» MUSCLE myopathie métabolique

myopathie métabolique


Intolérance musculaire à l'effort : on exclut de ce cadre, les courbatures après effort inhabituel / violent, la diminution physiologique avec l’âge des performances.
Possibilité, chez un sujet sans anomalie métabolique sous-jacente, mais non entraîné, de myoglobinurie à l’effort avec taux élevé de créatine-kinase sérique (pas de gravité, et sans lendemain).
Myalgies et crampes d’effort : suite à un déficit enzymatique ou anomalie du métabolisme des mitochondries, qui surviennent après effort bref et intense inhabituel ou effort moindre mais prolongé, la sémiologie d’effort, souvent fruste dans l’enfance, s’exagère à l’adolescence et devient maximale à l’âge adulte. Au minimum, les myalgies sont isolées.
Les myalgies sont diffuses ou localisées, persistent de façon prolongée après l’effort + fatigue. Les crampes d’effort douloureuses (contractures douloureuses spasmodiques, involontaires et paroxystiques des muscles, avec dureté ligneuse, puis endolorissement musculaire prolongé), diffèrent des contractures indolores des dystonies de fonction (crampe des écrivains).
Claudication intermittente musculaire : myalgies + faiblesse musculaire / raideur, obligeant le sujet à s’arrêter, pouvant aller jusqu’au dérobement des MI voire la chute, la poursuite de la marche est impossible.
Myoglobinurie d’effort : suite à une rhabdomyolyse avec gonflement musculaire avec possibilité de syndrome de loge. Les urines deviennent foncées, rouges, dès que l’excrétion de myoglobine dépasse 250 g/mL. Si rhabdomyolyse alors fuite sérique de phosphates, de potassium, créatinine, carnitine et d’enzymes sarcoplasmiques comme la LDH, nécrose tubulaire aiguë, hypocalcémie les premiers jours, avec les fibres nécrotiques qui captent le calcium. L’association hyperkaliémie - hypocalcémie provoque des arythmies cardiaques sévères. L’évolution est favorable souvent, spontanément ou sous l’effet de l’alcalinisation, des diurétiques osmotiques, de la réhydratation, de la dialyse ou des plasmaphérèses, sauf dans les cas sévères où l’insuffisance rénale et spécialement l’hyperkaliémie sont fatales.
Les conséquences musculaires sont modérées : au maximum un déficit sans amyotrophie.
 
Examens complémentaires  : CPK parfois augmenté au repos, et plus particulièrement après effort (> 2 – 3 N), recherche de myoglobinurie, par dosage radio-immunologique, ou de myoglobinémie (normale entre 5 et 80 ng/mL, les taux habituels dans les myopathies, compris entre 200 et 5 000 ng/mL, ne suffisent pas à provoquer les complications des rhabdomyolyses aiguës. Recherche d’acidose lactique. La bicyclette ergométrique différencie les intolérances à l’exercice d’origine mitochondriale de celles provenant d’anomalies glycolytiques lorsque la VO2 max est diminuée, que le seuil anaérobie est diminué, que la lactacidémie déjà haute au repos s’élève anormalement à l’effort et persiste après celui-ci.
La force de travail musculaire est diminuée. Les rapports volume ventilatoire/consommation d’oxygène et volume ventilatoire/production de gaz carbonique sont augmentés, le débit cardiaque maximal est augmenté par rapport à la consommation d’oxygène.
La différence artérioveineuse d’oxygène est diminuée.
La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN), examen non invasif, enregistre, après introduction d’un membre supérieur dans un système d’aimants supraconducteurs verticaux et horizontaux à large trou d’entrée, les spectres du phosphore 31.
La valeur du déplacement chimique du signal est sensible à l’état d’ionisation du phosphate. Les métabolites phosphorylés, le phosphore inorganique, la phosphocréatine et notamment l’acide adénosine triphosphorique (ATP) sont ainsi détectés.
Par exemple, en cas de blocs sur la voie glycolytique, la résonance magnétique montre une diminution d’activité de l’ATP au repos alors qu’en cas d’insuffisance de la lipolyse mitochondriale, le rapport phosphocréatine/phosphore inorganique diminue et le pic de lactate augmente.
Souvent c’est la biopsie musculaire qui guide le diagnostic : dépôts de glycogène dans le déficit en enzymes glycolytiques, fibres rouges déchiquetées (ragged red fibres) si mitochondriopathie, analyse biochimique du fragment (par exemple étude des complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale), recherche de mitochondries anormales en microscopie électronique.
Cependant la présence, par exemple d’anomalies mitochondriales, n’a pas forcément une signification pathologique, en particulier chez un sujet âgé chez lequel l’activité de la chaîne respiratoire décline, les fibres musculaires colorées par le cytochrome oxydase se raréfient, des délétions de l’ADN (acide désoxyribonucléique) mitochondrial apparaissent, des aspects de fibres rouges déchiquetées sont visibles en petit nombre.
Enfin une étude de génétique moléculaire est justifiée dans les formes héréditaires et familiales de troubles du métabolisme musculaire.
Diagnostic différentiel :
Myasthénie : indolore, localisations évocatrices.
La cataplexie, d’origine hystérique, frontale ou narcolepsique, survient plus souvent spontanément qu’à l’effort.
Claudication intermittente artérielle ou médullaire qui associe faiblesse et spasticité. Excès de diagnostics de canal lombaire étroit = syndrome de la queue de cheval avec troubles urinaires à l’exercice et disparaissant au repos.
La maladie de Fabry comporte, chez un garçon, des douleurs des membres, lors d’un effort minime : marche, montée d’une pente légère. La douleur, intense, parfois intolérable, s’accompagne d’une sensation de brûlure exacerbée par la chaleur et l’alcool, améliorée par l’eau froide. Une hypohidrose ou une anhidrose est fréquemment présente et l’absence de sudation est caractéristique.
Les signes associés : angiokératomes abdomino-cruraux et dépôts cornéens s’ajoutent à la constatation d’un déficit en alphagalactosidase A pour affirmer le diagnostic.
Les anticomitiaux (hydantoïnes, carbamazépine) calment habituellement les douleurs.
Causes d’intolérance musculaire à l’effort :
 
Myopathie métabolique (groupe de myopathies héréditaires par déficit enzymatique d’origine génétique).
Généralités  : intolérance à l’exercice, crampes et myoglobinurie, faiblesse musculaire progressive
Les paralysies périodiques familiales : affections familiales héréditaires dominantes autosomiques (prédominance masculine) , liée à des mutations de gènes régulant les canaux sodiques et calciques des cellules nerveuses. Peut être associé à une thyrotoxicose, avec des accès intermittents de paralysies musculaires étendues et biologiquement par des variations de la kaliémie.
Les crises sont déclenchées au repos après exercice musculaire et surviennent souvent au cours du sommeil. Elles consistent en une paralysie symétrique qui s’installe progressivement en 1 à 12 h, débute aux membres inférieurs et gagne les muscles du tronc puis les membres supérieurs, immobilisant totalement le sujet ; elles respectent les muscles céphaliques et en général, mais pas toujours, les muscles respiratoires. Il s’agit d’une paralysie musculaire flasque, isolée, sans douleur, sans trouble de la sensibilité ni de la conscience. La durée habituelle des crises est très variable (entre 2 et 72 h) et les périodes intercritiques, qui ne sont marquées par aucun incident clinique, peuvent s’étendre d’une semaine à plusieurs mois.
L’EMG est normale en dehors des crises. Pendant les crises, elle met en évidence, au cours des efforts de contraction maximale, une diminution du nombre des potentiels d’action musculaire, de leur amplitude et de leur durée, ce qui traduit une perte fonctionnelle d’unités motrices entières et de fibres musculaires isolées au sein des unités encore actives.
. L’atteinte est liée à des anomalies du flux de potassium dans la fibre musculaire avec défaut de propagation du potentiel d’action et des paralysies qui peuvent être soit hypo, soit hyper, soit normokaliémique.
– la forme hypokaliémique, ou paralysie périodique familiale classique, dont les premiers accès se manifestent entre 10 et 20 ans et qui s’accompagne au cours des crises d’une diminution du potassium sanguin avec augmentation du potassium musculaire. La poussée de paralysie survient après une longue période de repos, telle qu’une nuit de sommeil, le patient étant incapable de bouger lors du réveil, ces poussées peuvent durer de quelques heures à une journée. Faiblesse modérée limitée à des groupes musculaires ou sévère des bras et jambes. Plus tard, possibilité de faiblesse musculaire persistante.
- la forme hyperkaliémique (maladie de Gamstorp), ou adynamie épisodique héréditaire, qui se traduit par des crises fréquentes avec hyperkaliémie (6 à 7 mmol) par fuite du potassium dans le plasma, avec hyperkaliurie responsable de modifications ECG (T ample et pointu). Les poussées surviennent 1/2 heure après exercice important ou après le froid ou le jeûne glucidique, ces poussées durant une dizaine de minutes à 1 heure, avec malaise général intense. La maladie débute dans la 2ème enfance / adolescence. La fréquence des crises est maximale entre 15 et 25 ans, et décroît après 30 ans, de transmission autosomique dominante. Début par des acroparesthésies des membres, avec paresthésies péribuccales. Un léger exercice musculaire, ou l’ingestion de glucides, peuvent prévenir le passage au stade suivant, adynamique. Sinon, la paralysie débute aux extrémités, puis atteint les muscles des ceintures, ceux de la nuque, peut intéresser les muscles innervés par les nerfs crâniens, rarement les muscles respiratoires.
L’EMG montre parfois des averses myotoniques. Des myalgies sont parfois persistantes. Une hypertrophie des mollets est fréquente.
Une faiblesse musculaire et parfois une amyotrophie surviennent tardivement, après 40 ans.
L’accès d’adynamie peut être déclenché par une charge en potassium (4 à 6 g de KCl per os), ou réduit par l’injection de calcium intraveineux.
Une charge en glucose avec ou sans insuline, avant le test de charge en potassium, prévient ou réduit considérablement l’accès. L’évolution se fait vers l’amélioration. Une aggravation est habituelle à la puberté. Les accès deviennent plus brefs et plus sévères. La gravité est maximale entre 15 et 35 ans. Puis une amélioration apparaît.
Les thérapeutiques de l’accès sont diverses : boissons sucrées, en évitant les jus de fruit contenant du potassium, parfois perfusions de glucose et injection d’insuline, gluconate de calcium, produits évitant la fuite de calcium (adrénaline), tolbutamide, inhalation de salbutamol.
– la forme normokaliémique, appelé encore paralysie périodique sensible au sodium, qui est très rare. Elle est similaire à la forme hyperkaliémique mais est plus sévère et peut durer plusieurs jours ou semaines.
Les biopsies effectuées rapidement après la période de paralysie montrent une vacuolisation des fibres. On peur observer également une variabilité de taille des fibres, une fibrose endomysiale, une régénération et une dégénérescence.
L’évolution de ces différentes maladies est toujours favorable, sauf dans les cas avec atteinte des muscles respiratoires. Les accès s’espacent, s’atténuent avec l’âge et finissent par disparaître après l’âge de 30 ans. Le traitement des accès, qui sont pour le moins pénibles et gênants, diffère selon le type métabolique de l’affection : ce sera l’administration de sels de potassium dans le premier cas, de gluconate de calcium dans le deuxième, de chlorure de sodium dans le dernier.
Aux paralysies périodiques familiales on ajoute habituellement la myoglobinurie idiopathique paroxystique, qui forme un groupe assez hétérogène caractérisé par des crises de paralysie avec myoglobinurie survenant spontanément ou après un exercice fatigant. Les muscles atteints, généralement ceux du mollet et de la cuisse, sont tuméfiés et douloureux et les urines se colorent en rouge foncé ou en marron. La myoglobinurie peut déclencher une insuffisance rénale grave. Le traitement est symptomatique et consiste en repos absolu au lit et réhydratation.
 
 
Les glycogénoses sont des pathologies récessives autosomiques, héréditaires avec déficit des enzymes qui dégradent le glycogène, avec accumulation conséquente de glycogène dans les organes tels que le foie et le cœur, ainsi que le muscle strié.
Déficits en enzymes glycolytiques : surtout déficit en phosphorylase / phosphofructokinase.
La phosphorylase musculaire s’attaque aux liaisons 1-4, et scinde donc la chaîne principale.
L’action de la phosphorylase se fait selon une dégradation phosphorolytique : attachement d’une molécule de phosphore sur la liaison 1-4 puis scission et détachement d’une molécule de glucose-1-phosphate. Elle n’agit pas sur la liaison 1-6 où s’insère la chaîne latérale, avec résidu inattaqué = dextrine limite (quelques molécules de glucose autour d’une liaison 1-6).
L’amylo-1-6-glucosidase ou enzyme débranchante attaque ce résidu par scission de la liaison 1-6. La phosphorylase agit sules molécules de glucose restantes et pratiquement tout le glycogène est réduit à des molécules de glucose-1-phosphate.
Les étapes ultérieures de la dégradation du glycogène se schématisent de la façon suivante : d’abord conversion du glucose-1-phosphate en glucose-6- phosphate sous l’effet de la phosphoglucomutase, puis transformation du glucose-6-phosphate en fructose-6-phosphate sous l’effet de la phospho-hexo-isomérase, puis conversion du fructose-6-phosphate en fructose-1-6-diphosphate sous l’action de la phosphofructokinase et enfin, par une série d’intermédiaires, formation d’acide lactique.
Ainsi la glycogenèse II ou maladie de Pompe peut se présenter à tout âge, infantile, juvénile ou adulte (déficit en maltase acide). L’atteinte du nourrisson étant la plus sévère avec atteinte du muscle cardiaque aboutissant le plus souvent à une insuffisance cardiaque et un décès dans les deux premières années (atteinte du foie, reins, leucocytes, SNC). Les autres formes sont moins sévères et les patients survivent jusqu’à l’âge adulte avec une myopathie progressive. Dosage biochimique de l’activité de la maltase acide
Histologie : Les vacuoles ont tendance à coalescer dans les formes infantiles précoces aboutissant à des vacuoles volumineuses. Dans les formes tardives, les vacuoles sont moins évidentes et peuvent ne toucher que les fibres de type I. Dans certaines formes adultes, la biopsie peut apparaître normale.
- Dans la forme de type III, l’atteinte du muscle strié est modérée bien que le patient puisse souffrir de retard de croissance, d’hépatomégalie et d’hypoglycémie, on note à la biopsie une myopathie vacuolaire avec des vacuoles contenant du glycogène.
- La glycogénose de type IV est responsable d’une myopathie minime sous forme essentiellement de crampes et douleurs dans les muscles en particulier des jambes. Le déficit en myophosphorylase empêchant le muscle d’utiliser le glycogène durant l’exercice.
La glycogénose de type V (maladie de Mac Ardle)est due au déficit en phosphorylase musculaire (qui dégrade le glycogène), la phosphorylase hépatique n’est pas touchée. Les malades (prédominance masculine) présentent un syndrome d'intolérance musculaire à l'effort avec des myalgies, des crampes, une fatigue et une faiblesse musculaire. Après un exercice, la moitié des patients présentent une élévation massive de la créatine-kinase ainsi qu'une rhabdomyolyse avec myoglobinurie (urines foncées) pouvant conduire à une insuffisance rénale aiguë. Tachycardie et dyspnée sont fréquemment associées, nausées et vomissements sont plus rares.
L'examen physique est normal ; absence d'hypoglycémie, ni hépatomégalie, taille normale. Rarement : cardiomégalie ou insuffisance rénale.
La présentation est en général classique mais certains malades peuvent présenter des formes très modérées et il existe des formes infantiles rapidement fatales avec hypotonie, faiblesse musculaire généralisée et insuffisance respiratoire progressive.
Le type d’exercice déclenchant la crise est variable dans son intensité, il s’agit d’efforts isométriques intenses et brefs ou d’efforts moins intenses mais prolongés. Le phénomène du second souffle est fréquent et caractéristique, par suppléance de la glycogénolyse (utilisation d’acides gras libres). Parfois la douleur disparaît sous exercice en l’absence de contracture, parfois un bref repos ou ralentissement de l’activité dès l’apparition des symptômes permet la reprise d’un exercice. Plus tard, le déficit musculaire devient permanent dans un tiers des cas, une amyotrophie modérée, parfois régionale, plutôt proximale se développe. Les muscles de la ceinture scapulaire sont plus atteints que ceux de la ceinture pelvienne.
Biologie : absence d'élévation des lactates à l'épreuve d'effort sous ischémie (le flux sanguin au bras est interrompu par un brassard de tension artérielle ; on fait travailler le bras sous ischémie (catabolisme du glycogène), celui-ci n’étant pas dégradé, donc absence de lactates, et élévation nette de l'hypoxanthine (catabolisme protéique). La myoglobinémie est élevée dans la moitié des cas. Le taux de CPK est normal ou élevé en dehors des accès.
Surcharge glycogénique, déficit en phosphorylase dans une biopsie de muscle, phosphorylase hépatique normale, absence d'hypoglycémie et la réponse à l'injection de glucagon et d'épinéphrine est normale (à cause de l'activité normale de la phosphorylase hépatique).
A la biopsie musculaire : accumulations de matériel PAS (periodic acid Schiff coloration) positif dans les espaces sous-sarcolemmiques et dans une moindre mesure dans le secteur intermyofibrillaire, avec rarement des images de myopathie vacuolaire. Les réactions histochimiques de la phosphorylase musculaire sur coupes à congélation, négatives dans les fibres musculaires, sont positives dans les parois vasculaires.
Elles sont également positives dans les fibres en voie de régénération et dans les fibres en culture provenant de muscle déficient en phosphorylase musculaire.
Génétique : transmission récessive autosomique, gène en 11q13, cloné. La mutation R49X est la plus fréquente dans la population caucasienne.
Les régimes hyperprotéiques ne semblent pas améliorer l'évolution.
Le traitement généralement proposé consiste en un entraînement physique contrôlé pour développer les capacités oxydatives mitochondriales du muscle et une prise glucidique programmée en fonction de l'exercice.
Déficit en phosphofructokinase (glycogénose type VII, maladie de Tarui) : de sémiologie proche du Mc Ardle. L’intolérance à l’exercice, débutant dans l’enfance, devenant gênante à l’adolescence, avec myalgies et crampes des MI + fatigue importante et souvent nausées et vomissements. Parfois atteinte des MS. La myoglobinurie est inconstante, rare phénomène de second souffle. Le taux de créatine-kinase est élevé en permanence. La lactacidémie ne s’élève pas à l’effort qui fait apparaître une crampe.
Sur l’EMG, la crampe reste silencieuse. Parfois, les tracés sont myogènes, parfois ils montrent des phénomènes pseudomyotoniques ou des fibrillations.
La phosphofructokinase, absente dans le tissu musculaire, est diminuée dans les globules rouges. La biopsie musculaire met en évidence des masses soussarcolemmiques et des inclusions hyalines PAS positives.
Autres déficits glycolytiques : rares, certains avec syndrome d’intolérance à l’effort.
Déficit en phosphoglycérate-kinase (type X) : récessif lié à l’X (Xq13), survient chez l’adolescent / enfant, avec douleurs et faiblesse des MI récidivante à l’exercice + myoglobinurie. Le taux de créatine-kinase est très élevé. La lactacidémie ne s’élève pas à l’effort.
Déficit en phosphoglycérate-mutase type X : superposable au McArdle, avec myalgies, crampes, myoglobinurie. La lactacidémie s’élève peu à l’effort. L’anomalie génique porte sur le chromosome 7 (7p 12p13).
Déficit en lactate déshydrogénase type XI : accès de crampes et de myoglobinurie à l’exercice. L’anomalie génique porte sur le chromosome 11 (11p 15-4).
 
Déficit en carnitine : la forme myopathique est liée à un trouble du transport actif de la carnitine du plasma dans les cellules musculaires, avec faiblesse musculaire proximale progressive de l’enfant ou adulte jeune, myalgies d’effort, rarement myoglobinurie.
Histologie : gouttelettes lipidiques surtout dans les fibres de type 1.
La forme systémique est liée à une biosynthèse hématique insuffisante ou excrétion rénale excessive avec faiblesse musculaire progressive de l’enfant, ou épisodes de dysfonction hépatique ou cérébrale après effort ou jeûne (simule un syndrome de Reye). Cardiomyopathie avec insuffisance cardiaque communs, responsables du décès. Déficit en butyrobétaïne-hydroxylase, ceci empêche la pénétration des acides gras à longue chaîne dans les mitochondries (elles empruntent le sys­tème carnitine-palmityl-transférase).
Dans ces conditions, les acides gras : ne peuvent subir la bêta-oxydation : ce déficit énergétique rend compte du syndrome myopathique et de la myocardo­pathie (les fibres myocardiques tirent la majeure partie de leur énergie de la bêta-oxydation), forment des triglycérides qui s'accumulent dans le cytosol.
Les myopathies lipidiques se caractérisent par un accroissement du stockage de lipides et s’observent secondairement à une myopathie stéroïde ou alcoolique aiguë. Le déficit en carnitine affecte essentiellement le muscle squelettique avec faiblesse, possibilité d’hypoglycémie, de cardiomyopathie et de troubles intestinaux, d’anémie hypochrome, de crises d’épilepsie, de retard psychomoteur et d’insuffisance de croissance. La carnitine est essentielle au transport des acides gras à chaînes longues à travers la membrane interne des mitochondries. Son déficit aboutit à l’accumulation de lipides dans le sarcoplasme.


Documents de pathologie humaine du service d’anatomie pathologique du CFB de Caen et du CHPC de Cherbourg. L ’UTILISATION DES INFORMATIONS FOURNIES SE FAIT SOUS L’UNIQUE RESPONSABILITE DE L’UTILISATEUR. Les concepteurs et réalisateurs de cette base ne sauraient en aucun cas être tenus pour responsables des conséquences d’une utilisation non contrôlée des informations fournies.

Performed by Arnaud Legrand 2009 © All Rights Reserved.