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Carcinoïdes 


C arcinoïdes  Hum Path 2001 ;32:1087, Hum Path 1990 ;21:773, Arch Pathol Lab Med. 2010 Jun ;134(6):871-5 (1 ;2) : ce sont de loin les tumeurs les plus fréquentes de l’appendice (50 à 77% des tumeurs de l’appendice et 20% des formes digestives) avec une fréquence variant de 0,3 à 0,8% des appendices opérés, prédominance féminine (3/1), moyenne entre 32 et 43 ans (de 6 à 80 ans) (20 ans avant la forme intestinale). La forme tubulaire survient à un âge plus jeune que la forme à cellules caliciformes (29 versus 53 ans). La plupart est asymptomatique, découverte par hasard, syndrome carcinoïde très rare lié à des métastases hépatiques.

Macroscopie  : Les carcinoïdes siègent essentiellement dans le tiers distal de l’appendice qui peut être enflé, en battant de cloche, son diamètre est en règle général <20 mm (95%)(3), gris ou jaune, bien limité, ferme, nodules intramuraux qui réduisent ou oblitèrent la lumière ; obstruction si forme proximale. Ceux de la base posent le problème des limites d’exérèse. 

Images macroscopiques  :  #1 ; #2 ; #3

Histologie  : la structure de ces carcinoïdes est identique à celles décrite au niveau du colon ou du grêle (4) (voir grêle et colon). La plupart est à cellules EC sécrétant de la sérotonine. Il est recommandé comme dans les autres tumeurs endocrines d’évaluer l’activité mitotique et si > 1 cm le Ki-67, l’impact pronostique de l’infitration pariétale reste discuté. Si atteinte des limites, nécessité de résection complémentaire, voire d’hémicolectomie droite

Images histologiques  : rubans de cellules benoîtes ; ilôts de cellules benoîtes ; granules neurosécrétoires en ME structures tubuloglandulaires dans la paroi #1 ; #2 ; Images + texte en allemand

Immunohistochimie classique : chromoA+, synaptophysine +, sérotonine +, somatostatine +, PP +, entéroglucagon +

Facteurs de mauvais pronostic  : architecture solide ou carcinomateuse > 50% ; invasion lymphatique ou périnerveuse, extension extra-appendiculaire, atteinte séreuse, exérèse incomplète, taille > 2 cm (pas de métastases si < 1 cm, 10% de N+ entre 1 et 2 cm). Si exérèse incomplète, nécessité de colectomie

 

Carcinoïdes à cellules EC   : cellules argentaffines produisant de la sérotonine et PP, forment des nids solides avec palissades périphériques, parfois des glandes.

Le plus souvent invasion musculaire et lymphatique ou périnerveux, dans 2/3 atteinte péritonéale.


Carcinoïdes à cellules L   : plus rare que les formes à cellules ECL, peu de métastases

Histologie  : colonnes, rubans, acini ou tubules de petites cellules rondes à cytoplasme pâle éosinophile, noyaux ronds/ovales à petit nucléole ; pas/peu de mitoses ; pas de masses insulaires, non argentafinnes

Immunohistochimie  : chromogranine B +, synaptophysine +, ACE +, glucagon +, peptide YY +, mucine -, chromogranine A - (souvent)

 

Carcinoïdes riches en lipides / cellules claires de l’appendice Am J Surg Pathol.2010 Mar ;34(3):401-4, Am J Clin Pathol. 2010 May ;133(5):809-14

Histologie  : nids / travées de cellules microvésiculaires et claires, pas de mitoses, ni nécrose, extension au méso appendiculaire. Marqueurs neuroendocrines +.

Diagnostic différentiel  : carcinoïde à cellules en gobelet ou adénocarcinoïde

- des tumeurs mixtes endocrine et exocrine (1 ;5), l’appendice en est une des localisations les plus fréquentes (4). La plupart sont caractéristiques (adénocarcinoïdes), avec 1 contingent endocrine bien différencié et un contingent exocrine d’aspect variable.

Contrairement aux tumeurs endocrines pures qui sont fortuites dans 95% des cas, les formes mixtes se traduisent par un syndrome appendiculaire dans 70% des cas (perforation de la tumeur)et à un âge + tardif (pic vers 60 ans),de siège médio-appendiculaire.

Les travaux classiques en ont distingué plusieurs types anatomocliniques :

- le type tubulaire de découverte fortuite chez des sujets jeunes, tubes glandulaires de petite taille, étirés et dispersés dans un stroma fibreux abondant (pas ou peu de connexion avec la muqueuse, d’où confusion possible avec adénocarcinome métastatique) la lésion infiltre habituellement toute la paroi ; les cellules endocrines tumorales sont habituellement non entérochromaffines (elles ne sont pas argentaffines) et de type L (capables de produire de la glicentine et du peptide YY) ; la nature réellement mixte des adénocarcinoïdes tubulaires est d’ailleurs contestée : il est plus probable qu’il s’agisse d’authentiques tumeurs endocrines présentant une architecture glandulaire. Ce sont des tumeurs habituellement bénignes, avec risque très faible de métastases.

 

Le type à cellules caliciformes Archives 1979 ;103:180, Arch Pathol Lab Med. 2010 Jun ;134(6):871-5, forme la plus rare (6 à 10% des carcinoïdes appendiculaires) ; l’âge au diagnostic est plus élevé que dans les formes tubulaires (5ème décennie avec second pic à 70 ans).

Macroscopie  : Tumeurs relativement volumineuses, souvent > 2 cm, mal limitée, du tiers moyen, épaississant la paroi de l’appendice, possibles à repérer macroscopiquement, plus fréquemment métastatiques que la forme classique ;

Histologie  : La muqueuse est épargnée, car tumeur sous-muqueuse, présence d’îlots ou de massifs tumoraux riches en cellules mucosécrétantes (PAS –D / BA +) ressemblant à des cellules caliciformes, voire à des cellules en bague à châton, ou des plages de mucine, ce qui peut entraîner des erreurs diagnostiques graves ; outre les cellules mucosécrétantes, plusieurs autres contingents tumoraux sont présents : cellules ressemblant à des cellules de Paneth, cellules endocrines de type variable, le plus souvent mais pas toujours de type entérochromaffine (synthétisant de la sérotonine), argyrophilie (88%), argentaffinité (50%), argyrophilie (88%). Peu / pas d’atypies, pas de réaction desmoplasique, amas parallèles au grand axe de la musculeuse

Selon Tang et al Am J Surg Pathol.2008 Oct ;32(10):1429-43. nouvelle classification pronostiques dans les formes évoluées

A) Forme classique de carcinoïde à cellules en gobelet, nombreuses cellules en gobelet ou en bague à chaton, en amas ronds-ovales, peu d’atypies, peu/pas de stroma, présence de perméations périnerveuses. Variante décrite avec de nettes atypies Mod Pathol. 2016 Oct ;29(10):1243-53
B) Forme peu différenciée avec perte au moins partielle de l’architecture des amas, les cellules en gobelet étant dissociées/ isolées et formant des plages évocatrices, atypies nettes, desmoplasie, mais il persiste au moins focalement l’aspect typique de l’adénocarcinoïde.

C) Forme peu différenciée, présence au moins focalement d’adénocarcinome indifférencié ou peu différencié, l’adénocarcinome est prédominant de haut grade,non mucineux.
Dans une série de 77 cas Mod Pathol. 2016 Oct ;29(10):1243-53, prédominance féminine (74%), moyenne de 55 ans (29-84 ans), souvent évolué (77% extension péritonéale, 58% au tractus gynécologique) au stade IV (65%). On distingue en plus
Forme microglandulaire (pseudorosettes) sans cellules en gobelets.
Forme mixte avec adénocarcinome digestif classique y compris mucineux.
Forme solide avec des cellules en gobelet et microglandes

OS à 4 ans de 77% avec survie moyenne de 43 +/-7mois, avec 46 % vivants non évolutifs et 31% vivants évolutifs. . Dans une autre série de 77 cas Mod Pathol. 2016 Oct ;29(10):1243-53 52% de décès avec survie moyenne de 38 mois et OS à 5 ans de 32%. Les tumeurs de stade peu évolué sont toutes de bon pronostic quelque soit le type histologique, par contre au stade IV très nette différence de pronostic selon le sous-type avec 100%, 38%, et 0% de survie pour A, B, et C.

Images histologiques  :  #2, #1

Mucine (mucicarmin, PAS, PAS diastase, Bleu-Alcian tous +), ACE +, CK +, lysozyme +, chromogranine A +, sérotonine +, synaptophysine + (souvent), les marqueurs neuroendocrines sont focaux contrairement à la forme classique.

Génétique  : perte d’hétérozygotie en 18q (56%), 16q (38%), 11q (25%), (Mod Path 2003 ;16:1189)

Diagnostic différentiel  : carcinome à cellules en bague à chaton (infiltrant, cellules en bague à chaton), carcinoïde classique (pas de cellules en bague à chaton, pas de mucus intracellulaire, pas de cellules de Paneth), adénocarcinomes mucineux (structures irrégulières fusionnées).

- Tumeurs mixtes d’aspect conventionnel, comme dans les autres segments du tube digestif, sous forme de lésions volumineuses, associant un contingent adénocarcinomateux et un contingent endocrine.

- carcinoïde tubulaire : confondu avec adénocarcinome métastatique, tubes et travées avec de la mucine, pas de connexion avec la muqueuse, argentaffinité et argyrophilies fréquentes, en immunohistochimie : chromoA+, sérotonine +, glucagon, S100 –

-  forme mixte adénocarcinome-carcinoïde, carcinomes provenant de la progression de carcinoïdes à cellules caliciformes.

Facteurs de mauvais pronostic  : architecture solide ou carcinomateuse > 50% ; invasion lymphatique ou périnerveuse, extension extra-appendiculaire (atteinte du méso de l’appendice dans la moitié des cas, N+ dans 34%), atteinte séreuse, exérèse incomplète, taille > 2 cm.

Pronostic  : Il existe un risque de dégénérescence sous forme de carcinome à cellules indépendantes ou d’adénocarcinome peu différencié, qui au stade IV sont de très mauvais pronostic par rapport à l’adénocarcinoïde (OS à5 ans de 38 et 0 versus 100%) (6)

Ils se comportent comme des carcinomes endocrines de faible grade, susceptibles d’invasion locale et de dissémination métastatique (ovaires et péritoine), jusqu’à 13% de décès par tumeur (OS à 5 ans de 94% si localisé, 85% si maladie régionale, 34% si métastases).

Traitement  : hémicolectomie droite, sauf si < 1 cm, sans atteinte séreuse ou du méso appendiculaire alors appendicetomie.

Classification TNM pour les tumeurs endocrines digestives Ann Pathol 2007 :27 :426-32. La classification TNM ne retient pas le concept de tumeur endocrine in situ (Tis)

T1 : la tumeur envahit la sous-muqueuse ou la musculeuse et est < 1 cm, T2 : la tumeur envahit la sous-muqueuse, la musculeuse et/ou focalement (jusqu’à 3 mm) la sous-séreuse/méso-appendice et est < 2 cm, T3 : tumeur > 2 cm et/ou envahit sur plus de 3 mm la sous-séreuse / méso-appendice (indication d’hemicolectomie complémentaire) (mesure depuis la limite périphérique externe de la musculeuse, perpen­diculairement a celle-ci), T4 : tumeur envahit le péritoine / organes adjacents

Stade I : T1, N0, M0, Stade IIA :T2, N0, M0, Stade IIb : T3, N0, M0, Stade IIIa : T4, N0, M0, Stade IIIb : tout T, N1, M0, Stade IV : tout T, tout N, M1

L’OMS distingue : T bien différenciée de comportement bénin, < 2 cm, confiné à la paroi appendiculaire, sans angio-invasion, le carcinome endocrine bien différencié qui envahit le méso-appendice ou au-delà et/oumétastases, le carcinome à cellules en gobelet

les tumeurs mixtes appendiculaires ou ( Goblet cell carcinoids ) sont c1assées à part ; la classification TNM des tumeurs endocrines ne s’y applique pas.

Trois grades, G1, G2 et G3 (surtout tumeurs endocrines peu différenciées). Le grade associe compte de mitoses/ 2mm² et Ki67 sur 2000 cellules : G1 <2 mitoses/ 2mm², Ki67 < 2%, G2 : 2-20 mitoses/ 2mm², Ki67 3-20%, G3 : > 20mitoses/ 2mm², Ki67 > 20%

Les tumeurs endocrines de l’iléon et du jéjunum distal sont presque toutes classées carcinome bien différencié selon l’OMS, les tumeurs n’atteignant pas la musculeuse étant quasiment inexistantes au moment du diagnostic. La classification TNM sépare 2 groupes de pronostic : les tumeurs T2, respectant la sous-séreuse, et les tumeurs T3, infiltrant la sous-séreuse.

La définition d’une tumeur endocrine digestive peu différenciée est morphologique ; la plupart est à petites cellules avec mitoses +++, Ki 67 élevé, G3, p53 +. L’activité proliférative élevée ne suffit pas à porter ce diagnostic de carcinome endocrine peu différencié (qui n’est pas toujours à petites cellules), la classification OMS de 2000 admet des tumeurs endocrines peu différenciées à grandes cellules (mais critères de diagnostic flous donc peu reproductible).

L’immunohistochimie utilise 2 marqueurs : la chromogranine A et synaptophysine. Si les deux marqueurs sont positifs, le diagnostic de tumeur endocrine est certain, si la morphologie est évocatrice (les tumeurs pseudopapillaires et solides du pancréas peuvent exprimer des marqueurs neuro-endocrines). Si chromogranine A -, on recherche au moins 3 marqueurs neuro-endocrines (synaptophysine, Leu7, CD57-, CD56-, PGP9.5).

Traitement  : si tumeur de la pointe < 1 cm et exérèse complète, l’appendicectomie suffit, pas de suivi. Une hémicolectomie complémentaire est recommandée si tumeur > 2 cm, pour certains, si 1 des items suivants est présent : angio-invasion, localisation à la base de l’appendice, tumeurs entre 1 et 2 cm, infiltration du mésoappendice et/ou des marges (211).

Pronostic  : les formes de petite taille (la plupart) sont guéries par l’exérèse (OS 5 ans de 94% dans formes localisées, 85% si maladie régionale, 34% si métastases à distance). Le traitement préconisé du fait du risque de N+ est l’hémicolectomie droite. Les formes métastatiques ganglionnaires ou systémiques sont rares, même en cas d’extension transmurale, possibilité de syndrome carcinoïde si métastases hépatiques (voir clinique carcinoide). Dans une série multi-institutionnelle de 138 cas, seulement 3% de décès. Mauvais pronostic si : extension extramurale (dont le méso appendiculaire), carcinome bien différencié (classification WHO de 2000), stade pT3-4, marges +, non corrélé à la classification WHO de 2010 (taille, mitoses, index prolifératifs) Am J Surg Pathol. 2013 Apr ;37(4):606-12.

 

 

 

Reference List

 

 (1) Hamilton SR, Aaltonen LA. Pathology and genetics of tumours of the digestive system. Lyon : IARCPress, 2000.

 (2) Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. WHO classification of tumours of the digestive system. 4th edition ed. Lyon : International agency for research on cancer, 2010.

 (3) Couvelard A. Tumeurs endocrine digestives : principales caractéristiques pathologiques. Ann Pathol 2006 ; 26(1S):S58-S60.

 (4) Capella C, Solcia E, Sobin LH, Arnold R. Endocrine tumours of the appendix. In : Hamilton SR, Aaltonen LA, editors. Tumours of the digestive system. Pathology and genetics. Lyon : IARCC Press, 2000 : 99-101.

 (5) Hervieu V, Scoazec JY. [Mixed endocrine tumors]. Ann Pathol 2005 ; 25(6):511-528.

 (6) Tang LH, Shia J, Soslow RA, Dhall D, Wong WD, O’Reilly E et al. Pathologic classification and clinical behavior of the spectrum of goblet cell carcinoid tumors of the appendix. Am J Surg Pathol 2008 ; 32(10):1429-1443.

 

 



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