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Indications des molécules onéreuses et effets secondaires des thérapies ciblées


De 2002 à 2008 augmentation de 40% du nombre de malades traités par chimiothérapie, ce qui représente une part importante des coûts de séjours d’hospitalisations pour cancer, à hauteur de plus de 1500 M€ en 2008, dont 562 M€ en molécules onéreuses (les molécules anticancéreuses, représentant 58 % du coût total des molécules onéreuses = 970 000 000 €). En 2008, 54 % des coûts sont concentrés sur des molécules de biothérapie, 92 % étant répartis entre 10 molécules, 8 % des coûts restants sont répartis sur les 33 autres molécules, 5 molécules représentent 66 % de ces dépenses, Mabthera = 17% +33% en 2 ans, Avastin = 16% X4 en 2 ans, Herceptin = 14% + 20% en 2 ans, Taxotere (cytostatique) = 12% + 10% en 2 ans, Erbitux = 7% + 50% en 2 ans.


Quelques chiffres marquants concernant les indications thérapeutiques :


Environ 50 000 cancers du sein /an dont 11% amplifiés pour Her2 – Coût de l’herceptine : 55000€/patiente/an (incluant les coûts annexes)


1% d’erreur (faux négatifs) sur le test Her2 représente une perte de chance pour 500 femmes, 1 % d’erreur (faux positifs) représente un surcoût pour la collectivité de 27,5 millions d’euros /an.


Mise en oeuvre de mesures spécifiques pour restreindre l’usage des chimiothérapies ciblées aux seuls malades pouvant en obtenir des bénéfices sur la base des tests moléculaires réalisés préalablement.


Actuellement 8 biomarqueurs différents conditionnent l'emploi de molécules disposant d'une AMM dans 7 localisations tumorales dont le cancer du poumon, le cancer colorectal et le cancer du sein.


 


Pathologie


Biomarqueur


Molécule prescrite


Leucémie myéloïde chronique (LMC) / Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)


Translocation de BCR-ABL


imatinib


dasatinib


nilotinib


bosutinib


ponatinib


GIST


Mutation de KIT
Mutation de PDGFRA


imatinib


Cancer du sein


Amplification de HER2


trastuzumab


lapatinib


Cancer gastrique


Amplification de HER2


trastuzumab


Cancer colorectal métastatique


Mutations de KRAS


panitumumab


cetuximab


Cancer du poumon


Mutations d’EGFR
Translocation d’ALK


gefitinib


erlotinib


afatinib


crizotinib


Mélanome


Mutations V600 de BRAF


vemurafenib


dabrafenib


 


Seules les patientes atteintes d’un cancer du sein surexprimant HER2 bénéficient du traitement par Herceptin® (15 à 20 % des cas). Les cancers colorectaux avec mutation de KRAS ne répondent pas aux anti-EGFR, Erbitux® et Vectibix® (40 % des cas).


La réalisation des tests préalables à la prescription est aujourd’hui possible sur tout le territoire grâce à la structuration et au financement progressif depuis 2006 de 29 plateformes


hospitalières de génétique moléculaire des cancers, d’abord sur des crédits INCa, relayés dans un second temps par des crédits PLFSS. Réparties sur tout le territoire, elles ont pour vocation de réaliser gratuitement les tests moléculaires innovants pour l’ensemble des patients de la région. Ainsi montée en charge des tests KRAS dans le cancer colorectal (10000 patients ont bénéficié d’un test KRAS en 2008, pour 1100 en 2007. Fin 2009 l’objectif cible est que 20000 patients atteints de cancer colorectal bénéficient du test KRAS chaque année).


Expérience de la plateforme de biologie moléculaire concernant la recherche de mutations de KRAS (codons 12/13) dans les cancers colorectaux couplée à la recherche de mutation de BRAF V600E dans 992 CCR. Les mutations de KRAS et BRAF (mutuellement exclusives) étaient présentes dans 41.8 et 6.5% des cas. NB le génotypage du primitif vs métastase montre dans 11% un statut mutationnel discordant de KRAS. Hétérogénéité de KRAS retrouvée dans le primitif dans quelques cas Mod Pathol. 2011 Aug ;24(8):1090-100.


Une étude montre que les valeurs seuil pour détecter les mutations, varient de 5 à 15% de cellules tumorales selon la technique, le taux de détection correct de mutation diminue proportionnellement avec le pourcentage de cellules tumorales Virchows Arch. 2013 Jan ;462(1):39-46. Nécessité d'un contrôle de qualité externe Virchows Arch. 2013 Jan ;462(1):27-37.


Démarche similaire pour des molécules innovantes, per os non inscrites sur la liste des molécules onéreuses, dans le cancer du poumon, si mutation activatrice de EGFR en l'absence de mutation de Kras (16 % des adénocarcinomes chez les personnes d’origine européenne), meilleure réponse à l’Iressa® et Tarceva® qu’à la chimiothérapie standard, sinon meilleure réponse à la chimiothérapie standard qu’à ces deux inhibiteurs (tests également effectués dans les plateformes hospitalières de génétique moléculaire).
Le séquencage des tumeurs dans le but de proposer une éventuelle thérapie ciblée (ex : vemurafenib si mutation V600E BRAF), peut être néfaste, en effet on ne peut distinguer d’emblée les mutations avec ou sans effet délétère. Dans une étude de 815 patients patients avec différents types de cancer montre que 65% des mutations dans la tumeur sont en fait retrouvées dans le génome normal du patient. Il en est de même des mutations actionnables pour lesquels des traitements ciblés existent, car près de la moitié sont présents dans les tissus normaux du patient et sont donc des faux positifs. D’où la nécessité d’analyser le génome normal (sang), mais ceci double le coût et augmente les délais de réponse. Le problème est d’autant plus sérieux, que les firmes qui commercialisent des tests de biologie moléculaire ne sont pas supervisées et se livrent à la publicité (par définition non honnête) incitant même les patients à proposer des modifications du programme de soins (The Pathologist : 2015,10).
A noter également Nature.2015 Apr 16 ;520(7547):353-7 l’importante diversité génétique entre les différents foyers de cancer prostatique, alors que le processus métastatique, ne s’explique que par un nombre réduit de mutations, on part donc du principe que le cancer n’est pas originiare d’une seule cellule, en fait ce sont de nombreuses cellules éparpillées d’aspect normal qui sont génétiquement anormales d’où l’apparition de foyers génétiques différents, l’accumulation des erreurs aboutit à la sélection de clones avec capacité métastatique.

Le récepteur à l'EGF (EGFR) est une protéine transmembranaire de la famille des récepteurs à tyrosine kinases qui contrôle plusieurs voies de signalisations intracellulaires. Dans les cellules cancéreuses, EGFR peut être dérégulée par : mutations du gène, surexpression de la protéine EGFR.

Lien entre une altération du gène EGFR et l'efficacité des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) anti-EGFR. Le taux de réponse au gefitinib est de 71,2% chez les patients EGFR+ vs 1,1% si EGFR-. Si EGFR+, DSF + longue sous gefitinib que sous chimiothérapie, idem pour l’erlotinib.


Les mutations du gène EGFR dans le cancer du poumon non à petites cellules sont dans les exons 18 à 21 = domaine tyrosine kinase, avec : del exon 19, avec conservation du cadre de lecture ; mutations ponctuelles faux sens dans les exons 18 à 21 ; duplications et/ou insertions dans l'exon 20, maintenant le cadre de lecture.


Les del exon 19 et la mutation ponctuelle L858R, dans l'exon 21, représentent 85 % des mutations de l'EGFR et confèrent une grande sensibilité des cellules aux ITK.


D'autres mutations confèrent une résistance aux ITK-EGFR : mutation de T790M, dans l'exon 20, rare mutation D761Y dans l'exon 19 ou insertions ponctuelles dans l'exon 20.


Thérapies ciblées avec AMM :


Le gefitinib (Iressa®) a obtenu une AMM en juin 2009 pour le traitement des patients avec une forme localement avancée ou métastatique de cancer du poumon non à petites cellules avec activatrice de l'EGFR. Il peut être utilisé en première ou en deuxième ligne de traitement. Les patients éligibles à un traitement par chimiothérapie seront traités soit par la séquence chimiothérapie/ITK-EGFR ou ITK-EGFR/chimiothérapie. Les patients n'étant pas en mesure de recevoir un traitement par chimiothérapie recevront le gefitinib comme traitement de première intention en première ligne.


L'erlotinib (Tarceva®) a obtenu une AMM en septembre 2011 pour le traitement en seconde ligne des patients avec une forme localement avancée ou métastatique de cancer du poumon non à petites cellules :si mutation activatrice de l'EGFR, maladie stable après traitement standard par chimiothérapies, si au moins un traitement préalable par chimiothérapie a échoué.


La protéine ALK est un récepteur à tyrosine kinase de la superfamille des récepteurs à l'insuline à ligand inconnu. Dans le cancer du poumon un remaniement d'ALK est observé dans 3 à 5 % des tumeurs (le + souvent une inversion de 2p avec gène de fusion EML4-ALK), avec souvent, une activation constitutive de la protéine et des voies de signalisation en aval.


Translocation d'ALK et réponse aux thérapies ciblées


Le crizotinib est un TKI agissant sur les protéines ALK, ROS et MET, avec réponse dans la moitié des patients transloqués, une OS à 1 an de 70 % sous crizotinib vs 44 % si groupe contrôle et OS à 2 ans de 55 % vs 12 %.


Thérapies ciblées ayant une AMM :


Le Crizotinib (Xalkori®) a obtenu une AMM pour le traitement des adénocarcinomes avancés du poumon chez des patients prétraités avec réarrangement de ALK (si pas d'alternative thérapeutique).


Le gène KRAS est situé sur 12p et code pour une GTPase localisée sur la face interne de la membrane plasmique = composante essentielle de la voie de signalisation en aval de l'EGFR.


Mutations de KRAS et réponse aux thérapies ciblées


Environ 37 % des CCR ont 1 mutation activatrice de KRAS activant la voie de signalisation EGFR, surtout du codon 12 de l’exon 2 du gène (82% des mutations). Les autres mutations sont généralement observées dans l'exon 13. Ces mutations sont associées à une inefficacité des traitements anti-EGFR. Seuls les patients avec gène KRAS sauvage peuvent bénéficier d'un traitement anti-EGFR. La présence de mutations de N-Ras ou de BRAF signifie une mauvais réponse au traitement.


Si KRAS sauvage et pas de mutations de N-Ras ou de BRAF alors cetuximab + FOLFOX en première ligne de traitement qui augmente la DFS vs chimiothérapie seule (9,9 mois vs 8,7 mois). Si la chimiothérapie a échoué, le cetuximab en monothérapie augmenter la survie comparé aux soins palliatifs seuls (3,6 mois vs 1,9 mois). Des résultats similaires ont été observés pour des patients traités avec Panitumumab.


Thérapies ciblées ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) :


Le Cetuximab (Erbitux®) et le Panitumumab (Vectibix®) ont obtenu une AMM pour les patients dont la tumeur exprime l'EGFR à la surface membranaire et contient la forme sauvage du gène KRAS. Ces traitements peuvent être administrés :


En traitement de première ligne, en association avec un traitement à base d'irinotecan (FOLFIRI) ;


En traitement de première ligne, en association avec un traitement à base d'oxaliplatine (FOLFOX) ;


En monothérapie en seconde ligne, en cas d'échec des traitements à base d'irinotecan ou d'oxaliplatine.


Le gène BRAF dans le processus tumoral


La protéine B-Raf est une protéine kinase de la famille Raf qui régule les protéines MAPK et ERK. Elle est située en aval des voies de signalisation du récepteur à l'EGF et des protéines Ras.


Mutations de BRAF et réponse aux thérapies ciblées


Des mutations du gène BRAF sont fréquentes. Dans les mélanomes, environ 40% des tumeurs présentent une mutation de ce gène, dont 90% de mutations du codon 600 : avec 35% de mutations V600E et mutation V600K dans 1% des cas. Ces mutations induisent une activation constitutionnelle de la protéine kinase.


Le vemurafenib est un inhibiteur de BRAF, avec réponse partielle ou complète chez 81 % des mélanomes avec mutation de BRAF. L'essai clinique de phase III BRIM3 a montré 1 OS à 6 mois de 84 % si mutation BRAF V600E sous Vemurafenib vs 64 % sous dacarbazine. DFS sous Vemurafenib de 5,3 mois vs 1,6 mois avec médiane de survie de 13,6 mois sous vemurafenib vs 9,7 mois sous dacarbazine.


Le Vemurafenib (Zelboraf®) a obtenu un avis favorable de la commission d'AMM de l'agence européenne du médicament en décembre 2011 pour le traitement des adultes atteints de mélanome métastatique ou non resécable avec mutation du codon 600 du gène BRAF.


 


 


Situation de la chimiothérapie en France en 2010


Le nombre de malades traités pour Cancer en France augmente de + 12 % par rapport à 2005, et leur taux de mortalité diminue. Les augmentations conjuguées et rapides de l’incidence des cancers et de la démographie de la population entraînent un nombre croissant de nouveaux patients, estimé à 358 000 en 2010, soit + 12 % de nouveaux cas nécessitant un traitement, par rapport à 2005 (320 000 cas).


Le nombre de décès par cancers est estimé à 147 000 en 2010 alors qu’il était de 146 000 en 2005 (+ 0,5 %). La baisse des taux de mortalité pour 100 000 habitants s’accélère depuis 10 ans (- 16 % chez les hommes et - 8 % chez les femmes). Elle est due à plusieurs facteurs (plus de diagnostics précoces, progrès thérapeutiques). Cette augmentation du nombre de patients entraîne mécaniquement une croissance de la consommation de soins dont la chimiothérapie.


 


Le nombre de malades traités par chimiothérapie augmente rapidement : plus de 270 000 malades ont reçu une chimiothérapie en 2009 (+ 24 % par rapport à 2005 et + 9 % entre 2008 et 2009).


Le nombre de malades traités par chimiothérapie croît 2 fois plus vite que le nombre de nouveaux malades.


 


La chimiothérapie fait partie du traitement de référence de nombreux cancers, et ce, de façon croissante, soit en adjuvant (en complément des traitements locorégionaux), soit de façon prédominante ou exclusive. Elle est le traitement de référence en cas de récidives ou de métastases, pour des durées parfois très prolongées moyennant des traitements prolongés, itératifs ou continus (cancers colorectaux, du sein) Importance des RCP dans la prise en charge des malades et l’obligation de traitements fondés sur des référentiels de bonne pratique dans les établissements de santé autorisés à la pratique des traitements des cancers, dont la chimiothérapie.


 


L’usage de médicaments anticancéreux fait l’objet à la fois d’une croissance rapide sur le plan quantitatif et de profondes évolutions sur le plan qualitatif. Outre l’usage croissant des anciennes molécules chez plus de malades, dans de nouvelles indications, et pour des durées prolongées, accélération de l’usage de nombreuses nouvelles molécules, qui représentent une part majeure du « marché » des anticancéreux (de 2004 à juillet 2010, 31 nouvelles molécules ont obtenu une première AMM en oncologie et ont été rapidement disponibles en France). Parmi celles-ci, les Ac monoclonaux visant une cible biologique des cellules tumorales occupent une place majeure. Comme ces thérapies ciblent un phénomène biologique présent dans des sous-groupes de patients, il faut analyser toutes les tumeurs (fréquemment par un test moléculaire) avant de choisir la molécule appropriée. L’accès à ces tests se déploie à une très grande échelle dans 28 plateformes de génétique moléculaire hospitalières.


L’amélioration du pronostic vital des malades traités a un impact sanitaire majeur : les patients sont souvent traités et surveillés plus longtemps, par des soins dans les établissements de santé toujours plus brefs et ambulatoires et impactant toujours plus les soins de ville car souvent pris à domicile, avec impact majeur sur l’évolution rapide des coûts de traitement. Exemple : part croissante de la chimiothérapie orale ;


La chimiothérapie poursuit sa croissance en milieu hospitalier. Le nombre de chimiothérapies (intraveineuses) y a augmenté de + 4,7 % par rapport à 2008. Cette pratique est concentrée en majorité dans 473 établissements autorisés pour ce traitement par les ARS. 91 % des traitements sont réalisés en ambulatoire. D’autres établissements participent à la prise en charge des malades dans une logique de proximité et en lien étroit avec ces établissements autorisés qui ont réalisé la primo-prescription. Les coûts globaux d’hospitalisation pour la chimiothérapie sont estimés, en 2009, à 1,04 milliard d’euros (groupes homogènes de séjours et séances, dit GHS, hors molécules onéreuses remboursées en sus des GHS), les médicaments anticancéreux ont représenté, en valeur, le premier poste de dépenses de médicaments à l’hôpital en 2008 (30 % des ventes de médicaments à l’hôpital).


 


Le nombre moyen de séances / patient était en 2009 de 7,1. Le sex ratio (H:F) des malades traités est globalement de 0,98 (avec un peu plus de femmes traitées en secteur ambulatoire, où le sex ratio est 0,86). La moyenne d’âge des patients traités est de 61,4 ans (médiane, 62 ans) avec une distribution bimodale.


Cinq grandes pathologies cancéreuses représentent à elles seules, 77,8 % des chimiothérapies


réalisées en 2009 : les cancers digestifs (28 %), ceux du sein (19,5 %), néoplasies hématologiques (13,2 %, cancers pulmonaires (11,8 %), cancers gynécologiques (5,3 %).


 


La chimiothérapie orale, prise au domicile, est en pleine expansion, employée en complément de molécules intraveineuses administrées en milieu hospitalier, s’y substituant, ou utilisées exclusivement. Plusieurs de ces molécules appartiennent à de nouvelles classes thérapeutiques (inhibant souvent des kinases activées). Ce qui restreint leur utilisation à la mise en évidence d’anomalies moléculaires spécifiques tumorales. Elles sont souvent administrées longtemps (mois, voire années) avec charge financière croissante dans les soins de ville.


Les antinéoplasiques et immunomodulateurs (classe ATC L) sont en 2008 au 5ème rang des spécialités les plus vendues, en valeur, dans les officines (9,5 % du marché, en valeur, des médicaments d’officine avec 382 M € en 2008 vs 14 M € en 2002 pour les antinéoplasiques (quasi triplement depuis 2004 avec la sortie de la réserve hospitalière de l’imatinib Glivec® depuis 2003 et les AMM sur le marché de « ville » pour le gefitinib Iressa® et pour l’erlotinib Tarceva® dans les cancers du poumon).


L’ imatinib® Glivec est passé en 2008 au 8ème rang des spécialités les plus vendues en officine (en valeur). Malgré ses indications limitées à des maladies rares (incidence annuelle de 1 500 environ nouveaux malades par an), cette thérapie ciblée efficace est administrée à très long terme.


Impact croissants de nouvelles molécules orales, utilisées à domicile en 2009, telles que lapatinib (Tyverb®) dans les cancers du sein, des drogues antiangiogénéiques dans les cancers du rein, du foie (sorafenib Nexavar®, sunitinib Sutent®) et d’autres.


 


L’utilisation des nouvelles molécules de chimiothérapie poursuit un développement rapide dans le secteur hospitalier, générant des coûts de traitement élevés et croissants (> 1 milliard d’euros dans le secteur public et ESPIC en 2009, soit + 6,5 % par rapport à 2008)


Plusieurs de ces molécules coûtent de l’ordre de 1000 € / dose, soit éventuellement plus que le coût du GHS de chimiothérapie. Le coût de telles molécules est remboursé en sus du tarif du GHS de chimiothérapie facturé par les établissements de santé.


NB : les référentiels de bon usage ne constituent pas des recommandations de pratique mais un classement des situations réglementairement admises sur la base d’une analyse scientifique de la littérature permettant une évaluation du rapport bénéfice risque afin de justifier la prise en charge financière par l’Assurance maladie.


NB : l’utilisation de molécules onéreuses remboursées en sus des GHS ne concerne pas que les molécules anticancéreuses, mais celles-ci y occupent une part importante : en 2009, les anticancéreux représentent 57 % du coût total des molécules onéreuses.


 


Les molécules utilisées évoluent sur le plan qualitatif : en 2009, les molécules de biothérapie sont pour la deuxième année consécutive majoritaires et représentent 57 % des coûts des molécules anticancéreuses, 91 % des coûts sont répartis entre 10 molécules, 9 % des coûts restants sont répartis sur toutes les autres molécules. Bevacizumab (19,3 %), Rituximab (16,8 %), Trastuzumab (12,8 %), Docetaxel (11,5 %), Pemetrexed (8,1 %), Cetuximab (6,7 %), Bortezomib (5,5 %), Irinotecan (4,8 %), Gemcitabine (3.4%)


 


CARCINOMES ÉPIDERMOÏDES DE LA TÊTE ET DU COU :


Ont l'AMM : Erbitux avec la RTE si maladie localement avancée, associé à la chimiothérapie à base de platine si maladie récidivante et/ou métastatique,


Farmorubicine et génériques – épirubicine


Taxotere + cisplatine / 5FU dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des VADS,


 


non acceptable = vinorelbine + docetaxel dans les carcinomes épidermoïdes ORL, lourdement pré-traités et en rechute


 


 


CANCERS UROLOGIQUES ET GENITAUX DE L’HOMME :


Ont l'AMM : Cancer du rein : Avastin + IFN alpha-2alpha en 1ère ligne de cancer du rein avancé et/ou métastatique, , Torisel en 1ère intention du cancer du rein métastatique, chez les patients avec moins trois des six facteurs de risque pronostique, PROLEUKIN® - Aldesleukine : cancer du rein métastatique (non indiqué en adjuvant),


Vessie : gemcitabine (Gemzar) + cisplatine dans le cancer vésical localement avancé et/ou métastatique


Prostate : Taxotere + prednisone dans le cancer de la prostate métastatique hormono-résistant


 


Non Indiqué : ALIMTA® - Pemetrexed dans lesCancers urothéliaux avancés ou métastatiques


 


 


CANCERS GYNECOLOGIQUES


Non indiqués :


Ovaire : Avastin dans Cancer de l’ovaire avancé, lourdement prétraité (ex : chirurgie antérieure, plusieurs lignes de chimiothérapie antérieure…) et/ou avec facteur(s) physiopathologique(s) de risque de perforation digestive (ex : ulcères gastro-duodénaux).


CAELYX® – chlorhydrate de doxorubicine sous forme liposomale pégylée : Cancers gynécologiques, en association aux taxanes


Irinotécan (Campto) : Cancer de l’ovaire non à cellules claires, en 1ère ligne, en rechute, en association avec etoposide ou mitomycine C ou Docetaxel ou Doxorubicine


Gemcitabine (Gemzar) : Cancer de l’ovaire, en 1ère ligne de traitement, en association avec carboplatine-paclitaxel ou cisplatine-paclitaxel.


Taxol (paclitaxel) : Cancer de l’ovaire, en traitement de 1ère intention, chez les patientes présentant une maladie résiduelle infra-centimétrique ou complètement réséquée après chirurgie initiale, en association au cisplatine, Cancer de l’ovaire, en traitement de 1ère intention, en association au carboplatine, en cas d’intolérance ou de contre-indication au cisplatine


Col utérin :Erbitux  : Cancer du col de l’utérus avancé ou en rechute, en association au cisplatine et au topotecan.


Taxol : Cancer du col de l’utérus avancé ou récidivant, en 1ère ligne de chimiothérapie, en association au cisplatine


 


en Situation temporairement acceptable


Ovaire : Taxol : 1ère intention, si maladie résiduelle infra-centimétrique ou complètement réséquée après chirurgie initiale, en association au cisplatine ou avec carboplatine, si intolérance ou contre-indication au cisplatine


Col utérin : Taxol : col de l’utérus avancé ou récidivant, en 1ère ligne de chimiothérapie, en association au cisplatine


 


Ont l'AMM


Ovaire : Farmorucbicine , CAELYX® – chlorhydrate de doxorubicine sous forme liposomale pégylée : cancer ovarien de stade avancé après échec de chimiothérapie de 1ère intention à base de platine.


Gemcitabine (Gemzar) : cancer de l'ovaire avancé / métastatique, avec carboplatine, si rechute suite à un intervalle sain > 6 mois après traitement de 1ère ligne à sels de platine.


Topotécan : en monothérapie, dans le carcinome métastatique de l'ovaire après échec d'une 1ère ou plusieurs lignes de chimiothérapie ; en association avec le cisplatine


Taxol (paclitaxel) : Traitement de 1ère intention du cancer de l’ovaire si maladie avancée / résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec cisplatine ; traitement de 2ème intention du cancer de l’ovaire chez les patientes présentant un carcinome. métastatique de l’ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine


Col utérin :Topotécan : est indiqué chez les patientes présentant un carcinome du col de l’utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un stade IV-B de la maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par l’association


 


CANCER DU SEIN


Non indiqués :


ALIMTA® - pemetrexed, BCNU Carmustine, Busulfan, Campto – irinotecan, Erbitux, Fludarabine, Tpotécan, Tomudex, Torisel, TRISENOX® - arsenic trioxyde, VELCADE® - bortezomib, ZAVEDOS® - idarubicine , FARMORUBICINE® ET GENERIQUES – épirubicine En association avec le trastuzumab, GEMZAR® ET GENERIQUES – gemcitabine en association avec la capécitabine


Avastin : Cancer du sein métastatique, en traitement de première ligne, en monothérapie « d’emblée


CAELYX® – chlorhydrate de doxorubicine sous forme liposomale pégylée : En association avec le trastuzumab en situation métastatique, En association avec les taxanes en situation métastatique


Herceptin : Association avec les anthracyclines en situation métastatique, néo-adjuvante et adjuvante dont doxorubicine liposomale (Myocet)


Navelbine injectable – vinorelbine : En situation adjuvante, en dehors de l’association concomitante au trastuzumab chez les patientes avec surexpression tumorale de HER2


 


en Situation temporairement acceptable


Herceptin : en situation métastatique, avec paclitaxel hebdomadaire, si non prétraité


par trastuzumab-paclitaxel ou avec capecitabine, après progression sous trastuzumab


associé ou non aux taxanes


en adjuvant en association concomitante à une chimiothérapie adjuvante avec paclitaxel ou docetaxel (après un schéma par anthracyclines ou vinorelbine


Taxol  : Paclitaxel hebdomadaire dans les cancers du sein métastatiques, ou N+ en adjuvant 


Taxotère : en adjuvant des N+, en association séquentielle après 3 cycles de FEC 100, à raison de 3 cures de docetaxel (100 mg/m²),


en adjuvant des N0, en association simultanée au cyclophosphamide (protocole TC, docetaxel 75mg/m²) ou en association simultanée (docetaxel,75 mg/m²) ou séquentielle (docetaxel, 100 mg/m²) à une chimiothérapie avec anthracycline et cyclophosphamide (protocole AC suivi de T ; TAC) ou séquentielle avec anthracycline, cyclophosphamide et fluorouracile (3 FEC 100 suivi de 3 docetaxel, 100 mg/m²)


 


Ont l'AMM :


Avastin en association au paclitaxel ou au docetaxel, en première ligne, dans le cancer du sein métastatique. NB : Selon une revue systématique de la Cochrane Library, le bénéfice est modeste en survie sans progression, sans bénéfice en survie globale dans le cancer du sein métastatique en association avec une chimiothérapie classique. NB : en 2011, la FDA a retiré au bevacizumab (Avastin®) son AMM dans le cancer du sein avancé, car rapport bénéfice / risque défavorable.


Parmi les risques évoqués figuraient des saignements et des hémorragies, des atteintes cardiaques (infarctus, insuffisance cardiaque) ; une hypertension artérielle sévère, ainsi que des risques de perforations de l'estomac et de l'intestin.


En Europe, et en France, le médicament reste autorisé dans le cancer du sein métastatique en première ligne en association avec le paclitaxel ou en association avec la capécitabine (Xeloda®, Roche) chez les patients non éligibles pour les taxanes ou les anthracyclines.


Une méta-analyse de 7 essais cliniques (5 en 1ère ligne et 2 en 2ème ligne) montre une DFS allongée de 1 à 6 mois selon la chimiothérapie prescrite, sans modifier l’OS de façon significative ou la qualité de vie, évaluée dans 2 essais.


CAELYX – chlorhydrate de doxorubicine sous forme liposomale pégylée : En monothérapie, chez les patientes ayant un cancer du sein métastatique, avec un risque cardiaque augmenté


Farmorubicine (éprubicine) dans les cancers du sein sauf en association avec le trastuzumab


FASLODEX® - fulvestrant : Cancer du sein, localement avancé ou métastatique, post ménopause RE +, en cas de récidive pendant ou après un traitement adjuvant par un anti-oestrogène ou de progression de la maladie sous traitement par antioestrogènes


GEMZAR® ET GENERIQUES – gemcitabine ; en association avec le paclitaxel, dans le cancer du sein inopérable, récidivant / métastatique, en rechute après chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée


HERCEPTIN® - trastuzumab : En traitement adjuvant du cancer du sein HER2 +, après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) : En monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par >2 protocoles de chimiothérapie pour maladie métastatique (ayant comporté 1 anthracycline et 1 taxane, ou en échec à l'hormonothérapie. En association avec paclitaxel, en première intention pour maladie métastatique si anthracyclines non envisagés, ou alors en association avec le docetaxel. sein métastatique, en association à inhibiteur de l’aromatase, chez ménopausées RH + non traitées précédemment par trastuzumab


Navelbine per os ou injectable en situation métastatique (monothérapie et associations


avec autres cytotoxiques


TAXOL®, PAXENE® ET GENERIQUES – paclitaxel : en adjuvant si N+ après traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC) .Traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique soit en association avec une anthracycline, soit avec le trastuzumab si HER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et pour lesquelles une anthracycline ne convient pas En monothérapie, carcinomes métastatiques en échec, ou noncandidates, au traitement classique à base d'anthracycline.


TAXOTERE® - docetaxel : avec doxorubicine et cyclophosphamide, en adjuvant du cancer du sein opérable, N +. Avec doxorubicine, si cancer du sein localement avancé / métastatique en première ligne. En monothérapie si cancer du sein localement avancé / métastatique après échec d'anthracycline ou agent alkylant. Avec trastuzumab, si cancer du sein métastatique HER2 3+, en première ligne. Avec capécitabine, dans le cancer du sein localement avancé / métastatique après échec d'anthracycline


 


CANCERS HEMATOLOGIQUES DE L'ADULTE


NON INDIQUES : GEMZAR® -Gemcitabine : En association avec la bléomycine, la doxorubicine et la vinblastine pour le traitement de la maladie de Hodgkin de novo


MABTHERA® -Rituximab : LLC en monothérapie


ZAVEDOS injectable ® -Idarubicine : Lymphome non Hodgkinien en 1ère ligne


 


en Situation temporairement acceptable ; Fludarabine : Waldenström en rechute en monothérapie ou en association avec cyclophosphamide. Lymphome du manteau en rechute en association avec cyclophosphamide et rituximab. LAM : en 2ème ligne avec cytarabine si contre-indications aux anthracyclines. Conditionnement atténué de greffes de cellules souches hématopoïétiques


MABCAMPATH® -Alemtuzumab : Leucémie pro-lymphocytaire T en 2ème ligne


BUSILVEX® –Busulfan : Traitement préalable à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques en association à une chimiothérapie et/ou radiothérapie


MABTHERA® -Rituximab : Lymphome du manteau en rechute en association avec une chimiothérapie de type FCM. Prolifération EBV post-greffe (cellules souches et organes solides, Lymphome non hodgkinien diffus à grandes celllules B CD20+ en 2ème ligne en association à une chimiothérapie de type R-ICE ou R-DHAP


 


Ont L'AMM


ATRIANCE -Nelarabine : LAL-T ou lymphome lymphoblastique T, non répondeurs ou en rechute après > 2 lignes de chimiothérapie.


BICNU –Carmustine : Seul ou en association dans les myélomes, Lymphomes hodgkiniens et non hodgliniens


BUSILVEX –Busulfan : + cyclophosphamide (BuCy2) en conditionnement de greffe conventionnelle de cellules souches chez l’adulte, et (BuCy4) ouavec du melphalan (BuMel) en conditionnement de greffe de cellules souches hématopoïétiques chez le nouveau-né, l’enfant et l’adolescent.


CAELYX -Doxorubicine : + bortézomib pour le myélome en progression après 1er traitement antérieur et qui ont déjà subi ou sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse


DEPOCYTE -Cytarabine : méningite lymphomateuse


EVOLTRA -Clofarabine : LAL pédiatrique en rechute ou réfractaire après >2 lignes de traitement sans autre alternative thérapeutique


FARMORUBICINE -Epirubicine : lymphomes, hodgkin


FLUDARA -Fludarabine : LLC à réserves médullaires suffisantes,


LEUSTATINE, LITAK -Cladribine, et NIPENT® -Pentostatine : leucémie à tricholeucocytes


MABCAMPATH -Alemtuzumab : LLC-B si polychimiothérapie avec fludarabine non appropriée


MABTHERA -Rituximab : Lymphome avec chimiothérapie pour lymphome non agressif de stade III-IV Non précédemment traités, également en traitement d’entretien si rechute répondant à traitement d’induction par chimiothérapie avec ou sans rituximab, également si chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après


chimiothérapie. En association à CHOPpour lymphome agressif DLBCL, également sur LLC


REVLIMID -Lenalidomide : en association avec la dexaméthasone pour le traitement du myélome déjà antérieurement traité


TORISEL -Temsirolimus : lymphome du manteau en rechute et/ou réfractaire


TRISENOX -Arsenic Trioxyde : induction de la rémission et la consolidation chez des adultes en rechute ou


réfractaire de la LMAM3 avec t(15 ;17) et/ou présence du gène PML/RAR-alpha


VELCADE -Bortezomib : monothérapie du myélome multiple en progression chez des patients antérieurement (>1) traités et qui ont déjà bénéficié ou qui sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse. EN 1ère ligne de myélome en association au melphalan et à la prednisone, patients non éligibles à la chimiothérapie intensive + greffe de moelle osseuse


VIDAZA -Azacitidine : traitement des patients adultes non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques avec : un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l'IPSS), une LMMC avec 10-29% de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif, une LMA avec 20-30%


de blastes et dysplasie de lignées multiples


ZAVEDOS injectable -Idarubicine : LMA, LLA en rechute


 


CANCERS BRONCHIQUES ET MESOTHELIOMES PLEURAUX


NON INDIQUE : ALIMTA® - PEMETREXED : petites cellules,


AVASTIN - BEVACIZUMAB : CBNPC épidermoïde ou a potentiel hémorragique, à petites cellules


Taxol : petites cellules en association avec sel de platine


 


Autorisation provisoire : ALIMTA® - PEMETREXED : Mésothéliome pleural malin non résécable chez des patients qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure, en association à carboplatine en cas de contre-indication documentée à cisplatine


Taxol : CBNPC non résécable ou non opérable en association à la radio- chimiothérapie concomitante avec carboplatine ou en 1ère ligne, en association à carboplatine en cas de contre-indication documentée à cisplatine ou en 1ère ligne, en association à gemcitabine, en cas de contre-indication documentée aux sels de platine


Taxotère : CBNPC localement avancé / métastatique en 1ère ligne, avec carboplatine, si contre-indication à cisplatine, en association à gemcitabine, en cas de contre-indication documentée aux sels de platine


 


Ont L'AMM :


ALIMTA - PEMETREXED : avec cisplatine, en 1ère ligne ou en monothérapie en maintenace après chimiothérapie à sel de platine + gemcitabine / paclitaxel / docétaxel , si maladie n’a pas progressé ou en monothérapie en 2nde ligne des non à petites cellules localement avancé ou métastatique, si pas à prédominance épidermoïde. Mésothéliome pleural malin non résécable et qui n’ont pas reçu de chimiothérapie antérieure


AVASTIN - BEVACIZUMAB : + chimiothérapie à sels de platine, en 1ère ligne de non à petites cellules, avancé, métastatique ou en rechute, si non à prédominance épidermoïde


GEMZAR ET GENERIQUES- GEMCITABINE : + cisplatine, en 1ère ligne de CBNPC avancé / métastatique, gemcitabine en monothérapie si patients âgés ou indice de performance de 2


Photofrin® - Porfimer Sodium : Traitement des rechutes des cancers bronchiques non à petites cellules


HYCAMTIN INJECTABLE – TOPOTECAN : petites cellules en rechute lorsque la réintroduction de 1ère ligne non appropriée


Navelbine injectable ou per os : petites cellules en mono ou polychimiothérapie


Taxol : CBNPC+ cisplatine, chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie


Taxotère : CBNPC après échec de 1ère ligne ou en 1ère ligne avec cisplatine


 


CANCERS DIGESTIFS


NON INDIQUE :


ALIMTA - PEMETREXED : CCR métastatique, pancréas avancé / métastatique


Avastin : cancer du pancréas, CCR en 1ère ligne avec erbitux ou panitumumab


Campto : CCR en adjuvant


Erbitux : avec Avastin dans CCR 1ère ligne, dans cancer pancréas avec gemcitabine


Taxol : Cancer de l’oesophage avancé en préopératoire, associé ou non à RTE, Cancer gastrique localement avancé ou métastatique, Cancer de l’oesophage avec radiochimiothérapie concomitante


Tomudex (raltitrexed) : CCR en adjuvant


Vectibix (panitinumab) : CCR 1ère ligne avec Avastin


 


Autorisation provisoire :


ALIMTA - PEMETREXED : Mésothéliome péritonéal


Campto (irinotecan) : CCR métastatique : 1ère ligne, avec 5-FU et oxaliplatine (protocoles FOLFOXIRI ou FOLFIRINOX) , 2ème ligne après progression ou toxicité sous association oxaliplatine-5FU-acide folinique (FOLFOX), en association au 5FU et à l’acide folinique (protocole FOLFIRI)


Eloxatine (Oxaliplatine) : Carcinomes des voies biliaires en association avec la gemcitabine : protocole GEMOX, également dans CCR méta voir FOLFOXIRI ou FOLFIRINOX


Cancer gastrique avancé ou métastatique en 1ère ligne, en association avec epirubicine et capecitabine ou FOLFOX


 CCR métastatique en 1ère ligne ou 2ème ligne avec la capecitabine (protocole XELOX)


Gemzar (Gemcitabine) : pancréas en adjuvant, Cancer des voies biliaires avancé et/ou métastatique en monothérapie ou en association avec l’oxaliplatine


Taxotere : Adénocarcinome métastatique de l’oesophage en 1ère ligne en avec 5FU et le cisplatine


Tomudex (raltitrexed) : progression métastatique des CCR si contre-indication / intolérance aux fluoropyrimidines


 


ONT L'AMM :


Avastin : CCR métastatique, avec chimiothérapie à base de fluoropyrimidine


Campto – irinotecan : CCR avancés : avec 5FU acide folinique (FOLFIRI) en 1ère ligne, ou en monothérapie après échec d'un traitement avec du 5-FU,


CCR métastatique : campto (irinotécan) avec cetuximab si gène KRAS sauvage en 1ère ligne ou après échec d’une chimiothérapie à base d’irinotecan ou avec 5FU, acide folinique et Avastin en 1ère ligne ou avec capecitabine +/- bevacizumab en 1ère ligne


Eloxatine (Oxaliplatine) : avec 5FU, acide folinique (FOLFOX) : traitement adjuvant du cancer du colon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale, traitement des cancers colorectaux métastatiques


Erbitux : dans CCR métastatique avec gène Kras sauvage avec chimiothérapie, En monothérapie après échec d’un traitement à base d’oxaliplatine et d’irinotecan et en cas d’intolérance à l’irinotecan


Farmorubicne (épirubicine) : Cancers de l'oesophage, de l'estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires


Gemzar (Gemcitabine) : pancréas avancé / métastatique


Herceptin dans le traitement de l’adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction oesogastrique, avec surexpression tumorale de HER2, en association à la capécitabine ou au 5-fluoro-uracile et au cisplatine chez les patients n’ayant pas été précédemment traité pour leur maladie métastatique.


Lipiocis : hépatocarcinomes avec thrombose de la veine porte, non résécable non transplantable


PHOTOBARR (porfimer sodium) : La thérapie photodynamique avec ce médicament dans l’ablation de la dysplasie de haut grade sur endobrachyoesophage avec Photofrin si rechutes du cancer de l’oesophage ayant fait l’objet d’un traitement loco-régional antérieur


Taxotere : avec cisplatine et 5FU dans l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris celui de la jonction oesogastrique, en 1ère ligne


Tomudex (raltitrexed) : progression métastatique des CCR chez des malades n’ayant pas reçu de fluoropyrimidine


Vectibix (panitinumab) : en monothérapie pour CCR métastatique avec gène KRAS sauvage, après échec de FOLFOX, FOLFIRI


 


Effets secondaires des thérapies ciblées.


Le bevacizumab (Avastin®) est un Ac qui bloque l'angiogenèse, le cetuximab (Erbitux®) est un Ac qui inhibe le récepteur de l'EGF, mais agit également sur l’angiogenèse. Des inhibiteurs de la tyrosine kinase, de l'EGFR, tels le gefitinib et l'erlotinib (Iressa® et Tarceva®) ou multi-kinase dont le sorafenib (Nexavar), inhibiteur de Raf kinase et VEGF, le Sunitinib (Sutent) qui inhibe le VEGFR 1-3 et PDGFR alpha et bêta, le Temsirolimus (Torisel) inhibiteur de la voie mTor. Ils sont utilisés dans les formes avancées de cancers du colon, rein, sein, poumon, foie, la thalidomide peut être rattachée à cette classe thérapeutique.


Les anti-angiogéniques entraînent souvent une asthénie (inhibiteurs de tyrosine kinase et à moindre degré de mTor), une hypothyroïdie (sunitinib, sorafénib), qui pourrait être un facteur prédictif de réponse.


Toxicité vasculaire (HTA) et rénale.


HTA définie par : PAS ≥ 140 mmHg et/ou PAD ≥ 90 mmHg (≥ 130/80 diabète).


La TA est prise en position couchée depuis plusieurs minutes avec brassard adapté.


Bilan préthérapeutique : Atcd cardiovasculaires clinique et thérapeutique


TA en consultation (2 mesures, une mesure à chaque bras), Auto-mesure de la TA au domicile sur 3 jours ou TA au domicile par médecin traitant ou équipe de soins (voir HTA dans corps)


Bilan biologique : NFS plaquettes, ionogramme sanguin, créatinine, bandelette urinaire, LDH (en raison du risque accru de microangiopathie thrombotique)


Surveillance tensionnelle, par le médecin traitant : normale < 140/90, par auto-mesure tensionnelle avec un appareil huméral validé et selon la règle établie par l’HAS (3 mesures consécutives en position assise le matin et le soir, pendant 3 jours, en période d’activité habituelle) : normale <135/85


Dans le mois précédant le début de la thérapie ciblée


En cours de traitement (cf tableau ci joint)


La fréquence de surveillance sera augmentée en cas d’HTA déséquilibrée et/ou suite à l’introduction d’un antihypertenseur


Bevacizumab


Sorafenib


Sunitinib


Premier mois de traitement par médecin traitant ou auto-mesure 1 fois/Semaine


Premier mois de traitement par médecin traitant ou auto-mesure 1 fois/Semaine


Premier mois de traitement par médecin traitant ou auto-mesure 1 fois/Semaine


puis auto-mesure ou médecin traitant la semaine précédant la nouvelle cure


puis auto-mesure ou médecin traitant de façon mensuelle


puis auto mesure ou médecin traitant au cours de la première et quatrième semaine de chaque cure


L'HTA iatrogène reste contrôlable sous antihypertenseurs et compromet rarement la poursuite du traitement anti-angiogénique (bevacizumab (Avastin®), sunitinib (Sutent®), sorafenib (Nexavar®)). Il est réversible à l'arrêt du traitement.


Il n’est pas conseillé de débuter un traitement anti-angiogénique en cas d’HTA non équilibrée


. Si HTA on la traite, si elle apparaît en décours de traitement, débuter par IEC ou ARA2 surtout si protéinurie >1g/24h, ou inhibiteur calcique à faible dose de la famille des dihydropyridines


Précautions d’emploi : attention avec les diurétiques, surtout si rein unique, insuffisance rénale ou association avec autre chimiothérapie néphrotoxique (cisplatine), - surveillance créatinine, ionogramme sanguin, calcémie.


Béta Bloquants : risque de QT long.


En raison du risque d’interaction avec le CYP 450 3A4, éviter les inhibiteurs calciques avec le sunitinib et sorafénib (nifédipine (Adalate®), amlodipine (Amlor®), nicardipine (Loxen®)).


Avis spécialisé si traitement antihypertenseur difficile à équilibrer et chez les patients à risque (cardiopathie préexistante, insuffisance rénale, rein unique).


Arrêt de la thérapie ciblée et avis cardiologique urgent si : HTA maligne, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, AVC, Leuco-encéphalopathie postérieure


L'HTA ne peut être utilisée comme biomarqueur des effets favorables des anti-angiogéniques.


L'atteinte rénale se présente souvent comme une protéinurie souvent associée à l'HTA, comme l'HTA réversible à l'arrêt des anti-VEGF (bevacizumab (Avastin®), sunitinib (Sutent®), sorafenib (Nexavar®)), cette protéinurie est souvent sans conséquence thérapeutique et est liée à un syndrome néphrotique, glomérulopathie proliférative, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aigüe.


Bilan préthérapeutique : bandelette urinaire. Si Protéinurie = 0, trace ou + = OK


Si Protéinurie ≥ ++ : dosage sur urines de 24 h ou urine du matin, rapport protéinurie (g)/créatinine urinaire(g), si celui_ci < 1 = OK, si ce rapport est entre 1 et 3 = avis néphrologique sans retarder le traitement anti-angiogénique, si > 3 . avis néphrologique doit être obtenu avant le traitement anti-angiogénique.


En cas protéinurie, le bilan sera complété par : NFS plaquettes, ionogramme sanguin, créatinine avec évaluation de la clairance (Cockroft ou MDRD), Albuminémie.


Traitement : IEC ou ARA2 à faible dose surtout si altération de la fonction rénale (sous surveillance de fonction rénale / kaliémie).


Surveillance thérapeutique : bandelette Urinaire avant chaque injection de bevacizumab ou de façon mensuelle pour sunitinib et sorafenib. Mêmes critères que ceux du bilan préthérapeutique


Le traitement anti-angiogénique peut être continué en l’absence d’HTA et d’insuffisance rénale, mais ses modalités doivent être discutées avec le néphrologue si rapport >3.


Si protéinurie stable sans syndrome néphrotique sévère, pas d’arrêt obligatoire du traitement anti-angiogénique si le patient est répondeur.


Arrêt de la thérapie ciblée et avis néphrologique urgent si : aggravation rapide de la fonction rénale, syndrome néphrotique sévère et si micro-angiopathie thrombotique (anémie hémolytique et/ou thrombopénie et/ou schizocyte, diminution haptoglobine, augmentation LDH, aggravation insuffisance rénale, HTA déséquilibrée).


 


Possibilité de toxicité cardiaque : insuffisance sous anti VEGF : sorafenib (Nexavar®), sunitinib (Sutent®), anti HER2 : trastuzumab (Herceptin®), lapatinib (Tyverb®). Sous trastuzumab et lapatinib : baisse, le plus souvent asymptomatique, de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 3 à 18%, parfois majorée si chimiothérapie associée avec insuffisance cardiaque de 0,6 à 3,8% (souvent réversible à l’arrêt du traitement).


Sous sunitinib et sorafenib : 34% d’évènements cardiaques, 18% symptomatiques, augmentation du QT sous sunitinib.


Bilan préthérapeutique : examen clinique, ECG, FEVG (scintigraphie / échographie / IRM cardiaque).


Traitement débuté si FEVG est > 50% (trastuzumab).


Surveillance thérapeutique : A chaque consultation : examen clinique (si doute, évaluation de la FEVG), contrôle par FEVG /3 mois sous traitement, sous sunitinib : ECG régulier avec mesure de QT.


Si insuffisance cardiaque (symptomatique ou non) : arrêt du traitement et prise en charge par un cardiologue (régime désodé, diurétiques, IEC, anti-angiotensine 2 (ARA2), ß Bloquants). Récupération possible de la fonction ventriculaire gauche en quelques semaines .


Réadministration de la thérapie ciblée possible si utile pour le contrôle de la maladie néoplasique, sous surveillance cardiologique.


 


Risque Thrombo-embolique sous anti VEGF : sorafenib (Nexavar®), sunitinib (Sutent®), bevacizumab (Avastin®)


Les antécédents artériels (AVC, AIT, IDM) récents < 6 mois sont une contre indication aux anti-angiogéniques, relative si > 6 mois (surveillance clinique attentive pendant le traitement) et antiagrégants (aspirine) ≤ 325 mg par jour autorisé.


Les antécédents de thrombo-embolies veineuses permettent un traitement par anti-angiogéniques sous surveillance clinique attentive pendant le traitement. De même un traitement anti-coagulant curatif pour thrombose veineuse profonde / embolie pulmonaire permet le traitement anti-angiogénique sous surveillance clinique.


Durant le traitement par anti-angiogénique : si accident artériel (AVC, AIT, IDM) : arrêt définitif du traitement anti-angiogénique.


Si accident veineux : thrombose veineuse profonde gérable par anticoagulation, maintien des anti-angiogéniques. Si la thrombose veineuse profonde nécessite une thrombolyse, pose d’un filtre, traitement invasif, on suspend les anti-angiogéniques, qui sont repris si : anticoagulation équilibrée, pas d’antécédent hémorragique de grade 3-4, pas d’antécédent de tumeur envahissant les gros vaisseaux au scanner.


Si thrombose veineuse grave menaçant le pronostic vital (dont embolie pulmonaire symptomatique) : arrêt définitif des anti-angiogéniques.


 


Folliculite  : sous anti EGFR : Ac monoclonaux de classe 1  avec erbitux (Cetuximab®) ; panitumumab (Vectibix ®), pertuzumab et inhibiteurs de tyrosine-kinase de classe II qui bloquent l'activité tyrosine-kinase du domaine de l'EGFR (erlotinib (Tarceva®) ; gefitinib (Iressa®), anti HER2 : lapatinib (Tyverb®)). Ces inhibiteurs de l'EGFR montrent une corrélation entre la sévérité de la toxicité cutanée et la réponse thérapeutique, avec 5 grades d'incidents : 1 (léger), 2 (modéré), 3 (sévère et significatif sur le plan médical), 4 (péril vital) et 5 (décès). Un grade 3 nécessite de modifier les doses.


Plus de 50% des patients sous inhibiteurs de l'EGFR font une toxidermie selon la dose, surtout avec les Ac monoclonaux. La plus fréquente (90%) est une éruption acnéiforme avec éruption papulo-pustuleuse monomorphe, prurit, inconfort cutané, des zones séborrhéiques du visage, plis naso-labiaux, front et menton, haut du tronc, cuir chevelu (50 à 80% des patients). Maximum entre 1 et 4 semaines, dose dépendante, d’évolution favorable malgré la poursuite du traitement, mais imprévisible et l'exposition au soleil peut faire flamber ou apparaître des lésions. Les zones irradiées sont épargnées.


Histologie : infiltrat inflammatoire pilocentrique à prédominance de PNN + autres cellules inflammatoires (PNE et monocytes) +/- hyperkératose folliculaire et bouchons cornés, acantholyse épidermique et infection bactérienne secondaire. Des lésions précoces (avant 7 jours de traitement) peuvent montrer un infiltrat lymphocytaire périfolliculaire. On ne voit pas de comédons, de kystes et de nodules typiques de l'acné vulgaire.


Traitement : Toilette à l’eau claire ou pain surgras dermatologique sans savon (Dove®, Atoderm®, Lipikar®, …), photoprotection : éviction ou écran 50+ (ex : Anthelios®, Photoderm®, …), maquillage : produit non comédogène en parapharmacie.


Eruption de faible intensité (grade 2 NCI)


Visage : prescrire la préparation suivante 2 fois par jour, en indiquant la mention suivante sur l’ordonnance afin de permettre une prise en charge à 100% : « Prescription à but thérapeutique en l’absence de spécialité commerciale équivalente disponible remboursable »


Erythromycine base 2g, glycérine 5 g, Excipial Hydrocrème.qsp 50g


Dos : idem ou erythromycine lotion (ex : Eryfluid® ou Stimycine®, …).


Eruption d’intensité modérée (grade3 NCI), même traitement local + cycline orale de 1ère ou de 2ème génération : lymécycline (ex :Tétralysal® : 300 mg /j X 2/ 3 mois ou doxycycline (Doxy®, Vibramycine®, Spanor®) : 100 mg /j / 3 mois. Eviter la minocycline parfois responsable de toxicité sévère (ex : Mestacine®, Mynocine®, Parocline®).


Ou à la place, Rubozinc® 15 mg : 2 gélules /j en 1 seule prise à jeun / 3 mois puis 1 gélule /j.


Si prurit : antihistaminique de 2ème génération : desloratadine (Aerius®) 5 mg (1 cp/j), ou levocétirizine (Xyzall®) (1 cp/j).


Eruption sévère (grade 4 NCI) : report /arrêt de l’inhibiteur de l’EGFR, augmenter la dose de cycline orale : 200 mg/j (2 cp de 100 mg) de doxycycline ou 600 mg (4 gélules de 150 mg) de lymécycline.


Syndrome main-pied sous anti VEGF : sunitinib (Sutent®) (15 - 20% des cas), sorafenib (Nexavar®) (30 à 60 % des cas), anti HER2 : lapatinib (Tyverb®). Il se développe souvent précocement, après deux à trois semaines de traitement, et débute par des dysesthésies, précédant les signes cliniques objectifs  : plages de taches et de plaques ou de bulles avec érythème et œdème + douleurs, paresthésies, hyperkératose et desquamation. Elles s'intensifient avec les doses cumulées.


Présentations variées : inflammatoires (érythème, œdème), bulle, desquamation, hyperkératose fréquente. Prédominance aux points d’appui ou de frottement (talons, têtes des métatarsiens, zones de frottement des chaussures), d’évolution souvent favorable, surtout sous sorafenib. Lésions érythémateuses, souvent hyperkératosiques, +/- halo inflammatoire. Ces lésions sont plus localisées et plus kératosiques (ou de type pseudodurillon) que le syndrome pied-main induit par la chimiothérapie. Certaines formes sont sont hyperkératosiques, desquamatives et fissuraires, d’autres sont oedémateuses et inflammatoires, parfois bulleuses. Les kératodermies palmoplantaires pures (plaques kératosiques jaunâtres, épaisses, bien limitées et très douloureuses sur les zones de pression), sont assez fréquentes. Le SMP peut parfois entraîner une gêne fonctionnelle importante (marche, préhension), d’où une réduction de posologie, voire un arrêt temporaire ou plus rarement définitif du traitement.


Histologie : peu spécifique, modifications de différentiation kératinocytaire avec couche granuleuse épaissie, voire absente sur certains prélèvements +/- hyperkératose / parakératose / dyskératose, nombreuses mitoses des couches basales ou suprabasales, dégénérescence vacuolaire de la jonction dermo-épidermique avec œdème des kératinocytes.


Prévention : recherche d’hyperkératose plantaire préexistante. Si nécessaire, pédicure, chaussage large, confortable.


Traitement  : soins de pédicurie adaptée, ne pas porter de chaussures trop serrées ou de talons trop hauts, semelles absorbantes pour répartir les appuis de façon plus homogène, formes hyperkératosiques modérées : émollients quotidiens kératolytiques à l’urée - ex : Xerial ®30 ou 50 (labo SVR), Akérat S® (Avène).


b Sévères : Acide salicylique 30 g + vaseline officinale 100 g, éventuellement sous pansement occlusif la nuit.


Formes inflammatoires : dermocorticoïdes classe I (bétaméthasone (Diprolène®)(éventuellement sous occlusif) 1X/j, en pommade si sec, en crème si humide. Formes associées (hyperkératosique et inflammatoire) : alterner les traitements 1j/2. Formes bulleuses : Perçage aseptique si douleur. Respect du toit de la bulle.


Adaptation posologique : non si peu/pas symptomatique, ½ dose /15 j, puis pleine dose si possible si modifications cutanées ou douleurs, si lésions ulcérées + douleurs / gêne fonctionnelle, stop sur 7 j, ½ dose / 15 j, pleine dose si possible.


 


 


Xérose/eczéma quasi toutes les thérapies ciblées (cetuximab, panitumumab, gefitinib, erlotinib, lapatinib, sunitinib, sorafenib, temsirolimus, everolimus


De la simple peau sèche au placard d’eczéma, prurit quasi constant, évolue tout au long du traitement, chez les personnes âgées, atopiques, xérose préexistante ou chimiothérapies antérieures. Elle peut être traitée facilement par l’utilisation d’émollients


 


Fissures sous cetuximab, panitumumab, erlotinib, gefitinib, lapatinib


Situées aux doigts +- douloureuses


 


L'alopécie (type cicatriciel ou non cicatriciel) rencontrée chez 5% des patients, est tardive (plusieurs mois après le traitement). Les biopsies montrent un stade aigu ou chronique avec un infiltrat inflammatoire mixte et une destruction des follicules pileux (et une fibrose dans l'alopécie de type cicatriciel). Des anomalies de la pousse des cheveux (5% des cas) surviennent 10 semaines à plusieurs mois après le traitement. Des cils longs, recourbés et rigides traduisent une trichomégalie iatrogène. On peut observer une xérose, un purit, une trichomégalie des cils et une hypertrichose du visage. Une xérose et des fissures (iusqu'à 35% des cas) se manifestent 3 à 8 semaines après le traitement.


 


Inflammations péri-unguéales (jusqu'à 20% des cas) sous cetuximab, panitumumab, erlotinib, gefitinib, lapatinib. Paronychie qui peut toucher plusieurs doigts avec une prédominance sur le gros orteil et le pouce. Elle survient après 4 à 8 semaines de traitement. Elle se traduit par une inflammation du repli unguéal avec un érythème, une sensibilité et un œdème, et une tendance à l'infection. La biopsie objective un infiltrat mêlant des PNN, lymphocytes et plasmocytes.


Traitement : bains de pied ou doigt avec Betadine® moussante ou en application par compresse, corticoïde de classe I (Dermoval®) 1X/j jusqu’à guérison, chaussage large.


 


Des hémorragies sous-unguéales (HSU)spontanées et indolores qui surviennent chez 40 à 70 % des patients traités par sorafenib ou sunitinib, sous forme de lignes noires / rouge foncé sous la partie distale des ongles, de 1/plusieurs doigts voire, les orteils. Elles apparaissent le premier mois de traitement et disparaissent souvent spontanément, l’hématome étant évacué avec la pousse de l’ongle et ne se reformant pas dans la majorité des cas, malgré la poursuite du traitement. Les HSU en flammèches se voient aussi dans le syndrome des antiphospholipides, certains lupus, des polyarthrites rhumatoïdes sévères, des rétrécissements mitraux et des endocardites. Aucun traitement n’est nécessaire pour ces hémorragies sous-unguéales qui sont asymptomatiques.


 


L’érythème du visage +/- cuir chevelu +/- desquamation de tout le visage, sauf les régions périobitaires, est fréquent chez les patients sous sorafenib, il est précoce dès la 1ère ou 2ème semaine de traitement et s’atténue souvent spontanément après plusieurs semaines. Sous sorafenib, possibilité de dysesthésies du cuir chevelu non liées à l’éruption du cuir chevelu décrite ci-dessus et de façon quasiconstante d’une modification de la texture des cheveux (+ frisés / secs et moins doux), avec alopécie dans 27 à 44 % des cas avec parfois repousse des cheveux malgré la poursuite du traitement.


 


Sous sunitinib on note une dépigmentation des cheveux après 4 à 6 semaines de traitement, spontanément réversible deux à trois semaines après l’arrêt du sunitinib. Une succession de bandes pigmentées et dépigmentées sur un même cheveu peut être observée, qui correspondent aux périodes de traitement et d’arrêt du médicament lorsque le sunitinib est prescrit quatre semaines sur six.


Un oedème périorbitaire modéré survient chez 5 à 10% des patients traités par sunitinib.


http://www.sfdermato.org/doc/FMCReponses_pretest_FEV2008.pdf


 


Mucite, aphtes buccaux, parfois génitaux sous cetuximab, panitumumab, erlotinib, gefitinib, temsirolimus, everolimus, sunitinib, sorafenib, bevacizumab, everolimus, temsirolimus traités par bains de bouche à base de chlorhexidine aqueuse et de bicarbonates, pouvant contenir si nécessaire du chlorhydrate de morphine ou de la xylocaïne visqueuse gel oral.


Possibilité d’alopécie (sorafenib), modifications de la pilosité dont couleur (sunitinib) hypertrichose (Erlotinib, cetuximab, panitunumab) réversibles, rarement totales.


 


Dysthyroidies (surtout hypothyroïdie) sous anti VEGF : (sunitinib 53-85 %, sorafenib 21%), survenue précoce dés le second cycle, peut se corriger entre 2 cycles, réversible à l’arrêt du traitement.


Bilan : TSH, T4 libre, voire T3 libre ; Ac anti TG et anti TPO si TSH élevée.


Surveillance en cours de traitement : TSH seule avant chaque cycle pendant les 4 premiers cycles, plus tard évaluation trimestrielle de la TSH. Option : pour le sunitinib, si dysthyroidie sévère, TSH à J28 de chaque cycle.


Si hypothyroïdie pré-existante on optimise la Lthyroxine (de 25 à 50 μg/j chez des sujets déjà traités). Si hypothyroïdie de novo et TSH <10 mUI/l : surveillance biologique, si TSH > 10 mUI/l avec T4 libre normale mais symptômes d’hypothyroïdie ou euthyroïdie avec T4 libre basse à J1 à deux cycles successifs : Lthyroxine en débutant à 50 μg/j et en réajustant la posologie.


Si hyperthyroïdie et TSH basse, T4 libre +/- T3 libre normales et sujet asymptomatique : simple surveillance. Si TSH basse avec T4 libre +/- T3 libre élevées : avis spécialisé


 


Hyperglycémie sous inhibiteurs de mTOR (everolimus, temsirolimus)


Grades de toxicité selon critères de glycémie du NCI : 1 < 1,6 g/l / 8,9 mmol/l ; 2 entre 1,6-2,5 g/l / 8,9- 13,9 mmol/l ; 3 entre 2,5- 5 g/l / 13,9- 27,8 mmol/l ; 4 >5 g/l / > 27,8 mmol/l / acidocétose.


Surveillance en cours de traitement : si diabète non connu : glycémie à jeun 1 fois/mois., si diabète connu : renforcement de l’auto surveillance (glycémies capillaires et HbA1C trimestriel (but = taux < 7%).


Traitement : si de novo : glycémie < 3 g/L et BU négative : antidiabétiques oraux Recommandation professionnelle traitement medicamenteux du diabète de type 2.


si de novo : glycémie > 3 g/L et/ou glycosurie ET acétonurie : insulinothérapie.


Les inhibiteurs de tyrosine-kinase ciblant RAF induisent des proliférations épithéliales cutanées (kératose actinique, verrues vulgaires, kérato-acanthomes et carcinomes épidermoïdes) qui surviennent des semaines / mois après le début du traitement sous forme de papules verruqueuses, cornes cutanées, papules croûteuses ou nodules.


Histologie : Distinguer un kératoacanthome d'un carcinome épidermoïde de type pseudokératoacanthome est délicat sur des lésions décapitées (l'examen de la base de la lésion permettra la distinction


 


Toxidermies liées aux inhibiteurs de PI3K  : éruption cutanée maculo-papuleuse sur le tronc. La biopsie objective une réaction d'hypersensibilité dermique (infiltrat lymphocytaire périvasculaire avec des polynucléaires éosinophiles) qui répond surtout aux anti-histaminiques et aux corticoïdes locaux.


Toxidermies liées aux inhibiteurs d'AKT : L'éruption cutanée maculo­papuleuse identique à celles des inhibiteurs de PI3K et mTOR, est un effet indésirable fréquent (52%) et a été le principal facteur limitant pour les doses. Toutes les éruptions ont régressé en 7 à 14 jours après l'arrêt du médicament et l'amélioration de la symptomatologie a été facilitée par les anti-histaminiques et/ou les corticoïdes locaux ou per os.


Toxidermies liées aux inhibiteurs de RAF : Le test commercialisé par Roche évaluant la mutation V600E de BRAF dans les mélanomes fixés au formol et inclus en paraffine. Le vemurafenib est un inhibiteur de BRAF de seconde génération utilisé dans les mélanomes métastatiques. Les toxidermies sont fréquentes. Des proliférations épithéliales (carcinomes épidermoïdes invasifs ou kérato-acanthomes) surviennent en 8 à 12 semaines chez 18 à 25% des patients traités. Comme pour les inhibiteurs des kinases, il y a également des kératoses actiniques, des kératoses séborrhéiques et des papillomes.


 


Effets secondaires digestifs avec nausées, vomissements, diarrhées avec presque toutes les thérapies ciblées (cetuximab, panitumumab, erlotinib, gefitinib, sorafenib, sunitinib, lapatinib, temsirolimus, imatinib), fréquent (>10%) avec lapatinib, temisirolimus, sorafenib, sunitinib.


Traitement symptomatique des nausées, vomissements : fragmenter les repas, privilégier les liquides froids, anti-émétiques, metoclopramide (Primperan®), métopimazine (Vogalene®), réhydratation dans les formes sévères. Adaptation pour l’imatinib : il faut conseiller la prise de l’imatinib au milieu du repas le plus important de la journée ; la dose quotidienne peut aussi être divisée par 2 et prise lors de 2 repas différents.


Pour la diarrhée : mesures diététiques : éviter épices, caféine, jus de fruits, laitages, conseiller : bananes, compote, riz. Pas de traitement médicamenteux préventif mais débuter tôt les anti-diarrhéiques type lopéramide : 2 gélules d’anti-diarrhéique après la première selle diarrhéique, puis une après chaque diarrhée. Prévenir le médecin si on dépasse 6 gélules par jour. Se méfier d’une infection associée.


 


Complications aiguës


Perforations gastro-intestinales peu fréquentes (2% des cas sous Avastin, sinon sorafénib, sunitinib) parfois fatales (d’où examen clinique si douleur abdominale), car hémorragies importantes, voire abcès intra-abdominaux (douleurs abdominales +/- vomissements). Cette perforation est souvent précoce (3 premiers mois de traitement) sur muqueuse inflammatoire (diverticulite, colite, ulcère gastro-duodénal, tumeur en place, carcinose péritonéale). Prise en charge conservatrice si possible avec aspiration digestive sans chirurgie.


Fistule digestive sous bevacizumab, sorafenib, sunitinib (jusqu’à 2% si cancer colique métastatique, moindre dans les autres localisations).


Hémorragie digestive sous bevacizumab, sorafenib, sunitinib (< 1%), exploration digestive, arrêt du traitement.


Possibilité de reflux gastro-oesophagien, d’ictère, cholangite, cholécystite sous sorafenib, d’hépatotoxicité sous lapatinib (Tyverb®)


Effets secondaires pulmonaires décrits avec toutes les thérapies ciblées : erlotinib, gefitinib, cetuximab, everolimus, temsirolimus, bevacizumab, sorafenib, sunitinib, trastuzumab, alemtuzumab, dasatinib, imatinib, rituximab, bortezomib, thalidomide, lenalidomide.


Lors du suivi, rechercher des signes pulmonaires à l’interrogatoire et à l’examen clinique, tels que toux dyspnée, douleur thoracique, fièvre.


Pneumopathies interstitielles : diagnostic d’exclusion (exclure progression thoracique de la maladie sous-jacente (lymphangite carcinomateuse), une infection favorisée par l’immuno-suppression, un œdème pulmonaire). Un lavage broncho-alvéolaire, biopsies pulmonaires trans-bronchiques permettent de retenir le diagnostic de pneumopathie médicamenteuse, ce qui implique l’arrêt définitif de la thérapeutique en cause. Lors de pneumopathies aux mTor ou au dasatinib, une réintroduction est parfois possible après réduction de posologie.


Pleurésies sous Thalidomide, lenalidomide, dasatinib, imatinib, après exclusion d’épanchements d’origine infectieuse, néoplasique ou cardio-vasculaire (post-embolique ou insuffisance cardiaque).


Bronchospasme sous Trastuzumab, alemtuzumab, Rituximab, cetuximab, contexte de réaction anaphylactique, le diagnostic étiologique ne présente habituellement pas de difficultés.


Thrombo-embolies sous Thalidomide, lenalidomide, bevacizumab, sorafenib, sunitinib, toute embolie pulmonaire symptomatique sous anti-angiogénique impose l’arrêt définitif du traitement


Hémoptysies sous bevacizumab, sorafenib, sunitinib, plus fréquentes si cancer bronchique non à petites cellules. Des hémoptysies sous bevacizumab, imposent l’arrêt du traitement anti-angiogénique.


Si cancer extra-thoracique, des hémoptysies sous anti-angiogéniques nécessitent également une prise en charge en milieu spécialisé compte tenu du risque d’hémoptysie sévère.


 


Déhiscences de cicatrices rares (1% des cas), le délai entre la chirurgie et la mise en route d'un traitement par l'Avastin™ est de 28 J ou une cicatrisation complète si chirurgie lourde, le délai entre l'arrêt de l'Avastin™ et une intervention chirurgicale lourde est de 6 à 8 semaines. Concernant les inhibiteurs de tyrosine kinase intervalle libre minimum de 1 semaine entre entre l'arrêt du TKI et la chirurgie et de 4 semaines après chirurgie lourde. En ce qui concerne les abords biopsiques et chambres implantables il semble qu'un délai de 2 semaines avant anti-angiogéniques réduis significativement la nécessité de retrait de la chambre implantable.


Possibilité d’hémorragies, mineures (épistaxis de grade 1)


Le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible : avec des attaques, céphalées, état mental altéré, troubles de la vision, cécité corticale avec ou sans HTIC associée


Parfois cardiopathie congestive (2% des cas).


Une réaction lors de la perfusion doit toujours faire précéder celle-ci d'un traitement préventif. On recommande généralement que la première perfusion soit faite en 90 minutes, la seconde en 60 minutes et les suivantes en trente minutes.


 



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