.

Sinon poursuite de l’analyse par la séquence codante de MSH6 à la recherche de mutations ponctuelles et par une analyse de MSH2 à la recherche d’une anomalie complexe. Arrêt et compte-rendu.

Si la probabilité résiduelle de mutation délétère d’un gène MMR reste élevée (argument lié à l’analyse somatique par exemple), reprise ou complément d’analyse orienté par cet argument.

Le MSI n’est pas spécifique des cancers sur HNPCC/Lynch (vu dans 15 % des CCR sporadiques, surtout du côlon proximal chez des sujets > 60 ans, lié à une hyperméthylation du promoteur de MLH1 liée à la sénescence avec défaut d’expression de la protéine).

Les tumeurs RER + sont plus souvent diploïdes, prédominent au colon proximal, sont peu différenciés et colloïdes avec infiltrat lymphoïde marqué (28) et métastases ganglionnaires ou systémiques plus rares (29), globalement la survie est meilleure que celle des RER - (30), le risque est cependant élevé de second cancer HNPCC (colon, grêle, estomac, ovaire, rein, uretère, pancréas, voies biliaires). La meilleure survie semble plus liée à la diploïdie qu’à la nature MSI-H versus MSI-L ou MSS (31).

Le phénotype RER + décrit dans les CRC de type HNPCC, se voit aussi dans près de 15% des formes sporadiques et a été décrit aussi dans des carcinomes gastriques ou endométriaux (qui font partie du spectre HNPCC). En cas de cancer double colon et endomètre avec survenue du premier cancer avant 50 ans, le risque de MSI varie de 28 à 80% (32).

Les carcinomes MSI présentent la séquence suivante : mutations de Ki Ras, de la β caténine, des récepteurs de type II de TGF β ou de IGF (insulin growth factor), du gène Bax. Pour rappel ces CRC sont plus souvent diploïdes (33), de situation proximale (41% dans colon droit versus 5% dans rectum), plus souvents multifocaux (34), peu différenciés, de grande taille, mucosécrétants, chez des sujets plus jeunes avec une importante stroma réaction lymphoïde (pseudo Crohn) et lymphocytose intra épithéliale, une infiltration de type pushing type, à un stade plus précoce, sans nécrose sale (35) et associés plus souvent à des cancers du sein (36). L’immunohistochimie et l’analyse microsatellitaire sont un bon moyen de détection de HNPCC par rapport au séquençage de MLH1 et MSH2 (37). A noter que les tumeurs hMLH1 sont plus souvent mucineuses et moins bien différenciées (36% et 70%) que les Ts hMSH2 (11% et 22%) (38), malgré ces différences, il n’est pas possible en histologie de prédire quelles tumeurs seront MSI (39). A noter dans ces tumeurs une diminution d’expression de CK20 (1/3 – versus 9% dans formes sporadiques) (40).

Une 3ème catégorie de tumeurs a été individualisée avec instabilité épigénétique ou CIMP (CpG Island Methylator Phenotype) par hyperméthylation du promoteur de certains gènes, elles représentent 20 à 30 % des carcinomes coliques = modèle festonné, car se voit surtout dans les adénomes festonnés sessiles, avec mutation de BRAF. Selon le gène inhibé par l’hyperméthylation, le carcinome peut être soit MSS = 60% ou MSI-H, = 40%, la plupart des CRC sporadiques MSI-H = 12% à 15% des CRC, résultent d’une inhibition épigénétique de hMLH1 par hyperméthylation

Voie d’ativation ilots CpG    : mécanisme important d’inactivation de genes suppresseurs (Curr Mol Med 2006 ;6:401, Cancer Metastasis Rev 2004 ;23:29). Les ilots CpG sont des regions de 500 à 2000 paires de bases, riches en dinucléotides répétés cytosine-guanosine en 5’ des gènes humains, la méthylation des résidus cytosine dans les zones promotrices et exons proximaux de ces ilots réprime la transcription
Dans la famille de ces malades, la stratégie de dépistage peut s’appuyer sur le diagnostic génétique qui permet de restreindre la surveillance médicale aux seuls porteurs de la mutation délétère. Dans les autres familles, celles où la mutation n’a pu être identifiée, la surveillance s’exerce comme si les sujets étaient porteurs de la mutation. Il en est de même en cas de refus du diagnostic génétique ou lorsque le résultat de celui-ci est en attente.

Lorsque les critères d’Amsterdam sont incomplets (notamment lors de la survenue d’un cancer chez un patient de moins de 50 ans ou en cas de réunion des critères d’Amsterdam 1 et 2), la présence du phénotype RER + dans la tumeur (cancer ou adénome) invite à rechercher la mutation constitutionnelle (41).

Voie d’ativation MYH  : Mutations des 2 copies du gene de réparation MUTYH / MYH , si mutation bi-allélique, presence e multiples adénomes (Hum Mutat 2006 ;27:1064), risque de dégénérescence maligne X 93, mais moins de 1% de cancers (Am J Hum Genet 2005 ;77:112)

Carcinome colorectal et microbiote intestinal :
La voie orale est la voie d’exposition la plus importante, l’alimentation est la première source de contact entre la muqueuse colorectale et l’environnement. L’une des premières catégories concerne la quantité et le type d’énergie ainsi apportés : l’excès énergétique, la faible activité physique, l’obésité, la consommation de viande grillée à haute température ou la carence en certaines vitamines. Rôle de l’ingestion d’aliments ou boissons avec résidus de pesticides ainsi que l’ingestion non alimentaire (poussières), surtout par les enfants. La 3ème catégorie de facteurs de l’environnement concerne les micro-organismes (virus, bactéries, parasites, 16% des cancers seraient liés aux micro-organismes (cancer gastrique et Helicobacter pylori).
Le microbiote humain est l’ensemble des micro-organismes hébergés par l’homme, et le microbiote colique est l’ensemble des bactéries de cet organe (1014 de microbes dans l’intestin humain avec un millier d’espèces bactériennes différentes dont l’équilibre est unique, dont la concentration augmente de l’œsophage au rectum). Tout au long du tractus digestif, il existe un gradient de concentration en bactéries : 10²/ml dans l’estomac, 104 à 105 dans le duodénum / jéjunum avec des bactéries aérobies-anaérobies facultatives, 109 à 1011 dans le cæcum allant jusqu’à 1011-12 bactéries vivantes et mortes / g de selles. L’intestin d’un adulte abrite 1 kg de bactéries actives sur une surface de 400 m². A l’âge adulte, on héberge dans le tube digestif 170 espèces bactériennes différentes (métagénome 150 fois plus important que le génome humain). L’abondance des espèces microbiennes diffère d’un individu à l’autre, mais la composition du microbiote reste relativement stable chez l’adulte sain.
Les types de communautés du microbiote (entérotypes) sont des signatures bactériennes intestinales spécifiques à chaque individu, 3 entérotypes sont décrits, non liés au : sexe, âge, origine géographique.

Liens entre le CCR et microbiote : Les cancers du grêle sont rares et ceux du côlon fréquents, alors que la densité bactérienne par unité de surface muqueuse est 106 fois plus importante dans le côlon que dans le grêle. Les cancers coliques proximaux sont plus liés à un risque familial, avecforme particulière liée au Streptococcus bovis/gallolyticus.
L’étude phylogénétique par séquençage de l’ARN 165 montre une différence entre les patients à coloscopie normale et ceux avec tumeur, avec augmentation des Baeteroides si CCR.
Dans les modèles animaux de CCR, le rendement d’apparition de tumeur est plus élevé en situation axénique (germ-free). Il n’a pas été établi si une ou des bactéries peuvent directement initier un CCR. Les bactéries adhérentes (Fusobacterium nucleatum) ont été isolées à partir de tissu cancéreux alors que leur représentativité dans les selles n’est pas toujours rapportée. Probablement ces bactéries ( S. gallolytics) sont des espèces passagères accélérant la transformation du polype vers le cancer.
Le microbiote fécal d’enfants africains en milieu rural au Burkina Faso - une région à très faible incidence de CCR -, avec alimentation riche en fibres et produits végétaux, présente moins de Firmicutes et plus de Bacteroidetes (Prevotella et Xylanibacter surtout), alors que les enfants d’une région d’Italie à forte incidence de CCR, avec alimentation sucrée et carnée ont un microbiote plus riche en Enterobacteriaceae (surtout Escherichia) .A l’âge adulte et lors du vieillissement, la famille Prevotella adaptée aux régimes riches en hydrates de carbone se retrouve déséquilibrée chez les patients atteints de CCR au profit des entérotypes dominés par les Bacteroides, associés à une alimentation riche en protéines ou en graisses animales.

Modalités du dépistage  : l’efficacité du dépistage endoscopie est démontrée : diminution de l’incidence des cancers colorectaux (de l’ordre de 62 %, grâce à l’identification et à l’exérèse des polypes adénomateux ; plus grande précocité du diagnostic des cancers colorectaux ; diminution de la mortalité globale et spécifique (de l’ordre de 65 %).

Chirurgie prophylactique dans le cadre Syndrome HNPCC/Lynch  : Les modalités de prise en charge des cancers coliques MSI associés (ou non à un syndrome HNPCC/Lynch) sont identiques à celles des cancers coliques de phénotype MSS, pour ce qui concerne l’indication et les modalités de la chimiothérapie adjuvante basée sur le statut ganglionnaire (pN+ versus pN0).

Le risque élevé de lésions néoplasiques colorectales métachrones impose une surveillance endoscopique du segment digestif restant (côlon/rectum après colectomie segmentaire ; rectum après colectomie subtotale) par coloscopie

Chirurgie prophylactique dans le cadre Syndrome HNPCC/Lynch   avéré avec cancer ou lésion(s) adénomateuse(s) colique(s) non accessible(s) à une exérèse endoscopique  :

Deux types d’intervention sont possibles : la colectomie segmentaire ou la colectomie subtotale avec anastomose iléorectale. Les sujets jeunes atteints de cancers précoces sont les meilleurs candidats à la colectomie subtotale avec anastomose iléorectale. La coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale n’a pas de place dans cette indication.

Dans tous les cas, surveillance endoscopique périodique du segment digestif restant.

Cas particuliers  : cancer du côlon chez un patient suspect de HNPCC/Lynch, sans confirmation moléculaire au diagnostic. Si probabilité très élevée voir ci-dessus. L’immunohistochimie des protéines MMR sur biopsie est souhaitable. Si probabilité intermédiaire  : traitement chirurgical du cancer colique sporadique.

Chirurgie prophylactique dans le cadre Syndrome HNPCC/Lynch   avéré avec cancer ou lésion(s) adénomateuse(s) rectal(s) non accessible(s) à une exérèse endoscopique  :

Conservation sphinctérienne possible : proctectomie avec anastomose colo-anale et réservoir colique et coloproctectomie avec anastomose iléo-anale (pas de différence permettant de privilégier l’une ou l’autre des deux interventions). Les sujets jeunes avec cancer rectal précoce sont les meilleurs candidats à la coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale.

Conservation sphinctérienne impossible   : amputation abdominopérinéale avec colostomie et coloproctectomie totale avec iléostomie. La 1ère intervention est privilégiée, compte tenu des séquelles moindres de la colostomie par rapport à l’iléostomie.

Situations cliniques particulières  : cancer du rectum sur antécédent personnel de cancer colique

Après hémicolectomie droite, la proctectomie avec totalisation de colectomie et anastomose iléo-anale est la seule alternative pour des impératifs vasculaires.

Après hémicolectomie gauche / colectomie sigmoïdienne, soit proctectomie + anastomose colo-anale, soit proctectomie avec totalisation de colectomie et anastomose iléo-anale. Les traitements néoadjuvants des cancers du rectum (et plus particulièrement la radiothérapie ou radiochimiothérapie concomitante) ont des effets délétères connus sur les résultats fonctionnels des anastomoses colo-anales ou colorectaux.

Chirurgie prophylactique dans le cadre Syndrome HNPCC/Lynch   avéré sans néoplasie colorectale ou avec lésions adénomateuses colorectales accessibles à une exérèse endoscopique  : surveillance coloscopique prolongée (chromoendoscopie qui améliore le dépistage des lésions sessiles et planes, à partir de l’âge de 20 - 25 ans / 2 ans) +/- mucosectomie per endoscopique. Chirurgie prophylactique (morbimortalité opératoire de la colectomie et conséquences fonctionnelles) que lorsque coloscopies non réalisables (mégadolichocôlon ; diverticulose colique sévère, séquelles de RTE pelvienne).

Chirurgie prophylactique gynécologique : Risque accru de cancer de l’endomètre / ovaire chez des femmes + jeunes de 10 ans, de pronostic similaire aux formes sporadiques, absence de stratégie de dépistage des cancers gynécologiques lors du syndrome HNPCC/Lynch.

Hystérectomie si indication de chirurgie utérine (fibrome), si indication d’annexectomie on y associe une hystérectomie prophylactique. L’hystérectomie/annexectomie est envisagée si chirurgie colique pour cancer localisé après la ménopause / après accomplissement du projet parental (augmentation du risque de fistule rectovaginale si proximité de l’anastomose colorectale et de la suture vaginale, risque moindre si interposition d’epiploon et dérivation transitoire).

Chirurgie prophylactique des autres localisations tumorales à risque  : absence d’indication concernant l’estomac, grêle, voies biliaires et voies urinaires. Pas de consensus sur un dépistage systématique / modalités de celui-ci. Réalisation périodique d’une échographie abdominale et rénale et d’une analyse d’urine (hématurie microscopique et étude cytopathologique du culot urinaire) si antécédent familial de cancer des voies excrétrices urinaires. Surveillance périodique de l’estomac par fibroscopies contemporaines des coloscopies (qui permettent également de dépister une éventuelle infection à Helicobacter Pylori par la réalisation de biopsies antrales)

Les cancers coliques à phénotype MSI sont de pronostic plus favorable que les cancers coliques de phénotype MSS, la signification pronostique de l’instabilité des microsatellites est indépendante de celle des critères histopronostiques classiques et d’autres paramètres moléculaires, les cancers coliques MSI ont une sensibilité moindre au 5-FU.

Risque de second CCR après chirurgie conventionnelle d’un premier cancer sur syndrome HNPCC/Lynch) est compris entre 15 et 30 % à 10 ans, risque de cancer rectal métachrone après colectomie totale / subtotale entre 3,4 et 10 % à 10 ans).

 

http://www.genetests.org/query?dz=hnpcc
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=120435
http://www.oncolor.org/referentiels/digestif/colon_hnpcc.htm
http://atlasgeneticsoncology.org/Tumors/colon5006.html
http://www.fmcgastro.org/wp-content/uploads/file/pdf/191.pdf

Il existe des familles HNPCC mais MSS qui ont été dénommées CCR familial de type X ou HNPCC mismatch repair proficient (3)

D’autres syndromes ont été impliqués non spécifiques du CCR dont : Li-Fraumeni avec mutation germianle de p53, BRCA1 (3)

En résumé  : Il existe 3 modèles de carcinognèse dans le cancer du colon.

Modèle conventionnel d’instabilité chromosomique) dit séquence adénome-carcinome, initié par l’inactivation de APC/bêta-caténine/Wnt, par mutation d’1 copie de APC gène suppressuer puis second événement avec inactivation du second allèle par délétion ou mutation additionnelle. Il s’ensuit une dysplasie des cryptes aberrants et des adénome précoces. Accumulation séquentielle de mutations de KRAS, DCC, SMAD4, p53. Près de 60% des CRC sur FAP suivent ce mod-èle conventionnel.

Modèle MSI (voir ci-dessus) près de de 2 à 7% des CRC

Modèle festonné  :

 La tumorigenèse des cancers colorectaux classiques présente une séquence adénome/carcinome avec mutations successives (APC, KRAS et TP53), ce sont des cancers aneuploïdes (70%) sans instabilité des microsatellites et sans méthylation de l’ADN (Meth-).

Les cancers diploïdes : avec instabilité des microsatellites (MIS : 15%) ou sans instabilité des microsatellites (MSS : 10%) et avec méthylation de l’ADN (Meth+)

Groupe 1 (Meth-/MSS)  : côlon gauche - rectum, prédominance masculine, répond au 5FU. Cytologie de type adénome, rarement mucineux, avec des aspects de ’budding’ (petits bourgeons tumoraux invasifs), de la nécrose sale, peu de TIL (lymphocytes intratumoraux) et expression nucléaire de la bêta-caténine.

Groupe 2 (MSI/Meth+) : dans le côlon droit (90%) plutôt chez la femme, lien avec l’âge et le tabagisme. Bon pronostic, ne répond pas au 5FU, souvent peu différencié, mucineux avec des TIL, une tendance expansive, des aspects festonnés et peu d’aspects de ’budding’, une expression membranaire de la bêta-caténine et des polypes festonnés associés.

Groupe 3 (Meth+/MSS) : côlon droit (60%), plus fréquent chez la femme. Il est agressif avec un âge d’apparition précoce et des antécédents familiaux. Il répond au 5 FU. Carcinome mucineux peu différencié d’aspect festonné, peu de lymphocytes, une infiltration diffuse et des polypes festonnés associés. La méthylation de l’ADN permet de prédire la réponse au 5FU.

Syndrome de Lynch (HNPCC) : côlon droit (60%), plutôt chez ’homme avec un âge d’apparition précoce et des antécédents familiaux, et souvent d’autres cancers.

Il s’agit de carcinomes mucineux peu différenciés avec des TIL (lymphocytes intratumoraux) et des phénomènes de ’budding’. Les adénomes sont rares.

Prise en charge des personnes asymptomatiques, indemnes de pathologie à risque de carcinome HNPCC

Côlon et rectum : AINS : anti-COX2 et aspirine qui ont un effet protecteur démontré sur les adénomes et cancers colorectaux sporadiques (taille et nombre des lésions) ; le calcium a également un effet protecteur, plus modeste. Le dépistage des tumeurs colorectales par coloscopie présente un intérêt chez les personnes porteuses d’une mutation délétère d’un des principaux gènes MMR, comme chez les apparentés au 1er degré des personnes atteintes de CCR, dont l’histoire familiale répond à la définition clinique du syndrome HNPCC A débuter au plus tard à 25 ans, sans doute pas avant l’âge de 20 ans, et à répéter tous les 2 ans. On peut compléter l’examen en utilisant un colorant de type indigo carmin. La chirurgie d’exérèse colique ou rectale prophylactique ne peut être recommandée.

Endomètre : aucun argument pour contre-indiquer un traitement oestroprogestatif ou un THS chez les femmes appartenant à une famille HNPCC. Pas de preuves d’efficacité du dépistage du cancer d’endomètre (échographie / hystéroscopie). Pas de recommandation d’hystérectomie prophylactique.

http://www.fmcgastro.org/wp-content/uploads/file/pdf/191.pdf

 

Polypose adénomateuse familiale (PAF) (Imagerie), Am J Gastroenterol 2006 ;101:385 (42) (3) : Pathologie héréditaire autosomique dominante avec une pénétrance de 80 à 100%. Elle s’accompagne souvent de manifestations extracoliques : adénomes duodénaux (92% des cas avec un risque de cancérisation estimé à 4%), polypose fundique glandulokystique dans 23 à 45%, d’adénomes gastriques dans 4 à 44%, le risque de cancer gastrique restant faible (43), la plupart des polypes du grêle sont en fait des de l’hyperplasie lymphoïde et non des adénomes.

Sinon, hypertrophie pigmentaire rétinienne (présente seulement dans 70 % des cas avec des taches au fond d’œil qui peuvent être présents à la naissance et qui ne régressent pas par la suite), dysplasie de l’épithélium des voies biliaires ou du cholédoque, anomalies dentaires dans 11 à 80% par impaction, dents surnuméraires ou absentes ou racines fusionnées et certaines tumeurs (ostéomes, exostoses, tumeurs desmoïdes). Augmentation faible des tumeurs hypophysaires, endocrines pancréatiques, surrénaliennes, de MEN IIb, de cancer papillaire de thyroïde. Plusieurs variantes sont décrites : le syndrome de Turcot (tumeurs du système nerveux central et phacomatoses), le syndrome de Gardner (ostéomes multiples (crâne, mandibule, os longs), kystes épidermiques, fibromatose (10%, surtout intra-abdominale post-chirurgie), fibromes, lipomes, ostéomes) (voir phacomatoses) et la polypose adénomateuse colique atténuée. Elle est responsable de moins de 1% des CCR (incidence de 1 /8-30000, 20% = une nouvelle mutation)

Par définition plus de 100 polypes, sinon mutation germinale du gène APC, antécédents familiaux de FAP et kyste épidermoïde, ostéome ou desmoïde.

Clinique  : absent au stade précoce, puis diarrhées, mucorrhée, douleurs abdominales et hémorragie digestive (à une moyenne de 33 ans, les 2/3 des cas symptomatiques ont déjà un cancer).

Macroscopie  :  #1 ; #2 ; #3, #4, #5, #6, #7. Histologie :

Le risque de CCR est de 100% à 40 ans, on peut en retrouver aussi dans le tractus gastro-intestinal supérieur qui finissent par se cancériser, petit risque de carcinome papillaire de la thyroïde et d’hépatoblastome chez l’enfant (44 ;45). Association possible avec une MEN (46 ;47).

Les possibilités actuelles de l’analyse moléculaire permettent de rechercher la mutation constitutionnelle délétère (gène APC en 5q21, transmission autosomique dominante), qui est identifiée dans environ 90% des PAF ; la densité des adénomes coliques (48) et les manifestations extracoliques (49) dépendant de la position des mutations sur le gène

Lorsque cette mutation est caractérisée chez le sujet index, tous les membres de la famille qui ne présentent pas cette mutation peuvent être rassurés et dispensés de la surveillance endoscopique.

Dans la PAF, la détection se fait par la rectosigmoïdoscopie souple annuelle à partir de la puberté, la colectomie prophylactique est réalisée entre 17 et 20 ans, près de 50% nécessiteront par la suite une excision rectale du fait de polypes ou cancer (risque de 30% à 20 ans de suivi), on préconise donc une proctocolectomie. Les polypes sont d’aspect variable ( petites élevures de la muqueuse ou masse assez volumineuse, formes planes ou déprimées). N.B. : la plupart des lésions polypoïdes associées de l’iléon correspondent à de l’hyperplasie lymphoïde.

La principale cause de décès dans les formes traitées est le cancer péri-ampullaire du duodénum (5 à 8%, surtout dans un contexte de Gardner) (50)suivie de la tumeur desmoïde.

La surveillance inclut aussi une oesogastroduodénoscopie à partir de 25 ans (adénomes de l’estomac ou de la papille de Vater qui risquent de se cancériser), surveillance de la thyroïde chez le femmes jeunes, palpation du foie + AFP chez les enfants de moins de 6 ans (Hépatoblastome).

En l’absence de mutation d’APC, coloscopie annuelle de 11 à 24 ans, tous les 2 ans de 25 à 34 ans, tous les 3 ans de 35 à 44 ans, sauf si apparition de polypes.

Dans la forme atténuée de FAP les polypes sont moins nombreux (50 à 60, toujours < 100), risque cumulé de CCR de 69% à 80 ans, Gastroenterology 2004 ;127:444, âge moyen au CCR de 50-55 ans, 15 ans + tard que dans FAP classique.

Les polypes sont + proximaux (colon droit) que dans la forme classique, épargnant souvent le rectum, la mutation du gène APC porte sur les 4 premiers exons (10). Compte tenu de l’âge plus avancé et du nombre plus faible de polypes, il peut être plus difficile d’identifier ces patients comme des porteurs du syndrome.

Biologie moléculaire  : mutations germinales en 5’ et 3’ end de l’exon 9 de APC gene (voire mutations bi-alléliques de MUTYH, Int J Cancer 2006 ;119:807).

La PAF est liée à la mutation du gène suppresseur de tumeur APC en 5q21 (21 exons dont l’exon 15 représente 75 % de la séquence codante). Si mutation du codon 1309, alors polypose profuse 10 ans + tôt. La forme atténuée de PAF (< 100 adénomes, d’apparition plus tardive (30-40 ans), rectum épargné, se voit en 5’ jusqu’au codon 168 ou 3’ jusqu’au codon 1580 du gène. La prise en compte du génotype pour déterminer l’âge de la chirurgie prophylactique n’est pas validée.

Lors d’une FAP, un dépistage endoscopique annuel des polypes colorectaux est proposé à partir de l’âge de 10 à 12 ans. La chirurgie dépend du bilan endoscopique (coloscopie totale avec chromoscopie (indigo carmin, bleu de méthylène). Elle est réalisée vers l’âge de 20 ans, voire avant, si le risque de dégénérescence est élevé (nombre d’adénomes, taille, degré de dysplasie), vers 25-30 ans uniquement si polypes peu nombreux, petits (< 5 mm) avec dysplasie de bas grade.

Faisabilité de l’anastomose iléoanale sans stomie de protection et sans augmentation de la morbidité, la voie d’abord coelioscopique est possible.

Le choix entre anastomose iléo-anale et anatomose iléorectale repose sur la sévérité de l’atteinte colique et rectale (nombre d’adénomes, degré de dysplasie, possibilité de suivi) : anastomose iléo-anale si atteinte sévère (> 1 000 adénomes coliques ou > 20 adénomes rectaux ou impossibilité de surveillance annuelle ou biannuelle du rectum restant), anastomose iléorectale si < 1 000 polypes colique et < 5 polypes rectaux), sinon discussion en RCP. Une obstruction complète unilatérale ou bilatérale des trompes est observée dans 20% après anastomose iléoanale, alors que le risque d’infertilité est négligeable après anastomose iléorectale. Le résultat ultérieur d’anastomose iléoanale transformée après anastomose iléorectale n’est pas différent par rapport à une anastomose iléoanale d’emblée.

Les patients avec polypose associée à MYH : polypose adénomateuse colorectale souvent de type atténué (< 100 polypes), du fait de l’hérédité récessive, absence d’agrégation de cas sur plusieurs générations successives mais au sein d’une fratrie (risque intrafratrie de 25%). Les cas isolés, apparemment sporadiques, sont assez fréquents, surtout si fratries de petite taille (d’où la fréquence des formes symptomatiques, évoluées et/ou dégénérées, au diagnostic du premier cas dans une famille (cas index).

Les cas index et apparentés avec mutation germinale bi-allélique du gène MYH sont sous surveillance coloscopique (coloscopie complète avec chromo-endoscopie à l’indigocarmin tous les 1 à 2 ans dès l’âge de 20-25 ans). En cas de polypose dégénérée et/ou non contrôlable endoscopiquement, colectomie totale carcinologique. La possibilité de conservation du rectum dépend de la présence éventuelle et du nombre de polypes rectaux. La chirurgie prophylactique systématique n’est pas recommandée chez les individus avec mutation bi-allélique de MYH en l’absence de lésion(s) dégénérée(s) et/ou de polypose non contrôlable sur le plan endoscopique. En cas de proctectomie associée, exérèse totale du mésorectum comme pour la PAF. Après colectomie totale et anastomose iléorectale : surveillance endoscopique du rectum tous les ans / 2 ans. Après coloproctectomie totale et anastomose iléo-anale : surveillance endoscopique régulière du réservoir.

Il n’existe pas actuellement de traitement préventif des tumeurs desmoïdes dans le cadre de la PAF

Polypes duodénaux : Surveillance recommandée entre 20 et 30 ans / 2 ans si polypose modérée, / ans si polypose sévère, / 6 mois si dysplasie de haut grade, avec simple gastroscopie avant 15 ans pour dépister les rares lésions ampullaires précoces.

En cas de lésion ampullaire ou péri-ampullaire, écho-endoscopie (avec sonde de haute fréquence) avec objectif pour évaluer l’extension en profondeur de la lésion. Le suivi endoscopique des adénomes duodénaux de la PAF requiert un duodénoscope avec vision axiale et chromoscopie à l’indigo-carmin / 3 ans. Si dégénérescence maligne : traitement endoscopique (lésions superficielles sans cancer invasif) ou chirurgical.

Si atteinte duodénale sans cancer invasif / atteinte ampullaire, l’abord endoscopique est recommandé (mucosectomie duodénale (injection de sérum physiologique suivie puis résection du dôme saillant) et ampullectomie, sinon photo- ou thermocoagulation). Si échec ou traitement endoscopique incomplet, l’exérèse chirurgicale des polypes duodénaux a lieu, par voie transduodénale avec faible morbidité mais risque de récidive des polypes proche de 100%. La duodénectomie totale avec conservation du pancréas est un traitement complet des polypes duodénaux à distance de la région périampullaire. Récidives peu sévères et tardives sur le néoduodénum de façon similaire à ce qui est observé au niveau des réservoirs iléaux après coloprotectomie totale, risque de récidive au niveau ampullaire. Cette intervention lourde est grevée d’une morbidité significative (fistule biliopancréatique et hémorragie) mais acceptable. L’ampullectomie chirurgicale par voie transduodénale est une alternative à la duodénopancréatectomie céphalique (risque opératoire important) pour des tumeurs du reste de la muqueuse duodénale. En cas d’impossibilité de réalisation pour des raisons techniques (desmoïde de la racine du mésentère), une polypectomie chirurgicale peut être réalisée

http://www.pathologyoutlines.com/colontumor.html#afap

http://www.gi-pathology.net/php/images_xcellpath.php?name=familial%20adenomatous%20polyposis&segment=large%20intestinehttp://www.pathology.pitt.edu/lectures/gi/colon-b/map.map?446,415

http://atlasgeneticsoncology.org/Kprones/adenom_pol.html

http://www.oncolor.org/referentiels/digestif/colon_paf.htm

http://www.gfmer.ch/genetic_diseases_v2/gendis_detail_list.php?cat3=12

 

Il existe une forme rare, sans mutation d’APC mais avec mutation germinale biallélique de MYH (autosomique récessif), le MYH est un gène de réparation de l’ADN (lésions oxydatives de l’ADN), responsable d’une forme atténuée de FAP (10). Risque de CCR X 93 (<1% des CCR) (Am J Hum Genet 2005 ;77:112)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=604933

 

NB : Il existe un polymorphisme du gène APC chez les juifs ashkénazes (6% de population totale, 10% des CCR, 1/3 des CCR familiaux), le risque de CCR est multiplié par 2 (10).

http://www.emedicine.com/med/topic769.htm

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=175100

http://www.fascrs.org/displaycommon.cfm?an=1&subarticlenbr=114

http://library.med.utah.edu/WebPath/GIHTML/GI114.html

http://library.med.utah.edu/WebPath/GIHTML/GI067.html

http://library.med.utah.edu/WebPath/GIHTML/GI143.html

Il existe également un risque accru dans le syndrome de Li-Fraumeni (près de 7% des tumeurs dans ce contexte), les cancers survenant chez des sujets plus jeunes (moyenne de 45 ans) avec prédominance masculine (1,5/1), pas d’accord sur la présence ou non d’un risque dans BRCA1 ou 2 (51).

 

Polypose associée au MUTYH  (3) : hérédité autosomique récessive avec nombre variable de polypes colorectaux de divers types histologiques (surtout des polypes adénomateux, des polyes festonnés et quelques polypes hyperplasiques) avec risque de malignité, possibilité de polypes duodénaux (11%, risque cancéreux augmenté) ou stomachiques (17%, risque cancéreux non augmenté) pas de mutation germinale de APC. Le diagnostic différentiel se fait avec une PAF atténuée ou atypique avec quelques dizaines à centaines de polypes, dans 2/3 < 100 polypes, diagnostiqué à l’âge moyen de 45 ans (+ élevé que dans la FAP).

NB : jusqu’à 33% des CRC avec mutation biallélique de MUTYH (situé en 1p34.1) n’ont pas de polypose.

 

Facteurs hygiéno-diététiques Rôle des aliments.

Pour la conférence de consensus sur le cancer du côlon, 55 études cas-témoins et 21 études de cohorte ont été revues (52). Les études cas-témoins, qui portent sur l’alimentation récente, fournissent des informations sur les facteurs intervenant dans les dernières phases de la cancérogenèse, alors que les études de cohorte, qui portent sur l’alimentation 15 à 20 ans avant l’apparition du cancer, donnent des informations concernant surtout les premières phases de la carcinogenèse. Cela peut expliquer les discordances entre les deux types d’études.

Les résultats des études sont discordants. En particulier, l’effet néfaste des viandes et des graisses n’a été observé que dans une minorité d’entre elles. La plupart des études cas-témoins ont mis en évidence une association positive entre apport calorique élevé et risque de cancer colorectal (53). Selon des hypothèses récentes, ces facteurs pourraient agir comme promoteur de la cancérogenèse par le biais de l’hyperinsulinisme et/ou de la résistance à l’insuline (53). Parmi les facteurs protecteurs, l’effet des légumes est un des résultats les plus constants des études cas-témoins(53).

Ces résultats ont aussi suggéré que les vitamines antioxydantes et les fibres alimentaires pouvaient jouer un rôle protecteur vis-à-vis du CCR, mais ceci n’a pas été confirmé secondairement (54).

La pollution en particulier l’exposition à l’amiante pourrait jouer un rôle mineur (55).

Rôle de l’activité physique

La sédentarité joue un rôle favorisant vis-à-vis des tumeurs colorectales.

La conférence de consensus sur la prévention du cancer colique s’est limitée à suggérer une augmentation de la consommation de légumes, une réduction de l’apport calorique et une augmentation de l’activité physique, facteurs qui interviennent probablement dans les phases ultimes de la carcinogenèse et peuvent donc avoir un effet rapide.

 

Aspirine et anti-inflammatoires non stéroïdiens non salicylés (AINS) (56) : sont utilisés en chimioprévention du cancer colorectal, ils inhibent les cyclooxygenase-1 (COX-1) et cyclooxygenase-2 (COX-2), impliqués dans la synthèse de prostaglandines par acétylation irréversible et inhibition compétitive.

La cyclo-oxygénase 2 (Cox2) n’est pas exprimée dans la muqueuse colique normale mais l’est dans 80 % des cancers colorectaux et 40% des adénomes (surtout si contexte de PAF. Cox2 est impliquée dans la cancérogenèse colique (inhibition de l’apoptose, favorisation de la prolifération cellulaire et de l’angiogenèse). Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 (anti-Cox2), sont potentiellement utiles dans la prévention et dans le traitement du cancer. Chez l’homme, les anti-Cox2 ont été approuvés par la FDA pour la prise en charge de la polypose adénomateuse familiale. L’utilisation prolongée d’aspirine et surtout d’anti-inflammatoires non salicylés entraîne une régression partielle des adénomes, aussi bien sporadiques que secondaires à une polypose adénomateuse familiale (PAF), et prévient partiellement leur apparition, mais aussi celle du cancer colorectal sporadique. Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de type 2 (Cox2) sont moins toxiques aussi bien au niveau du tube digestif supérieur que du côlon, ce qui pourrait permettre une utilisation prolongée dans la PAF. Peu d’études prospectives contrôlées ont été réalisées au cours de la PAF. En particulier, on ignore si les anti-Cox2 peuvent prévenir l’apparition d’un cancer sur le rectum restant ou au niveau duodénal

L’effet protecteur de l’aspirine et des AINS a été suggéré en étudiant des cohortes de malades atteints de PCE. La plupart des études met en évidence un effet protecteur mais qui n’est que suspensif et disparaît à l’arrêt du médicament, les risques encourus par une consommation prolongée n’autorisent pas l’utilisation de l’aspirine ou des AINS dans les stratégies de prévention..

 

Dépistage chez les sujets à risque moyen

Les moyens actuels de dépistage sont fondés sur la détection d’un saignement occulte dans les selles tous les 2 ans entre 50 et 74 ans lorsque ce dépistage est un dépistage de masse et organisé à l’échelle d’un groupe. Le dépistage concerne les sujets de plus de 50 ans. L’Hémoccult met en évidence l’activité pseudo-peroxydasique de l’hème libre ou combinée à l’hémoglobine. Sa spécificité est bonne (98 %) mais sa sensibilité varie selon les séries entre 22 % et 89 % (57-60). Il permet de dépister environ 50 % des cancers et 20 % des adénomes > 1 cm. La réduction de mortalité est de 15 à 18% après 7,5 et 10 ans de dépistage biennal (61), mais statistiquement cette réduction est peu significative (53 ;62). Ces gains ne sont obtenus que si les conditions de réalisation du test sont satisfaisantes (lecture sans réhydratation, lecteurs expérimentés, taux de participation suffisant lors des campagnes successives (> 55%), participation active des médecins généralistes et des médecins du travail, test biennal).

La rectosigmoïdoscopie souple (ne détecte que 50% des lésions, mais elle est plus facile et s’accompagne de moins de risque de perforation) (63). Des études contrôlées comparant une coloscopie réalisée entre 55 et 60 ans à l’absence de dépistage sont en cours en Angleterre, en Italie et en Norvège.

Dans l’état actuel de nos connaissances, les tests de biologie moléculaire dans les selles ne représentent pas une voie de recherche prometteuse. Le lavement baryté n’a pas d’indication car trop peu sensible, la coloscopie virtuelle qui correspond à une image construite à partir d’un scanner nécessite la prise de laxatifs, bien que la sensibilité soit de 91% si lésion > 1cm le taux de 17% de faux positif est trop élevé pour un dépistage (64)

Chez le sujet à risque élevé / très élevé de CCR : le dépistage endoscopique du CCR est en revanche recommandé (antécédent familial de CCR au 1er degré, survenu avant 60 ans ou en cas de deux ou plusieurs antécédents familiaux au 1er degré quel que soit l’âge de survenue). La surveillance doit débuter à l’âge de 45 ans ou 5 ans avant l’âge du diagnostic de CCR chez le cas index. En cas d’antécédent familial de CCR chez 1 apparenté au 1er degré > 60 ans, le sur-risque de CCR est de 1,8 (IC 95 % 1,5-2,2), et de 1,4 (IC 95 % 0,7-3,1) si âge du cas index > 64 ans. Dans toutes ces si­tuations de dépistage, chez le sujet à risque élevé de CCR, après trois coloscopies normales espacées chacune de 5 ans, la surveillance peut être espacée, et la surveillance peut être interrompue lorsque l’espérance de vie estimée est inférieure à 10 ans (accord professionnel).

Un antécédent familial d’adénome est 1 risque élevé de CCR qui relève également du dépistage endoscopique si antécédent familial au 1er degré d’adénome < 60 ans, la surveillance dé­butant à l’âge de 45 ans ou 5 ans avant l’âge du diagnostic de l’adénome chez le cas index. Les cas d’acromégalie sont à risque élevé de CCR.

En cas d’antécédent familial de PAF, dépistage enodscopique à partir de l’âge de 10-12 ans avec un rythme annuel, après anastomose iléo-rectale pour colectomie, on maintient la surveillance du rectum restant par rectosigmoïdoscopie souple avec un rythme annuel. Dans les familles atteintes d’une mutation du gène associé à un phénotype de PAF atténuée, la détection endoscopique de néoplasie et la surveillance du côlon est recommandée à partir de l’âge de 30 ans avec chromoendoscopie sur un rythme annuel. En cas de polypose colique dans une famille ne présentant pas de mutation sur le gène APC, la recherche de mutation sur d’autres gènes (MYH) doit être envisagée. Si elle est présente, une coloscopie totale de dépistage est recommandée à l’âge de 30 ans. En cas de coloscopie négative, un rythme spécifique de surveillance ne peut pas être actuellement recommandé.

Une surveillance par coloscopie totale est recommandée chez les membres d’une famille porteurs de la mutation ou pour lesquels il n’a pas été possible d’affirmer qu’ils n’en avaient pas hérité de la mutation codant pour un CCR héréditaire sans polypose (HNPCC). Ce dépistage débute à l’âge de 20-25 ans puis tous les 2 ans. Après traitement chirurgical d’un premier CCR, il est recommandé de maintenir cette surveillance au même rythme à la recherche d’une lésion métachrone.

Chez les membres de la famille d’un sujet atteint de polypose juvénile (= 3 polypes hamartomateux), une coloscopie totale dès l’âge de 10-15 ans ou plus tôt en cas de symptôme, est recommandée tous les 2-3 ans. Chez le sujet atteint de la polypose juvénile, le rythme de la surveillance par coloscopie est identique.

Chez les membres d’une famille d’un sujet atteint de syndrome Peutz-Jeghers, en l’absence de symptôme, la surveillance par coloscopie totale est recommandée à partir de 18 ans puis tous les 2-3 ans. Chez le sujet atteint par un syndrome de Peutz-Jeghers, le rythme de la surveillance par coloscopie sera identique.

En présence d’antécédents familiaux de polypose hyperplasique, les données de la littérature ne permettent pas de recommander un rythme de surveillance particulier. Cependant, la surveillance à 5 ans des sujets après exérèse d’un ou plusieurs polypes colorectaux hyperplasiques est recommandée quand ils sont : de grande taille (=1 cm) ou multiples (n =5) et de siège colique ou siégeant dans le colon proximal dans un contexte d’antécédent familial de polypose hyperplasique.

Dépistage et surveillance endoscopique des tumeurs colo-rectales

Risque peu élevé dans le cadre d’une polypose

Polypose de Peutz-Jeghers (voir phacomatose)

Polypose hyperplasique  : semble être associé à un risque accru de CCR, important dans une série (65), ce risque semble néanmoins corrélé à la présence de dysplasie sous forme de polypes mixtes ou adénomateux.

Les critères de diagnostic sont :

- > 5 polypes hyperplasiques proximaux au sigmoïde, dont > 10 mm ou polype(s) hyperplasique(s) et apparenté au premier degré avec polypose hyperplasiques ou > 30 polypes hyperplasiques de toute taille dans tout le colon (66).

Le plus souvent asymptomatique, parfois hémorragie rectale. Possibilité de mutations de Kras, de MSI-L ou mutations de p53.

- Il existe également un risque accru en cas d’inflammation chronique (Crohn, RCUH, maladie coeliaque pour le grêle et RCUH surtout pour le colon) (51 ;67).

 

Prise en charge des résections endoscopiques pour lésions néoplasiques du tube digestif  : La résection muqueuse endoscopique, ou mucosectomie, est utilisée pour Ie traitement des lésions néoplasiques digestives superficielles. L’examen anatomopathologique des pièces de résection endoscopique évalue la lésion (dysplasie de bas / haut grade ou carcinome invasif, (différenciation tumorale, invasion vasculaire, invasion périnerveuse), la qualité de la résection, la profondeur d’invasion.

La mucosectomie endoscopique digestive transforme une lésion plane en lésion surélevée pour faciliter sa résection. Après repérage de la lésion (éventuelle utilisation de colorations vitales (chromo-endoscopie), injection de sérum physiologique dans la sous-muqueuse pour décoller et soulever la muqueuse, puis résection de la zone de muqueuse soulevée.

Le caractère superficiel d’une lésion néoplasique nécessite un bilan approfondi (endoscopie, écho-endoscopie, si risque d’extension en profondeur). Des lésions > 2 cm peuvent être enlevées en un fragment (mucosectomie en bloc) ou en plusieurs fragments (mucosectomie parcellaire ou piecemeal mucosal resection). La pièce de mucosectomie est étalée sur un support (si exérèse de petite taille on peut l’étaler sur un support en éponge inséré dans une cassette, face muqueuse orientée vers le haut, on peut encrer la face profonde).

La pièce de résection endoscopique est incluse en totalité avec coupes de 2 mm dans le sens du grand axe de la pièce. L’étendue de la résection est indiquée, notamment en profondeur, elle doit emporter toute la hauteur de la muqueuse et de la musculaire muqueuse ; sa limite de résection profonde doit passer dans la sous-muqueuse. En cas de lésion non invasive, il faut on précise le degré de dysplasie.

En cas de lésion invasive, trois points importants sont précisés : le degré de différenciation histologique, la présence ou non d’invasion vasculaire / engainements périnerveux. Le degré d’extension en profondeur dans la muqueuse est décrit avec une classification en 3 stades : m1 (lésions limitées à I’épithélium), m2 (lésions limitées au chorion), m3 (lésions envahissant, sans la dépasser, la musculaire muqueuse). Cette classification est fondée sur la division arbitraire de la sous-muqueuse en 3 couches d’épaisseur comparable, se succédant entre la limite profonde de la musculaire muqueuse et la limite superficielle de la musculeuse. Plus I’extension en profondeur dans la sous-muqueuse est importante, plus le risque de N+ est élevé. Cette classification en 3 stades de l’extension dans la sous-muqueuse est peu reproductible et nécessite de disposer simultanément de la musculaire muqueuse et la musculeuse, pas toujours présente. On peut substituer à cette classification une mesure micrométrique directe de l’extension en profondeur dans la sous-muqueuse. Si la musculaire muqueuse est détruite/remaniée, ce qui est fréquent au niveau des foyers invasifs, il faut prendre comme repère la musculaire muqueuse du tissu adjacent. Pour corréler la mesure micrométrique avec le risque de N+, les seuils sont de : 200 µ dans l’œsophage malpighien, 500 µ a la jonction œsogastrique et estomac, 1000 µ dans Ie colon. avec classification en 2 stades : sm1, si extension en profondeur < au seuil de risque, et sm2, si extension en profondeur > seuil de risque.

 

 

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