» PANCREAS EXOCRINE Generalites, clinique, biologie, traitement du carcinome pancréatique

Generalites, clinique, biologie, traitement du carcinome pancréatique




Néoplasmes malins (1-6)  : Le cancer pancréatique est la 5-7ème cause de mortalité liée au cancer pour les 2 sexes (après le poumon, colon, sein, prostate) la 2ème cause de mortalité dans les carcinomes digestifs, responsable de 5% de la mortalité par cancer (du fait du diagnostic tardif et de l’absence de traitement efficace la mortalité est similaire à l’incidence). L’incidence et la prévalence sont équivalentes (inefficacité des thérapeutiques proposées).


Se voit chez l’adulte âgé, > 40 ans, avec une moyenne de 70 ans, prédominance masculine (1,5/1), une incidence de 1.10-4 chez l'homme et de 5.10-5 chez la femme.


Sa taille varie de 1 à 15 cm, avec une moyenne de 3-6 cm selon le site (plus petit dans la tête).


Etiologie  : régime hypercalorique, obésité, défaut d’exercice physique, tabac (RR = 2 à 3), pancréatite chronique (RR X 10 à 10 ans (surtout si forme héréditaire), risque cumulé de 4% à 25 ans), antécédents de chirurgie gastrique, RTE, régime pauvre en fibres riche en graisse, phacomatoses telles Peutz-Jeghers, polypose juvénile, exposition à la β naphtylamine ou benzidine (solvants, DDT ?). Association au diabète, (cause (sur-risque d’adénocarcinome si diabète ancien (>10 ans d’évolution) (RR de1,6 à 2,8) (facteur d’insulino-résistance périphérique sécrété par les cellules tumorales) ou conséquence ?).


Formes familiales : une susceptibilité génétique est en cause dans 5 % à 10 % des adénocarcinomes pancréatiques : syndromes des cancers du sein et de l’ovaire familiaux (mutation du gène BRCA2), mélanome familial multiple (CDKN2A/p16), syndrome de Peutz-Jeghers (STK11/LKB1), pancréatite chronique héréditaire (PRSS1 (MIM276000, gène trypsinogène cationique en 7q35)), syndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH3) ou encore syndrome de Li-Fraumeni (TP53). Si mutations germinales BRCA2 / CDKN2A/p16 = risque de cancer pancréatique de 10 %, si pancréatite héréditaire alors risque cumulé de cancer du pancréas au cours de la vie de 40 %. En pratique, il faut un cancer chez au moins 2 apparentés au 1er degré pour évoquer une susceptibilité familiale.


Topographie  : dans 2/3 des cas, se situe dans la tête du pancréas (surtout moitié >), 10 % dans le corps, environ 15 % dans la queue, et le reste dans plusieurs sites. Dans les séries chirurgicales, l’incidence céphalique est plus élevée car la détection est plus précoce.


Clinique (7) : Les symptômes varient selon la lésion et sa localisation. Les tumeurs céphaliques, sont révélées par la douleur (80 %), épigastrique à irradiation postérieure, parfois permanente, intense (antalgiques majeurs) et entraînant une insomnie, elle traduit un envahissement tumoral du plexus cœliaque et des vaisseaux de la région cœliomésentérique (tumeur inextirpable). Une asthénie et (ou) un amaigrissement sont très fréquents (60 à 80 %), ictère cholestatique dans 80 % des cas (Il fonce progressivement,s'accompagne d'une grosse vésicule tendue), associé ou non à un prurit. Une angiocholite est exceptionnelle.


Possibilité de diarrhée par insuffisance exocrine (15 %), poussées de pancréatite aiguë (10 %), sténose duodénale (5 %), diabète dans 70 % des cas (il faut penser à une tumeur si d'apparition récente, en l'absence d'antécédent familial avec résistance à l’insuline), maladie thromboembolique (thrombophlébite migratoire de Trousseau), hypoglycémie, hypercalcémie, endocardite. Si localisation dans le corps ou la queue, manifestations dues surtout aux métastases hépatiques et péritonéales. Les tumeurs kystiques bénignes, les TIPMP, les tumeurs solides pseudopapillaires, et les tumeurs endocrines non sécrétantes peuvent être découvertes fortuitement (palpation abdominale, examen d'imagerie). Les douleurs épigastriques sont fréquentes dans tous les types de tumeurs, mais leur caractère intense avec irradiation dorsale est en faveur de la malignité. De même, un ictère cholostatique est le plus souvent l'expression d'une tumeur maligne. Les crises de pancréatite aiguë et une insuffisance pancréatique exocrine ou endocrine sont fréquentes au cours des TIPMP.


Biologie (7) : cholestase (> 90% des malades). Les enzymes pancréatiques sont normales ou modérément élevées, sauf en cas de TIPMP compliquée de pancréatite aiguë ou de cancer à cellules acinaires. Elévation du CA 19-9 sérique inconstante (surtout si cholestase ou tumeur évoluée avec métastases hépatiques ou péritonéales, ou de SPAN-1), les marqueurs (ACE, CA 19-9) n’ont pas de valeur diagnostique. En effet, l’élévation du taux sérique de l'antigène CA 19.9 est présente dans 80 % des cas, mais sa valeur prédictive positive est faible, surtout en cas de cholestase. En effet, une cholestase, même due à une pathologie bénigne, peut être associée à une élévation du CA 19.9 . De plus, le CA 19.9 n'est pas sensible pour la détection des petites tumeurs. Ces données expliquent pourquoi, globalement, son utilité diagnostique est faible.


Imagerie (7), http://www.oncolor.org/referentiels/digestif/pancreas_exo_diag.htm) : Dans les cancers de la tête du pancréas, le diagnostic est suspecté avec économie de moyens. Si ictère cholestatique, altération de l'état général, la palpation d’une grosse vésicule évoque un cancer du pancréas ou cholangiocarcinome du bas cholédoque. En l'absence de grosse vésicule (50%), une dilatation de l'ensemble des voies biliaires à l'échographie différencie un cancer du pancréas d’un cancer du hile. En l'absence d'ictère, dans les cancers du corps ou de la queue du pancréas, plus rarement ceux du crochet pancréatique, ce sont habituellement des douleurs qui amènent à faire une échographie. Il en est de même des circonstances de découverte plus rares (altération de l'état général, métastases, etc…)


Échographie : examen de 1ère intention peu performante avec une sensibilité comprise entre 55 et 90%. Formation hypo-échogène, à contours nets, déformant ou non les contours de la glande. Une composante liquidienne, rare fait évoquer plutôt une pancréatite péritumorale associée. On observe parfois une dilatation du canal pancréatique principal en amont d'une sténose, la vésicule est volumineuse, tendue. La tumeur elle-même, sous forme d'une masse hypo-échogène mal limitée déforme le pancréas et envahit les organes de voisinage, n'est pas toujours visible en échographie. L'échographie peut aussi montrer des métastases hépatiques évidentes. L’échographie visualise mal les tumeurs situées dans le pancréas gauche, surtout caudales, les tumeurs < 2 cm ; ou certaines lésions diffuses à tout ou partie du pancréas, sans déformation des contours et iso-échogènes au reste de la glande. Les limites classiques de l'échographie sont l’obésité, les interpositions digestives, particulièrement pénalisantes dans l'exploration du pancréas. On recherche des signes indirects : dilatation du Wirsung (> 2 mm) en amont de la lésion ; dilatation de la voie biliaire principale avec dilatation des voies biliaires intrahépatiques ; une atrophie parenchymateuse en amont de l'obstacle.


Tomodensitométrie : performante pour le diagnostic de cancer (sensibilité de 90%) et l'extension locorégionale et à distance, 20% à 30 % des cancers du pancréas < 20 mm sont méconnus par cet examen.


Les signes directs sont masse hypodense après injection de produit de contraste iodé, surtout au temps artérioportal (correspondant au plus fort gradient de densité entre la tumeur et le pancréas sain).(dans 80 à 95 % des cas, sinon images isodenses).


Les signes indirects sont une déformation des contours de la glande avec perte de la lobulation normale et les signes canalaires.


En cas de tumeur céphalique, dilatation biliaire extra et intrahépatique ( 86 % des cas), dilatation du Wirsung dans 88 % des cas si tumeur céphalique et dans 50% des cas si tumeur corporéale. Atrophie parenchymateuse souvent associée à l'obstruction canalaire. La dilatation bicanalaire est très évocatrice, même quand elle est isolée, du diagnostic de cancer.


Recherche d’une occlusion, thrombose ou diminution de calibre de l’artère, d’un englobement tissulaire au moins hémicirconférentiel, l'envahissement veineux splénique ou mésentérique supérieur, se traduit par une circulation collatérale périgastrique ou péripancréatique. la TDM en mode hélicoïdal est décisionnelle dans le diagnostic de non-résécabilité vasculaire du fait de sa grande spécificité. Faible sensibilité pour la détection des métastases ganglionnaires locorégionales (entre 54 et 77 %), sensibilité de 75 % dans le diagnostic de métastases péritonéales et hépatiques sauf si métastases hépatiques < 1 cm.


IRM : associe à l'imagerie parenchymateuse, une imagerie spécifique des canaux biliaires et pancréatiques ainsi qu'une imagerie vasculaire dont la qualité est proche de l'angiographie conventionnelle. Par rapport à la TDM, l'IRM est plus sensible pour les signes directs, pour les petites tumeurs ne déformant pas la glande, tumeurs qui sont hypo-intenses par rapport au pancréas sain. Sa sensibilité est insuffisante si carcinose péritonéale ou de petites métastases. Le scanner reste l’examen de 1ère intention


Écho-endoscopie  : examen performant quelle que soit la taille de la tumeur, mais son caractère invasif qui nécessite une anesthésie générale, et l'impossibilité de bien évaluer l'extension métastatique (foie, péritoine) en font un examen de 2ème intention. Formation hypo-échogène, irrégulière, d'échostructure grossière. La sensibilité de l'écho-endoscopie est > 90 %, elle reste performante pour les tumeurs < 2 cm. Diagnostic différentiel difficile avec un nodule de pancréatite chronique ; toutefois elle permet une ponction de la masse pour anatomie pathologique dont la précision pour le diagnostic d'adénocarcinome peut atteindre 90 %. Ses performances sont similaires à la TDM hélicoïdale pour le diagnostic d'envahissement vasculaire, en particulier veineux, moins performante que la TDM pour le diagnostic d'envahissement artériel. Pas d'intérêt pour la recherche de métastases hépatiques et péritonéales performant pour l'appréciation de l'extension ganglionnaire avec une précision diagnostique d'environ 70, elle peut guider le geste chirurgical (biopsie pour histologie extemporanée d'un groupe ganglionnaire suspect).


On peut recourir à l’angiographie cœliaque, la cholangiographie rétrograde endoscopique.


Les tumeurs du petit pancréas peuvent poser des problèmes difficiles quand ils ne compriment pas les structures canalaires. Leur situation postérieure entraîne un retentissement précoce (envahissement, thrombose) sur les vaisseaux mésentériques, ou peut les faire confondre avec des adénopathies.


Dans l’isthme et corps, la tumeur est bien visible car retentit sur la forme de la glande. La dilatation canalaire pancréatique est moins importante. A signaler les formes infiltrantes postérieures mieux visibles en TDM qu'en échographie, se manifestant uniquement par un envahissement postérieur engainant les vaisseaux mésentériques.


Les tumeurs de la queue sont les plus rares, de diagnostic difficile. C'est la partie du pancréas la plus difficile à examiner correctement. De plus il s'agit d'une zone où les artefacts sont nombreux. Il n'y a pas de dilatation canalaire. Ceci explique le diagnostic souvent tardif. Le retentissement vasculaire est fréquent : l'envahissement de l'artère ou de la veine splénique est responsable d'infarctus ou de thromboses, plus ou moins étendus.


La wirsungographie montre une compression, une sténose ou un arrêt brutal du Wirsung. Sa sensibilité est de 95 %. Elle n'est indiquée que si l'imagerie (échographie, scanner n'est pas contributive), le cathétérisme du Wirsung permet un brossage cytologique + dosage de Kiras. Elle sera peut être supplantée par la cholangiopancréatographie par IRM. Le PETscan a une sensibilité de 85 %.


Extension tumorale locale : une infiltration tumorale péripancréatique est fréquente, surtout vers le rétropéritoine ou vers le hile splénique. En TDM, elle est décelée dans 40 à 70 % des cas au bilan initial avec une masse tissulaire de densité identique à celle de la tumeur. Le contour pancréatique en regard de la lésion devient flou et irrégulier.


Atteinte vasculaire : critère important en faveur du caractère inopérable de la tumeur.


On s’attache à éliminer une atteinte de la veine splénique, de la veine porte, de la veine cave inférieure (intérêt de l’échodoppler, IRM et scanner). Les adénomégalies : en échographie, nodules discrètement hypo-échogènes au contact des structures vasculaires, la fiabilité globale de détection des adénopathies par TDM est d’environ 56 % et la sensibilité de 38 %.


Métastases hépatiques : hypo-échogènes dans les adénocarcinomes mais elles peuvent prendre un aspect hétérogène ou hyperéchogène. En TDM, elles sont hypodenses lors de l’injection de produit de contraste. Elles peuvent être sous-estimées lorsqu’elles sont de petite taille et qu’elles prennent le contraste.


Imagerie : #0, #1, #2, #3, #4


Bilan d'extension métastatique : échographie abdominale, radiographie de thorax (F+P) ou mieux, scanner thoraco-abdomino-pelvien en coupes fines. La laparoscopie peut être utilisée pour dépister des métastases péritonéales et des petites métastases hépatiques de surface non visualisées par l’imagerie. Sa rentabilité est d’autant plus importante que l’imagerie pré-opératoire a été limitée, notamment si il n’y a pas eu d’écho-endoscopie. Quand l’imagerie a compris un scanner thoraco-abdomino-pelvien spiralé et une écho-endoscopie, la laparoscopie met en évidence dans 13 % des cas une cause de non résécabilité [10]. Lors de la laporotomie, 25% de tumeurs de la tête et jusqu’à 50% des tumeurs corporéo-caudales jugées potentiellement resécables par le bilan d’imagerie sont non resécables


http://www.medix.free.fr/sim/imagerie-pancreas-suite.php


 


Classification TNM


Tis Carcinome in situ


Tl Tumeur limitée au pancréas, < à 2 cm


T2 : Tumeur limitée au pancréas, > à 2 cm


T3 Tumeur avec extension directe au duodénum, aux voies biliaires, à l'ampoule de Vater, aux tissus péripancréatiques (graisse rétropéritonéale, mésocôlon, mésentère, péritoine, petit et grand épiloon)


T4 Tumeur avec extension à l'estomac, la rate, le côlon, les gros vaisseaux adjacents (axe cœliaque, artère mésentérique >)


 


Nx Les adénopathies régionales ne peuvent être évaluées


N0 Absence d'adénopathie régionale métastatique


NI NI a Métastase dans un seul groupe ganglionnaire régional


Nlb Métastase dans plusieurs groupes ganglionnaires régionaux


 


Mx Statut métastatique non connu


M0 Présence de métastases viscérales


MI Absence de métastases viscérales


 


R0 Absence de reliquat tumoral après résection


RI Présence de reliquat tumoral microscopique après résection


R2 Présence de reliquat tumoral macroscopique après résection


 


Stade 0 : Tis N0M0


Stade IA : T1, N0, M0


Stade IB : T2, N0, M0


Stade IIA : T3, N0, M0


Stade IIB : T1-3, N1, M0


Stade III : T4, tout N, M0


Stade IV : M1 quel que soit T et N.


 


L’examen histologique de la pièce de résection : La positivité des marges de résection est un facteur pronostique indépendant de récidive locale dans des études multivariées. Donc analyse standardisée ; ≥10 ganglions examinés et étude des marges (R0, R1). Les marges sur DPC sont : distale (tranche de section pancréatique), cholédocienne et gastrique/duodénale, avec marge pancréatique distale en extemporané pour étendre la pancréatectomie. La marge pancréatique postérieure, + les marges vasculaires avec la marge rétro-veineuse (lit de la veine mésentérique supérieure et de la veine porte) et la marge rétro-artérielle mésentérique supérieure sont plus rarement étudiées et constituent la marge rétro-péritonéale. La marge rétro-artérielle est la plus importante sur le plan histo-pronostique ; elle se définit par la lame tissulaire pancréatique et par le tissu celluleux péri-pancréatique situé au contact du bord droit et de la face postérieure de l’artère mésentérique supérieure ; son examen histologique suppose que la résection du pancréas rétro-vasculaire ait été complète et que la pièce fraîche soit orientée, avec un « marquage » à l’encre de chine de la MRP, de la marge rétro-veineuse et de la marge pancréatique postérieure. Vingt à 50% des malades présentent des marges envahies lorsqu’elles sont bien évaluées. L’envahissement de la MRP et l’envahissement ganglionnaire sont les 2 facteurs à poids pronostique élevé. 


Autres facteurs pronostiques : faible index de prolifération (résistance à la chimiothérapie ?), importance du stroma, neurotropisme, invasion vasculaire. NB : elle est retrouvée dans 65% si recherché systématiquement dont 69 imitant une PanIN ((cellules néoplasiques remplaçant toute la circonférence de l'endothélium), elle est corrélée à T, N+, invasion périnerveuse) Am J Surg Pathol. 2012 Feb ;36(2):235-41.


http://www.snfge.asso.fr/01-Bibliotheque/0G-Thesaurus-cancerologie/publication5/sommaire-thesaurus.asp


Les précurseurs du cancer sont mal définis, (néoplasmes mucineux kystiques ou papillaires intracanalaires), hypertrophie mucineuse (PanIN-IA), hyperplasie papillaire ou adénomatoïde (PanIN-IB), PanIN-II ou III (PanIN avec dysplasie modérée ou sévère), métaplasie squameuse, quelques cas décrits d'apparition de carcinome des années après l'identification de lésions canalaires atypiques, de plus ces lésions présentent certaines des altérations génétiques de l'adénocarcinome (mutations de Kras, p16, p53, perte de BRCA2 et de DPC4). Cependant seule une minorité progresse vers le carcinome, en effet tous les types de lésions canalaires, voire le revêtement normal peuvent présenter des mutations de Kras (codon 12), altérations de p13, p53, BRCA2 de plus ces anomalies sont réparties de façon homogène et ne prédominent pas dans la tête du pancréas. image1, image2, #0, #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8, #9, #10, #11, Images + texte en allemand, CK7/CK20 (fig E/F)


Cytologie  : meilleur rendement des cytoponctions sous échoendoscopie, les critères majeurs de diagnostic sont : chevauchement nucléaire, chromatine irrégulière, contours nucléaires irréguliers, les critères mineurs sont noyaux + grands, nécrose, mitoses, cellules malignes isolées.


Dans les carcinomes bien différenciés les atypies nucléaires sont minimes, souvent chromatine clarifiée, contours nucléaires restant réguliers avec parfois des fentes, répartition irrégulière des noyaux. Recherche de nécrose en masse avec fantômes cellulaires à distinguer de la nécrose adipeuse (saponification + histiocytes spumeux das les pancréatites).


Attention à contamination par muqueuse gastrique / duodénale (placards réguliers en rayons de miel, noyaux petits, homogènes)


Immunohistochimie (8) : EMA +, CK 7 + (98%), CK 20 + (6%), CK 17 + (8%), CK 8+, CK 18 +, CK 19 +, ACEm +, CA 19.9 +, B72.3 +, CA125 + (48%), RE -, MUC2 -, CK 20 -, CK 4 +(50%), vimentine -, synaptophysine -, chromoA – (sauf cellules isolées ou formes mixtes), bêta caténine -, CD 56-, CD 10+ (10%), E cadhérine + (99%). DPC 4 – si adénocarcinome sur tumeur mucineuse (9). Positivité possible de bêta HCG (56%) (10). CDX-2 + (60%) (11), CD 5+, CD 7 + (50%) (12). MUC1 + (100%), MUC3 + (80%), MUC5 + (95%), MUC2-, KOC + qui semble un marqueur assez spécifique de malignité, positif dans carcinome et dysplasie sévère, négatif dans les dysplasies légère-modérées et inflammation (13), perte de DPC4 dans 50% (positif dans lésions bénignes) AJCP 2001 ;116:831, p53 + dans 50 à 75% des cas, perte de p16 dans > 90% des cas


Seul l’ACE monoclonal a une certaine utilité, car négatif dans le pancréas normal, le cystadénome séreux, le carcinome à cellules acineuses, le pancréatoblastome, les tumeurs endocrines, et rarement positif dans l’hyperplasie papillaire.


Les nouvelles techniques, CMF, AgNOR, oncogènes, n’ont pas fait la preuve à ce jour de leur significativité pronostique, bien qu’ils soient corrélés en monovariée au pronostic.


Diagnostic différentiel entre métastase d’adénocarcinome canalaire pancréatique et cholangiocarcinome primitif. Combinaison de HPC 2 (human pancreatic cancer fusion #2) et N-cadhérine. HPC2 est + dans 80% des K pancréas, 82% des K ampullaires, 32% des cholangiocarcinomes. A l’opposé la N-cadhérine marque 27% des k du pancréas et 58% des cholangiocarcinomes. Les K de la vésicule et du colon sont double négatifs. Ces 2 marqueurs peuvent aider entre cancer pancréatique et cholangiocarcinome


Génétique : 3 à 10% des cas sont familiaux : (14 ;15), risque X 32 si 3 parents au 1er degré touchés, X 6 si 2 parents touchés et X 2.3 si un parent touché


- pancréatite héréditaire avec mutation germinale du gène du trypsinogène cationique en 7q35 (PRSS1 ou SPINK1), survenue précoce de poussées sévères récidivantes de pancréatite aiguë avec un risque de dégénérescence maligne de 40%, surtout si tabagisme, avec PanIN fréquentes (75 % après 25 ans d’évolution dont 25 % de PanIN-3).


- FAMMM (familial atypical multiple mole melanoma), mutation germinale de p 16/CDKN2A en 9p (CDKN2A) avec un risque de 10% de cancer pancréatique et de mélanome (MIM 600160).


- BRCA2 en 13q, la plupart des cancers avec cette mutation n'ont que peu d'antécédents familiaux de cancer du sein ou pancréas, beaucoup sont cependant juifs Askhénazes (MIM 600185).


- Peutz-Jeghers car mise en évidence d'inactivation bi-allélique de LKB1/STK11 en 19p13.3 (MIM 602216 : Hum Path 1986 ;17:97)


- HNPCC : environ 4% des cancers du pancréas sont MSI + (MIM 114500, MLH-1 en 3p ou MSH-2 en 2p)


Les altérations génétiques décrites sont nombreuses ainsi on note :


- délétions fréquentes en 18q21 (90%, gène DPC4) NB : 55% présentent une perte d'expression de DPC4, ce qui est plutôt spécifique, ce gène est suppresseur situé en 18q21 aboutissant à une inhibition de croissance et à l'apoptose, ce gène est également impliqué dans la polypose juvénile (voir colon), ce qui explique l'augmentation de ce cancer dans ce syndrome. Il existe un Ac DPC4 spécifique – si délétion (9). Délétions fréquentes en 17p13 (70-90%, gène p53 (2/3 des PanIN)), 1p (60%), 9p21 (85%, gène p16/INK4a)


- délétions moins fréquentes en 3p, 6p, 8p, 10q, 12q, 18p, 21q, 22q (25 à 50%)


De façon plus rare (< 10%) délétion de BRCA2 en 13q, MKK4, RB1, LKB1/STK11, TGFBI et II.


Surexpression de EGF et de son récepteur c-erbB2, de TGFα, de Her2/neu dans 50% des cas, CD 44v6 et E cadhérine.


A noter une fréquence très élevée (75 à 90 %) de mutations du codon 12, du Kras en 12p13, alors que celle-ci est absente ou rarement présente dans carcinome à cellules ampullaires ou dans voies biliaires, (mutations de Kras dans 40% des pancréatites chroniques Hum Path 1999 ;30:602) ; 30-40% avec altérations structurelles de c-myc en immunohistochimie ou FISH, Mod Path 2002 ;15:462


Agrégation de cancers dans certaines familles. La recherche de mutation germinale est souvent négative, sauf dans les familles avec nombreux cas. Ainsi, si > 3 apparentés atteints, la probabilité de mutation germinale de BRCA2 est de 15 %. En pratique, la survenue d’un cancer chez > 2 apparentés au 1er degré doit faire évoquer une susceptibilité familiale, donc consultation d’oncogénétique.


Diagnostic différentiel  : le principal est la pancréatite chronique (en particulier la forme sclérosante lymphoplasmocytaire (ou auto-immune)) : en faveur de malignité, âge > 50 ans, masse tumorale, ictère indolore de survenue rapide, sténose complète avec dilatation d’amont marquée sans lithiases, les glandes sont agencées de façon désordonnée, de forme irrégulière (lumière incomplète, voire en cellules isolées), recherche de perméations périnerveuses ou vasculaires (ou glande immédiatement adjacente à la média vasculaire sans stroma), ou d’infiltrations du tissu adipeux, anisocaryose significative, nucléolomégalie, nécrose tumorale, mitoses nombreuses/anormales. ACE+, B72.3 + (75%), CA125 (45%), DPC4 – (55%), MUC1 intracellulaire intense (limité au pôle apical des cellules canalaires / acinaires normales), les glandes réactionnelles sont ACE -, B72.3 -, CA125 -.


NB : dans la pancréatite, on peut voir des îlots endocrines qui simulent des perméations périnerveuses, mais leur aspect histologique solide monomorphe est différent.


PanIN : si distingue de l’infiltrant par la forme et localisation des glandes, pas sur les critères cytologiques NB : le PanIN de haut grade est exceptionnel sans infiltrant.


Tumeurs neuroendocrines : qui peuvent ressembler à des canalaires peu différenciés surtout si neuroendocrine avec atypies nucléaires, l’agencement organoïde, mitoses rares évoquent le neuroendocrine confirmé par l’immunohistochimie


Pseudotumeur Fibro-inflammatoire : mélange de cellules inflammatoires et de fibroblastes


Inflammation granulomateuse : Tuberculose et sarcoïdose


Hyperplasie nodulaire lymphoïde


Rate hétérotopique : queue du pancréas


Pseudohypertrophie lipomateuse : remplacement du pancréas exocrine par tissu adipeux


Hamartome : éléments parenchymateux désorganisés


 


Carcinome ampullaire : même aspect histologique, le diagnostic différentiel n’est possible que dans les petites tumeurs que par l’évaluation attentive de la localisation.


- tumeur papillaire mucineuse intracanalaire : tumeur limitée au système canalaire, avec composante infiltrante minoritaire. Clinique de pancréatite depuis une longue durée.


- carcinome à cellules acineuses : ACE -, enzymes pancréatiques +.


- tumeurs endocrines : architecture variable solide, trabéculaire, microglandulaire, pas de mucosécrétion, marqueurs neuroendocrines +, hormones pancréatiques +.


- tumeur solide pseudopapillaire : importants remaniements, agencement solide pseudopapillaire de cellules monomorphes. Chez la femme jeune.


http://www.pathologyoutlines.com/topic/pancreasductal.html


 


La ponction-aspiration des masses solides du pancréas, sous écho-endoscopie a pour but de préciser la nature d’une masse solide dans un contexte clinique et radiologique non- évident (petites lésions < 2 cm) ( faisabilité de 90-98 %, tissu analysable dans 80-95%). Les tumeurs malignes représentant la majorité des masses solides du pancréas. Elle est nécessaire chaque fois qu’une certitude histologique est nécessaire au traitement.


Le produit de ces ponctions-aspirations permet des cytologies conventionnelles ou en monocouche et souvent des microbiopsies, avec échantillon représentatif dans 56 à 85% des cas et une fiabilité de 31 à 81 % (moyenne de 74%).


NB  : Une biopsie négative n’élimine pas le diagnostic de cancer et une 2ème tentative de biopsie doit être proposée avant d’envisager une surveillance. Une ponction sous écho-endoscopie pourra alors être privilégiée (VPN plus élevée).


On ne biopsie pas (morbidité du geste et le risque théorique de dissémination sur le trajet de l’aiguille) :


Une tumeur pancréatique céphalique (ou péri ampullaire) résécable car le bilan repose sur une TDM abdominale spiralée, avec injection vasculaire et coupes fines (2 à 3 mm), (sauf inclusion dans un essai néo-adjuvant), idem si tumeur du pancréas gauche, rarement opérable (mais laparoscopie recommandée). Un cancer pancréatique métastatique si métastase accessible pour biopsie.


Une biopsie est utile si : traitement néo-adjuvant prévu, ictère obstructif (N inflammatoires du hile hépatique, surtout si mise en place d’une prothèse biliaire, qu’on biopsie), cancer évolué non métastatique ou métas non accessibles à une biopsie


Dans 15 % environ, des masses solides non résécables ne sont pas des adénocarcinomes (lymphome, carcinome endocrine, carcinome à cellules acineuses, carcinome squameux ou ostéoclastique, métastase(s) pancréatiques synchrones ou métachrones de cancer notamment du rein, du sein et du poumon)


En cas de douleurs solaires, l’examen peut être couplé à un bloc cœliaque antalgique ou à la pose d’une prothèse biliaire palliative.


Si pancréatite chronique, une masse solide peut être inflammatoire dans la moitié des cas (si biopsie négative, le risque de cancer du pancréas est de 17%) ; seconde biopsie possible 1 mois + tard si le risque opératoire > celui de laisser évoluer un cancer. La recherche de mutation de k-ras dans la cytoponction réduit le taux de faux négatifs de la biopsie.


Masse solide d’allure tumorale, uniquement à l’échoendoscopie qui montre bien les tumeurs < 2cm isodense (non visibles) en TDM.


La ponction d’une masse solide du pancréas peut être réalisée par voie percutanée, sous contrôle échographique ou tomodensitométrique, + performante sous echo-endoscopie si petite lésion, ou accès difficile. La morbidité et le risque de dissémination péritonéale sont plus faibles.


Le taux des complications de l’écho-endoscopie est faible de 1 à 2 %, mortalité de 0,1 % (pancréatite (0-2 %), risque hémorragique (1 %), ne pas traverser le canal pancréatique si dilaté en amont d’une sténose. Risque de bactériémie faible donc pas d’antibioprophylaxie sauf diabétique, ou valvulopathie). Risque de dissémination péritonéale très faible par rapport à une biopsie transcutanée (nul si abord trans-duodénal de tumeur céphalique). Cette dernière méthode a nettement amélioré la fiabilité de la cytologie, réduit le nombre de cas indéterminés et réduit la nécessité de biopsies et donc de complications et peut être considérée comme un véritable progrès Arch Pathol Lab Med. 2012 Apr ;136(4):447-53


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Nécessité de diagnostic histologique (sur le primitif ou des localisations secondaires) si absence de certitude sur le diagnostic ou traitement non chirurgical, car 10 % des tumeurs malignes du pancréas sont endocrines et toutes les tumeurs du pancréas ne sont pas malignes. Si tumeur résécable sans contre indication opératoire, pas de biopsie (sauf essai thérapeutique néo-adjuvant) afin d'éviter la morbidité du geste et le risque théorique de dissémination sur le trajet de l’aiguille. Lors de l’opération, le diagnostic histologique est fait sur la pièce d’exérèse ou de prélèvements à distance si lésion non résécable (N+, carcinose, voire biopsie trans-duodénales pour la tête du pancréas). Une biopsie négative n’élimine pas le cancer et une 2ème tentative de biopsie est proposée avant surveillance. Une ponction sous écho-endoscopie pourra alors être privilégiée (VPN plus élevée).


Contre-indications opératoires : mortalité post-opératoire > 10% (défaillance viscérale (cardiaque, pulmonaire, rénale, cirrhose prouvée avec signe d’HTP) et métastases viscérales ou carcinose péritonéale. La laparoscopie, qui détecte des métastases péritonéales ou hépatiques non vues au bilan d’imagerie (10%-15 % des cas), réduit le nombre de laparotomies inutiles


Bilan de résécabilité : réalisé en l’absence de CI opératoire (terrain) et si le bilan d’extension métastatique est négatif. Extension loco-régionale (l’infiltration postérieure (lame rétro-portale, gaine de l’artère mésentérique ou de l’adventice aortique), vasculaire (artère mésentérique supérieure, artère hépatique, tronc cœliaque, veine mésentérique supérieure ou veine porte si > moitié de l’axe veineux) ou ganglionnaire à distance (hile hépatique, racine du mésentère, rétro-péritonéal ou inter-aortico-cave) ne permet pas une résection à visée curative. Après traitement néo-adjuvant, une réévaluation de la résécabilité est effectuée.
L’extension vasculaire : l’artère splénique, la veine mésentérique > ou la veine porte peuvent parfois être réséquées (si atteinte limitée), alors que l'atteinte de l’artère mésentérique supérieure, ou hépatique ou du tronc cœliaque contre-indique une résection. 
L’extension ganglionnaire local est un facteur pronostique indépendant de survie dans les études multivariées [
13].


Traitement selon le NCI


Traitement chirurgical  : résections pancréatiques (3 ;16) : 10% sont guéris par la chirurgie, du fait des résultats médiocres, la chirurgie est discutée, la résection curative est cependant le traitement de référence car elle seule permet des survies à long terme. En cas de chirurgie non en limites saines, le geste opératoire n’améliore pas la survie. Seuls 30 à 50% des patients avec chirurgie curative ont une exérèse complète (sinon présence de métastases non suspectés hépatiques ou péritonéales ou une extension tumorale dans les vaisseaux mésentériques (3), d’où l’intérêt d’une laparoscopie précédant l’éventuelle laparotomie. Si N+ juxta-tumorales, OS à 5 ans de 5 % vs près de 0% si N+ à distance ou cancers du corps et de la queue du pancréas.


Duodénopancréatectomie céphalique (DPC) : opération de référence, contre indiquée si métastases hépatiques ; carcinose péritonéale ; N + cœliaques ou rétropéritonéales ; extension tumorale macroscopique à la gaine de l'artère mésentérique supérieure. La nécessité d’un diagnostic extemporanée est discutée, car possibilité non négligeable de faux négatif (erreur de diagnostic malin-bénin (Diagnostic différentiel parfois très difficile) ou erreur d’échantillonnage (3)


Elle peut être associée à une résection de nécessité de l'axe veineux mésentéricoporte ; ou à une lymphadénectomie étendue (non recommandée).


La reconstruction digestive après duodénopancréatectomie céphalique comporte 3 anastomoses : une anastomose pancréatodigestive, (jéjunale ou gastrique) ; une anastomose biliodigestive ; une anastomose digestive gastrojéjunale, ou duodénojéjunale si le pylore est conservé.


Splénopancréatectomie gauche : pour les cancers corporéocaudaux, le plus souvent à un stade évolué.


Duodénopancréatectomie totale : exceptionnelle malgré la prévalence de foyers carcinomateux multiples (30 à 40 %) ; elle expose à un diabète instable et à un état de dénutrition, ses résultats carcinologiques sont décevants. Elle est préconisée en cas d’atteinte des limites ou de pancréas restant fragile avec haut risque de fistule (SOR), ou tumeur intra-canalaire papillaire et mucineuse diffuse dégénérée.


Lalymphadénectomie étendue (curage du pédicule hépatique, tronc cœliaque, artère mésentérique supérieure et espace rétropéritonéal) n’est pas recommandée.


La chirurgie peut être combinée à une radiothérapie peropératoire.


Mortalité et morbidité : mortalité < 10 % voire 2 % dans certains centres spécialisés, y compris chez des malades de plus de 70 ans, sélectionnés, elle est due aux complications après exérèse céphalique (fistule, pancréatite du moignon, hémorragie, infection ... ). Le taux de mortalité et de complications est lié au nombre d'interventions réalisées dans un centre donné. Morbidité postopératoire dans30 à 50% des cas (troubles de l'évacuation gastrique après DPC qui régressent spontanément, fistules pancréatiques dans 10 à 15%, abcès et hémorragies, intrapéritonéales ou digestives, dans 5 à 15 % des cas. Les complications générales (cardiaques, pulmonaires ... ) représentent moins de 10 % des complications.


Facteurs prédictifs de la survie : Le plus important est l’exérèse complète (R0), la limite la plus importante est mésentérique le long de l’artère mésentérique >, qui peut être évaluée avant la chirurgie par un scanner de haute qualité.


Volume tumoral, < 2 cm, corrélé à limites saines, statut N, envahissement vasculaire, ou périnerveux et le caractère indifférencié de la tumeur ; quantités transfusionnelles peropératoires. D'autres facteurs pronostiques ont été étudiés plus récemment ; la présence de cellules épithéliales malignes détectées par immunohistochimie dans la moelle osseuse ou dans le liquide péritonéal est corrélée à un mauvais pronostic ; enfin, de nombreuses études sont aujourd'hui consacrées à l'impact pronostique de mutations géniques étudiées sur les pièces de résection


SOR REFERENCE : Duodéno-pancréatectomie céphalique pour tumeur de la tête du pancréas ou spléno-pancréatectomie gauche en cas de tumeur du corps ou de la queue sans lymphadenectomie étendue. La lymphadénectomie étendue n'est pas recommandée : en revanche la résection du pancréas retro-vasculaire (lame rétroportale) est fortement conseillée : a) ce qui nécessite au cours de l'exérèse duodénopancréatique, l'ouverture de la gaine de l'artère mésentérique supérieure au niveau de son bord droit ; b) ce qui permet l'analyse histopathologique de la marge rétropéritonéale.


 


Prise en charge de la douleur : traitement antalgique adapté (utilisation de dérivés morphiniques et de co-antalgiques avec évaluation régulière par échelle analogique visuelle, alcoolisation cœliaque) et prise en charge d'un syndrome dépressif, souvent associé. La RTE est antalgique.


Traitement de l'obstruction biliaire ou digestive  : par chirurgie (plus de morbidité mais effet plus prolongé) ou endoscopie (prothèses biliaires et duodénales), il paraît donc logique de pratiquer un by-pass chirurgical si survie > à quelques mois (tumeur pas trop évoluée non métastatique et stent sinon. Si sténose biliaire : lorsque la survie est < 3 mois prothèse plastique simple ; si > 3 mois prothèse métallique car son délai d'obstruction est plus long.


Images endoscopiques : #0


Traitements spécifiques


En cas de cancer localement avancé non résécable et non métastatique, les SOR ne proposent pas de références mais des alternatives : Double dérivation ou endoprothèse(s) biliaire et duodénale. Si estimation de durée de vie > 6 mois (pas de métastase viscérale ni carcinose) une double dérivation chirurgicale (gastro-jéjunostomie et anastomose cholédoco-duodénale) peut être proposée avec éventuelle alcoolisation antalgique cœliaque [28 et 57]. Si durée de vie < 6 mois, endoprothèse biliaire (prothèse plastique si survie prévisible < 3 mois sinon prothèse métallique car délai médian d'obstruction + long, si obstruction possibilité de ré-intubation endoscopique) en cas d'ictère et duodénale en cas d'obstruction duodénale.


 SOR référence : Après résection complète, la radiochimiothérapie n’apporte rien, voire est délétère. Chimiothérapie adjuvante par 5-FU et acide folinique [31,32,59] (6 cycles selon le schéma FUFOL de la Mayo Clinic ) (niveau de la recommandation : grade A).


Alternatives : Chimiothérapie adjuvante par 12 cycles de LV5FU2 simplifié en remplacement du FUFOL Mayo Clinic (niveau de la recommandation : avis d’experts). Chimiothérapie adjuvante par 6 cycles de gemcitabine (1000 mg/m2 en 30 min J1, J8, J15 ; J1=J28) (niveau de la recommandation : grade C,). En cas de marge positive (résection R1), peut se discuter après la phase de chimiothérapie par 5-FU et acide folinique ou gemcitabine une association radio-chimiothérapie (50,4 gy avec 5-FU en perfusion continue) (niveau de la recommandation : avis d’expert) (qui ne semble pas > à la chimiothérapie en ce qui concerne la gemcitabine).


Pour les patients avec cancer du pancréas non résécable, la palliation des symptômes est le principal objectif thérapeutique. La prise en charge de la douleur avec traitement antalgique adapté (utilisation de dérivés morphiniques et de co-antalgiques à doses suffisantes, évaluation régulière par échelle visuelle analogique, recours à des équipes spécialisées dans le traitement de la douleur) et la prise en charge d’un syndrome anxio-dépressif, sont indispensables. La chimiothérapie et la radiothérapie peuvent contribuer à diminuer les douleurs et améliorer la qualité de vie.


RT-CT en palliatif avec RTE de 40 à 60 Gy en 2 ou 3 séries mensuelles de 20 Gy, associée les trois premiers jours de chaque série à du 5-FU en bolus à la dose de 500 mg/m². Pour les tumeurs non métastatiques jugées non résécables, la réévaluation après RT-CT permet une résection secondaire si réponse chez < 10% des malades.


Référence : Chimiothérapie comme pour les cancers du pancréas métastatiques.


Alternative : Chimiothérapie suivie d'association radio-chimiothérapie (dose entre 50 et 60Gy en association avec du 5FU) en l'absence de progression sous chimiothérapie.


Les formes métastatiques se caractérisent par l’anorexie, cachexie, douleur, ictère, troubles digestifs par obstruction et gastroparésie, si carcinomatose péritonéale ascite, troubles moteurs intestinaux ou obstruction mécanique. Risque thrombotique important avec thromboses veineuses superficielles ou profondes.


 


En cas de cancer métastatique, la chimiothérapie a fait la preuve d'une efficacité modeste, mais ne se justifie que si l’état général n’est pas trop altéré ni les métastases trop importantes. Les médicaments les plus utilisées sont le 5-FU associé au cisplatine, et la gemcitabine (Gemzar). La combinaison gemcitabine + erlotinib (Tarceva) donne de meilleurs résultats que la gemcitabine seule. En adjuvant la gemcitabine est supérieure à rien après chirurgie.


- l'association 5-FU-cisplatine donne 10 à 28 % de réponse, une amélioration de la qualité de vie, une médiane de survie de l'ordre de 8 mois


- la gemcitabine donne des résultats comparables et son utilisation est recommandée en perfusion continue (mais meilleure qualité de vie (meilleur contrôle antalgique et état général).


SOR référence : Gemcitabine 1000 mg/m² en perfusion de 30 min à J1 toutes les semaines, 7 semaines/8 puis 3 semaines/4 (schéma de Burris) [48, 64] (niveau de la recommandation : grade A). Alternatives : Gemcitabine en monothérapie (1500 mg/m² 3 semaines sur 4 avec un rythme d'administration de 10 mg/m²/minute (FDR = schéma de Tempero) [49, 64], (niveau de la recommandation : avis d’expert). Gemcitabine 1000 mg/m2 en 30 minutes à J1 une fois par semaine et erlotinib (100 mg par jour) [55] (niveau de la recommandation : grade B). AMM de l'erlotinib uniquement pour les patients métastatiques.


Alternatives : Gemcitabine en monothérapie (1500 mg/m² 3 semaines sur 4 avec un rythme d'administration de 10 mg/m²/minute en étant vigilant sur l’hémato-toxicité.


Combinaison de gemcitabine avec un sel de platine (GEMOX ou gemcitabine-cisplatine) pour les patients avec un Indice de performance 0 [65] (Absence de consensus sur ce point, car résultats similaires à Gemcitabine seule),voire la capécitabine [53, 63, 64, 65].


Essais cliniques


Il n’y a pas d’indication à une chimiothérapie, radiothérapie ou hormonothérapie adjuvantes si le patient est âgé ou en mauvais état général (OMS 3-4), avec comorbidités, ou non motivé (SOR). Il faut l'arrêter si progression tumorale avec dégradation de l'état général ou mauvaise tolérance.


En cas de progression tumorale sous gemcitabine, une deuxième ligne de traitement est envisageable chez environ un patient sur deux (Chimiothérapie par FOLFOX4 simplifié).


Les tumeurs de faible stade, < 2 cm, No, sont rares, environ 5 % des cas.


Surveillance :


Après traitement à visée curative (résection chirurgicale) : examen clinique tous les 3 à 6


mois. Examens paracliniques (échographie ou scanner abdominal, radiographie de thorax) selon les symptômes.


Après traitement palliatif : examens paracliniques selon les symptômes ou selon les protocoles dans les essais thérapeutiques et/ou pour évaluer l’efficacité d’un traitement par


radiothérapie et/ou chimiothérapie.


Traitement des récidives après chirurgie


Rechute locale : traitement identique aux tumeurs localement évoluées non résécables (une rechute locale est exceptionnellement résécable).


Rechute métastatique : traitement identique aux tumeurs d’emblée métastatiques.


Survie : La médiane de survie, après résection, varie de 12 à 18 mois, et la survie actuarielle à 5 ans après résection curative (R0) est de 10 à 15 % ; la survie à 5 ans après exérèse est liée au stade ; elle est de 30 à 40% si N0, et lorsque les limites sont saines. La guérison est difficile à affirmer, car au delà de 5 ans, 75 à 86 % de ces malades ont une rechute tardive (locale dans 86%, péritonéale dans 25%, métastase hépatique dans 50%) ou un second cancer. Dans une série autopsique de 76 cas d’adénocarcinome de 2009, chirurgie chez un tiers avec 90% de récidives alors que seuls 27% avaient des marges positives, 88% sont métastatiques, 30% des décès sont par évolution locale et 70% d’origine métastatique. Les métastases étant corrélés à négativité de DPC4.


 


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Reference List


 


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