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Généralités et traitement des lésions précancéreuses cervicales


Les lésions précancéreuses (4 ;55)

Le cancer du col de l'utérus est, à l'échelle mondiale, le 2ème des cancers touchant les personnes du sexe féminin, mais la situation est complètement différente entre pays industrialisés et en voie de développement. Dans les pays pauvres, le cancer du col est toujours le premier sur la liste des causes de mortalité par cancer. Dans les pays riches, le nombre des morts qui lui sont imputables a diminué de moitié dans les 40 dernières années Cancer 2004 ;100:1035 . Cette évolution est liée à une baisse de l'incidence, liée elle-même au dépistage et au traitement des états précancéreux (cancers in situ). Les pratiques de dépistage ont également abouti à une répartition différente des formes anatomocliniques du cancer avéré (cancer invasif). Les formes de début, qui restent les seules que l'on puisse facilement guérir, sont aujourd'hui plus fréquentes. Incidence : L’incidence du cancer du col est en France de 20/105/an pour 4/105/an en Finlande et 8/105/an aux états-unis. Dans les pays en voie de développement, l'incidence du cancer du col est beaucoup plus élevée (jusqu'à 50/100 000 dans certains pays d'Amérique latine et d’Afrique australe). Il existe une relation arithmétique inverse entre le produit national brut et l'incidence de la maladie. Au sein d'une même nation, on a pu calculer qu'existait également une relation de même nature entre le revenu annuel du ménage et l'incidence de la maladie. Depuis les années 85 l’incidence se stabilise dans les pays occidentaux, voire réaugmente un peu (18).
Facteurs de risque : Le cancer du col est lié à l'activité sexuelle. Très rare chez la femme vierge, il surviendrait plus volontiers si l'activité sexuelle a été précoce. Les études épidémiologiques concordent toutes pour établir un lien entre le nombre de partenaires sexuels et le risque (Br J Cancer 2003 ;89:2078). La qualité des partenaires en question intervient également et on a été amené à définir le « mâle à risque » dont la dangerosité se définit par le nombre de nuits passées chaque année hors du domicile conjugal. Plus accessoirement, interviennent le nombre de grossesses et la pratique contraceptive qui sont constamment incriminés dans les études unifactorielles mais ne le sont pas toujours dans les études multifactorielles. Il est intéressant de noter que la contraception orale semble augmenter le risque alors que les préservatifs protègent. Au total, le cancer du col utérin apparaît comme un « cancer sexuellement transmis ». On connaît aujourd'hui la nature de l'agent pathogène : les virus HPV (Human Papilloma Virus)(voir condylome et Néoplasies intra-épithéliales)oncogènes (HPV 16, 18, 31, 33, 35 etc. ) (72). Du DNA HPV a été détecté par PCR jusque dans 94% des CIN et dans 46%des femmes avec cytologie normale
Les interactions entre le HPV et l’épithélium en particulier celui de la zone de transformation sont complexes (73 ;73). Les HPV à risque agissent par l’intermédiaire des gènes E6 et E7 qui modifient la prolifération et la survie cellulaire ce qui ne se produit pas pour les HPV à faible risque (6 et 11). L’infection est une étape nécessaire, mais non suffisante de la pathogenèse des tumeurs génitales malignes, qui se développent après un long délai de latence. Le tabac est un autre facteur de risque putatif avec l’histoire reproductive, les facteurs hormonaux et diététiques (18 ;74).
Parmi les autres facteurs suspectés : Chlamydia trachomatis, CMV, Trichomonas vaginalis, EBV, virus hépatite B et C, Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis, Treponema pallidum (pas d’accord dans la littérature), tabagisme (Int J Cancer 2006 ;118:1481)
Entre l'infection virale initiale et la survenue du cancer invasif s'intercale une série d'événements intermédiaires. L'infection conduit à la transformation de la cellule. La cellule transformée prolifère d'abord en surface : cancer in situ. Le cancer in situ se transforme finalement en cancer invasif. À chacune de ces étapes, à l'exclusion de la dernière, un retour en arrière est possible.
Le cancer in situ et, a fortiori, les autres néoplasies intra-épithéliales (dysplasies modérées et légères) ne deviennent cancer invasif qu'après 5 à 15 ans d'évolution. Ces néoplasies sont cliniquement asymptomatiques. L’examen paraclinique qui permet de les détecter est facile et efficace : c'est le frottis vaginal.
Le cancer in situ et, a fortiori, les autres néoplasies intra-épithéliales ne sont pour la plupart pas destinés à « dégénérer ». On doit néanmoins les traiter dans la perspective d'une éradication des cancers invasifs, théoriquement possible.
Les patientes infectées par le VIH, présentent une augmentation du risque d'infection à HPV de type similaire à celui de la population générale, mais avec un taux > de persistance de ces infections chez les patientes VIH +, surtout en cas de sous-type viral oncogène. Il existe une incidence accrue des CIN et cancers du col chez les patientes VIH+. Les taux de résection non in sano des CIN sont plus élevés chez ces patientes de même que les récidives après traitement conservateur pour CIN (le HIV est un cofacteur avec l’HPV selon le degré d’immunosuppression). C'est pourquoi certains auteurs suggèrent un traitement médical (5FU) associé au traitement chirurgical de la dysplasie. Les formes invasives sont de pronostic plus sombre que chez les femmes VIH-, du fait de l'agressivité particulière des carcinomes du col utérin chez les patientes séropositives. Le traitement est standard, il est modulé en fonction du taux de CD4 et de la gravité du SIDA. Le traitement antiviral pourra être renforcé, de même que la prophylaxie infectieuse (75).

La fréquence des adénocarcinomes tend à augmenter en même temps que la fréquence globale des tumeurs épithéliales malignes diminue. Elle se situe aujourd'hui entre 10 et 30 %.

Les adénocarcinomes primitifs du col utérin se développent à partir de l'épithélium cylindrique endocervical. Les virus HPV sont impliqués dans leur histoire naturelle au même titre qu'ils le sont dans les carcinomes épidermoïdes. Le virus HPV 18 serait le plus souvent en cause. EBV négatif (Archives 1999 ;123:1098)
La phase infiltrante est précédée d'une phase de prolifération intra-épithéliale ou de carcinome glandulaire in situ. Une forme de transition a été décrite sous le nom d'adénocarcinome micro-invasif
Sur le plan topographique, les adénocarcinomes primitifs du col utérin se développent en principe sur la partie de l'organe située au-dessus de l'orifice externe mais il faut rappeler qu'il n'y a pas toujours concordance entre l'apparence anatomo-clinique et la réalité histologique : si la jonction pavimento-cylindrique est située en position « externe », c'est sur l'exocol que se développe en partie ou en totalité l'adénocarcinome primitif. Les facteurs de risque sont identiques à ceux du carcinome malpighien

Dépistage et diagnostic précoce du cancer du col utérin (14) :
Le cancer du col utérin est l'un des cancers les plus fréquents dans le monde. Dans les pays développés, le risque pour une femme de développer un cancer du col est évalué actuellement à 1 % comparé aux 5 % observés dans les pays en voie de développement qui ne disposent pas de structures de dépistage.

Performance du frottis en suspension liquide (14-17)
Les limites du frottis conventionnel sont souvent dues à la qualité médiocre des échantillons.
Les études récentes montrent une augmentation de la détection des lésions intra-épithéliales de plus de 40-50 % des frottis en milieu liquide (ou Thin Prep) par rapport au frottis conventionnel et une diminution significative des frottis inadéquats de l'ordre de 50 %, d’où une sensibilité supérieure de 69% versus 59%.
La technique permet de conserver les cellules dans le liquide, avec possibilité de détection des papillomavirus, Chlamydia et gonocoque.

Il existe des appareils automatisés, comme l'Auto Pap QC 300, qui sélectionnent les lames à forte probabilité d'être des faux négatifs pour une relecture manuelle. Cette machine a une capacité supérieure à reconnaître les atypies cellulaires malpighiennes de signification indéterminée (ASCUS), les lésions de bas grade et haut grade en sélectionnant 75 % des lames à forte probabilité d'anomalies.

Identification des femmes à risque de cancer du col utérin et rationalisation de la prise en charge des patientes par le test HPV : Le cancer du col est reconnu comme le premier cancer viro-induit de la femme (voir condylome et Néoplasies intra-épithéliales). Les in situ, dysplasies et cancers du col sont presque toujours associés aux HPV à risque, qui sont des agents étiologiques indépendants ; la valeur prédictive positive de la détection de l'ADN viral augmente après 35 ans ; la charge virale et la persistance de l'infection avec les types oncogènes sont des indicateurs prédictifs de CIN sous-jacentes.

Le test HPV peut optimiser le dépistage conventionnel (PCR, Hybride Capture (HC2)).
Ce test est une alternative au frottis de contrôle, sensibilité de 59 à 80% dans la détection de CIN chez des patientes avec diagnostic de ASCUS et LGSILs (18) (simple, peu coûteux, mais qui méconnaît 7 à 30% des CIN de haut grade (HG). Le risque de frottis anormal dans les 5 ans est de 15% en cas de frottis négatif avec un test HPV 16/18 positif (19). Ce test ne distingue cependant pas entre LSIL et HSIL alors que le marquage au p16ink4 distingue entre LSIL et HSIL (58% vs 97% de positivité), donc si p16 – argument puissant en faveur de LSIL alors que si + il n’est pas possible de trancher sur ce seul critère (12 ;20).
Après test HPV positif, 5% présentent une biopsie cervicale négative, dont 1/3 sont des faux négatifs, révélés sur des étages de coupe supplémentaires (21). La ploïdie semble avoir un impact aussi important que l’hybride capture ou la cytologie conventionnelle (22).En comparaison avec les analyses cytologiques, le dépistage du HPV offre une protection 60 à 70 % supérieure contre les carcinomes invasifs du col de l’utérus. Les données de ces essais randomisés de grande ampleur confirment qu’un dépistage du HPV devrait être instauré dès l’âge de 30 ans. En outre, les intervalles de dépistage devraient être étendus à au moins 5 ans The Lancet, 2014:383:9916 ; 524-32 La colposcopie-biopsie (s), présente une performance qui dépend de la compétence du médecin. L'examen histologique après frottis ASCUS et SIL de bas grade est marqué par une forte subjectivité diagnostique. Cette subjectivité entraîne des diagnostics souvent surévalués, des traitements parfois inutiles.

Le cancer du col utérin évolue en 2 phases. Dans la première phase, absence de symptôme fonctionnel, palpatoire et/ou visuel suit une phase clinique. Le CIS et les cancers micro-invasifs sont asymptomatiques ; les cancer du stade IB le restent longtemps.

Epidémiologie:Avec 3000 nouveaux cas en 2008, le cancer du col utérin est la 11ème cause de cancer chez la femme, avec 1000 décès annuels et 1 pic de mortalité à 50 ans.
Grande majorité de carcinomes dont 80-90% de carcinomes épidermoïdes, 10 à 20% d’adénocarcinomes, rares autres formes histologiques : sarcomes, mélanomes, lymphomes, tumeurs secondaires.
Pathologie d’origine infectieuse d’évolution lente. Il met une quinzaine d’années à se développer après une infection génitale persistante par certains papillomavirus humains oncogènes (les génotypes 16 et 18 sont mis en évidence dans 70% des cancers du col utérin). MST favorisée par la précocité des rapports sexuels et la multiplicité des partenaires, insi que par le tabagisme, l’immunodépression acquise (HIV, traitements immunosuppresseurs) ou l’utilisation prolongée de contraceptifs oraux. Le dépistage par FCV a diminué de moitié l’incidence et la mortalité des cancers invasifs depuis 20 ans. Un dépistage régulier de la population cible devrait permettre de réduire l’incidence des cancers invasifs de plus de 90%.<

Traitement :En cas de métaplasie immature sans atypie, de NIE 1 et/ou d'un condylome plan, on détruit les lésions. Le laser C02 est la meilleure des solutions, sinon cryothérapie ou excision électrochirurgicale. On peut également proposer une répétition des frottis (2 à 3/ an pendant 2 ans) avec ou sans colposcopie (18).

En cas de HGSIL, colposcopie et biopsie, si présence de NIE 2/3 à la biopsie, de jonction pavimento-cylindrique non visible ou de micro-invasion, on fait une conisation. Pour la conisation, on peut utiliser le bistouri froid, le laser ou l'anse diathermique, sous anesthésie générale légère ou sous anesthésie locale. La pièce opératoire est traitée en coupes semi-sériées. La cryothérapie, malgré son faible coût et l’absence de complications, ne peut être proposée en l’absence de certitude concernant la présence ou non d’infiltrant (sur des lésions exocervicales pures de petite taille), le laser est encore moins indiqué du fait des mêmes problèmes d’indication que la cryothérapie et de son coût (18).
Après l'examen de la pièce de conisation, 2 situations peuvent se rencontrer. Si l'on est en présence d'un cancer invasif du stade IA2 ou, a fortiori, du stade IB, le traitement radical s'impose (voir plus loin). Si l'on est en présence d'un cancer invasif du stade IA1 ou en présence d'une simple néoplasie intra-épithéliale, la conisation peut suffire sous une condition : que les marges de la pièce opératoire soient libres de toute lésion et absence d’embol lymphatique. Une surveillance stricte, cytologique et colposcopique, doit être mise en route après un tel traitement Dans le cas contraire, ou si les conditions locales de la cicatrice de conisation ou la compliance de la patiente ne permettent pas une surveillance dans de bonnes conditions, une réintervention est généralement indiquée dont la nature dépend de la topographie des lésions résiduelles potentielles.
- Si la conisation n’est pas en zone saine sur la composante micro invasive, la classification doit être remise en cause, la lésion reclassée Stade Ib1 et le traitement réalisé en conséquence.
- Si la conisation n’est pas en zone saine sur la composante intra-épithéliale et que la pièce définitive ne montre pas d’embol lymphatique, peuvent se discuter, en R.C.P., avec le pathologiste, en fonction de la localisation et de l'importance de l'atteinte des imites et en fonction des souhaitset de la compliance de la patiente

- la mise en route d’une surveillance colposcopique et cytologique,
- la réalisation d’une recoupe de la conisation si cela est techniquement possible,
- la réalisation d’une hystérectomie simple.

- Si la pièce de conisation montre la présence d’embols lymphatiques, un complément de traitement par hystérectomie simple doit être réalisé. Un curage ganglionnaire limité (curage sous-veineux) est recommandé dans ces cas.
- Si ce curage ganglionnaire montre la présence de métastase, un complément de traitement par radiothérapie pelvienne sera réalisé.
- En cas de lésion glandulaire, adénocarcinome in situ et micro invasif, quel que soit l’état des limites d’exérèse de la conisation : l’option de surveillance ne pourra être retenue. Le caractère, fréquemment multifocal, de ces lésions glandulaires, doit faire discuter un geste chirurgical complémentaire qui peut être : une trachélectomie, en cas de désir de grossesse (qui semble une bonne technique avec issue favorable des grossesses Gynecol Oncol. 2008 Sep ;110(3 Suppl 2):S25-8), une hystérectomie.Cancers micro infiltrants - Stades Ia2 (composante infiltrante = profondeur > 3 mm et ≤ 5 mm et extension latérale ≤ 7 mm). Le risque d’extension ganglionnaire est d’environ 7 %.
Le standard est l’hystérectomie élargie à la partie proximale des paramètres (Piver 2), avec curage ganglionnaire, au minimum sous veineux bilatéral. Si ce curage ganglionnaire montre la présence de métastase, un complément de traitement par radiothérapie pelvienne sera réalisé
- Les modalités de réalisation des gestes chirurgicaux sont aux choix de l’opérateur et de la patiente : hystérectomie par voie abdominale ou hystérectomie par voie vaginale (Schauta) coelio assistée avec curage coelioscopique.

Bien que les données de la littérature soient encore limitées, la réalisation d’une trachélectomie élargie, par une équipe formée à cette technique nouvelle, peut être proposée, dans cette indication, à une patiente jeune désireuse de grossesse. Une information éclairée doit être donnée à la patiente sur le caractère non validé de cette technique et les difficultés potentielles d’une grossesse ultérieure. Cancer symptomatique

Le diagnostic positif quand une femme est porteuse d'un cancer du col symptomatique ne pose guère de problème. Il suffit de ne jamais oublier que toute perte vaginale anormale, répétitive et rebelle, qu'elle soit rouge sang ou qu'elle ne le soit pas, qu'elle soit provoquée ou qu'elle ne le soit pas, peut être symptomatique d'un cancer du col même si l'on se trouve dans un contexte où les saignements d'une autre nature sont fréquents (contraception orale, contraception intra-utérine, grossesse, préménopause... ) et même si la patiente est atteinte d'une pathologie bénigne qui semble a priori suffire pour expliquer la sémiologie (fibrome, infection...). L’autre condition est évidemment de pratiquer systématiquement le toucher vaginal et l'examen au spéculum.
Quand le toucher vaginal et l'examen au spéculum révèlent la présence d'une lésion exocervicale bourgeonnante ou ulcéro-bourgeonnante, il ne faut pas se contenter d'un frottis que les phénomènes de saignement et de nécrose peuvent rendre faussement négatif. Il faut, sous contrôle de la vue, faire directement la biopsie. Si le toucher montre un col hypertrophique et dur et si l'examen au spéculum est négatif, le frottis, et spécialement le frottis endocervical, a une grande valeur. Le curetage endocervical guidé ou non par une hystéroscopie vient compléter l'exploration et trancher le problème du diagnostic.

- Une preuve histologique de malignité est toujours indispensable avant toute prise en charge thérapeutique.

-Les résultats d’un frottis cytologique ne sont jamais suffisants pour débuter une séquence thérapeutique. Ils sont tout aussi insuffisants pour affirmer à la patiente qu’elle est porteuse d’un cancer du col utérin.

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