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Dyslipidémies


Dyslipidémies : Les cardiopathies ischémiques sont la 1ère cause de mortalité avec 6,26 millions de décès annuels dans le monde, sur un chiffre total de 50 millions, les AVC avec 4,4 millions de décès par an, représentent la deuxième cause. Au cours des dernières années, la mortalité vasculaire a diminué dans les pays industrialisés, mais est en très nette augmentation dans les pays avec occidentalisation de leur mode de vie (principal responsable = dyslipémies).
Les HDL sont protecteurs vis-à-vis de l’athérosclérose, leur diminution est corrélée à une augmentation du risque cardiovasculaire, ainsi que l’hypertriglycéridémie (dans les 2 sexes, indépendant du taux de cholestérol), la Lp(a) sérique et l’hyperlipidémie postprandiale.
Métabolisme des lipoprotéines (LP) : Les lipides sont solubilisés dans le plasma grâce à une fraction protéique : l’apoprotéine. Toutes ces LP contiennent un noyau central de cholestérol estérifié et de triglycérides, une couronne périphérique formée d’apoprotéine, de phospholipides et de cholestérol libre.
Il existe cinq classes de LP selon leur contenu lipidique et le type d’apoprotéine : les chylomicrons, LP de très faible densité (VLDL), LP de densité intermédiaire (IDL), LP de basse densité (LDL), LP de haute densité (HDL). Après absorption des graisses alimentaires, le chylomicron constitue la première LP circulante. La LP lipase la transforme en une molécule plus petite et moins riche en triglycérides : le remnant. Ce dernier est reconnu par un récepteur spécifique de l’apoE au niveau hépatique où il est dégradé. Le foie fabrique de nouvelles LP, les VLDL, qui sous l’action de la LP lipase, se transforment en IDL. Ces dernières sont reconnues au niveau hépatique par un récepteur spécifique des apoB/E, et sont catabolisées. D’autres IDL sont transformées en LDL par la lipase hépatique, reconnues par le même récepteur. Leur catabolisme, aboutissant au dépôt intracellulaire de cholestérol libre, a pour conséquence de réprimer la synthèse intracellulaire de cholestérol. Les HDL sont fabriquées par le foie, mais proviennent également en partie de l’hydrolyse directe des chylomicrons et des VLDL.
Ces HDL vont capter le cholestérol libre membranaire des cellules périphériques et le ramener au foie où il sera catabolisé en acides biliaires et éliminé dans le cycle entérohépatique.
Il faut souligner l’importance des apoprotéines : ce sont elles en effet qui sont reconnues par le récepteur spécifique des membranes basales cellulaires.
Ainsi, l’apoC2 est le cofacteur d’activation de la LP lipase ; l’apoA-I, surtout présente dans les HDL-2, active la lécithine cholestérol-acyl transférase, enzyme clé du transport reverse du cholestérol. Cette apoA-I est liée au HDL-2, fraction antiathérogène du cholestérol.
À l’inverse, l’apoB, constituant essentiel des LDL, est en quelque sorte un marqueur de la fraction athérogène du cholestérol.
Dans les hypercholestérolémies, le taux des LDL et leur temps de séjour dans le plasma augmentent, ce qui favorise leur oxydation.
Normalement, le cholestérol intrahépatocytaire provient : de la synthèse à partir de l’acétyl coenzyme A, grâce à l’hydroxy-méthyl-glutaryl coenzyme A réductase (HMG Co-A réductase) et de la pénétration des LDL dans la cellule par la voie normale des récepteurs de l’apolipoprotéine B, E (Apo B, E). Les LDL sont fixées au niveau du récepteur membranaire et sont internalisées avec le récepteur, subissant toute une suite de réactions aboutissant au dépôt intracellulaire de cholestérol. Le cholestérol intrahépatocytaire va subir l’action de la 7-alphahydroxylase qui va le transformer en 7-hydroxycholestérol, lequel donnera ensuite les acides biliaires primaires et secondaires, qui seront éliminés dans les selles ou surtout réabsorbés par le cycle entérohépatique. Le rétrocontrôle est négatif, le taux des acides biliaires réglant en retour le taux de cholestérol intracellulaire.
Rôle dans l’athérome :
Le taux de LDL cholestérol est un facteur important de risque cardiovasculaire. On distingue les grandes LDL, légères, de densité < 1,038, riches en triglycérides (pattern A), et des petites LDL de densité > 1,038) (pattern B = plus toxique). Les LDL oxydées interviennent dans l’athérome (oxydation liée à leur richesse en acides gras polyinsaturés, en particulier l’acide linoléïque). Elles ne sont pas reconnues par son récepteur spécifique ApoB/E, mais par un récepteur dit scavenger à la surface des monocytes et des macrophages. Ce dernier n’est pas rétrorégulé, à la différence du récepteur ApoB/E des LDL natives, ce qui aboutit à l’accumulation massive des LP dans ces cellules en surcharge (cellules spumeuses) = strie lipidique (lésion initiale de l’athérosclérose). Ces LDL modifiées sont cytotoxiques sur les cellules endothéliales et modulent de nombreuses cytokines / facteurs de croissance pro-athérogènes au niveau des macrophages et des cellules musculaires lisses.
L’hypertriglycéridémie entraîne des modifications athérogènes de la structure des LDL et s’accompagne d’une baisse du HDL-cholestérol. C’est un facteur athérogène moins puissant que les LDL, non indépendant de : glycémie, HDL, TA, poids.
La triglycéridémie est un paramètre peu stable, dont la distribution n’est pas normale, son dosage est moins fiable que celui du cholestérol et est très variable lors du nycthémère et d’un jour sur l’autre.
Le risque principal est celui de l’hypertriglycéridémie avec diminution du HDL et enrichissement en triglycérides des HDL, avec pour conséquence un accroissement de leur catabolisme et une diminution de leur efficacité dans la voie de retour du cholestérol.
À taux de cholestérol total, LDL et HDL-cholestérol équivalents, une triglycéridémie > 2 g accroît le risque coronaire de 50 % vs taux < 1,50 g (associé à une progression des plaques d’athérosclérose (augmentation des VLDL-remnants préférentiellement captés par les récepteurs scavenger des macrophages, donnant naissance aux cellules spumeuses et augmentation des LDL denses), et à la resténose des greffons de pontage coronaire).
Rôle dans la thrombose :
L’oxydation des LDL augmente l’agrégabilité plaquettaire, la prolifération cellulaire et la vasoconstriction. Ceci favorise la formation de thrombus en regard de la plaque athéromateuse, a fortiori si elle est à risque fissuraire (si cœur riche en lipides extracellulaires (> 40 %, fréquent au niveau des coronaires). L’hypertriglycéridémie favorise la thrombogenèse, par augmentation du facteur VII, de l’activité coagulante du facteur X et du PAI1 (inhibiteur de l’activateur du plasminogène). Par ailleurs, les VLDL augmentent l’expression de l’activité procoagulante des monocytes.
Les HDL sont hétérogènes, particulièrement dans leur composition en apoA. L’apoA1, apoprotéine essentielle des HDL-2 est un marqueur de protection cardiovasculaire. Elle exerce un rôle antioxydatif vis-à-vis des LDL. Dans l’hypo-HDL-émie, c’est le taux d’HDL-2 qui est le plus souvent diminué avec augmentation relative des autres sous-fractions des HDL.
L’hypo-HDL-émie est très souvent associée à une hypertriglycéridémie et/ou une hyper- LDL-émie. Certains déficits génétiques en apoA1 entraînent une hypo-HDL-émie isolée ; celle-ci est fortement athérogène.
 
Principales dyslipidémies athérogènes :
Hypercholestérolémie familiale : hérédité autosomique dominante (défaut de fonctionnement du gène du récepteur de LDL) avec élévation nette du cholestérol total et des LDL, risque athérogène très élevé, touche les enfants dans les formes homozygotes (avec risque de valvulopathie), multiples xanthomes (plans, tubéreux, tendineux) et décès avant la trentaine (sauf si transplantation hépatique, aphérèse des LDL, bypass iléal pour réduire les LDL), la forme hétérozygote touche les adultes jeunes (coronaropathie dans la quarantaine)
L'analyse des antécédents familiaux permet de redresser des diagnostics erronés, et de dépister l'affection chez d'autres membres de la famille.
Prélèvement après 12h de jeûne, à distance d'une affection aiguë pouvant modifier le bilan lipidique (viroses dont une hépatite virale, infarctus du myocarde, intervention chirurgicale).
Bilan répété 2 ou 3X en période métabolique stable. Puis régime hypocalorique si surpoids, si nécessaire régime adapté au trouble lipidique, seulement ensuite traitement médicamenteux en cas de persistance d'anomalies, sauf en cas d'urgence cardiovasculaire.
Bilan biologique : Dans le dépistage de masse, seuls le cholestérol total et les triglycérides sont dosés. L'aspect du sérum doit être précisé. Dans les autres cas : HDL-cholestérol par précipitation, seule méthode fiable. Le LDL-cholestérol est calculé selon la formule de Friedewald, valable seulement si les triglycérides sont<5g/l (= CT - HDL - triglycérides/5 en g/l).
Différentes catégories de troubles lipidiques peuvent être mis en évidence par les résultats biochimiques :
Le type I (hypertriglycéridémie exogène) : Sérum lactescent après centrifugation, Cholestérol normal et augmentation nette des triglycérides (> 30 g/l) + chylomicrons (peu de risque cardiovasculaire), les LDL et HDL sont souvent diminuées. On note un syndrome hyperlipémique : somnolence post-prandiale, rétinite lipémique, douleurs abdominales et pancréatite, une infiltration xanthomateuse (xanthomes cutanés éruptifs, hépatosplénomégalie). La forme familiale, rare (10-6), transmise en récessivité, est due à un déficit en lipoprotéine-lipase ou, parfois, en apoprotéine CII, cofacteur de cette enzyme. Une hyperchylomicronémie peut exister aussi dans les diabètes florides, les pancréatites chroniques et chez les alcooliques. Le régime restrictif en graisses est la seule possibilité thérapeutique.
Le type II correspond à une augmentation des LDL : Dans la forme IIa, ou hypercholestérolémie essentielle (xanthomatose tendineuse hypercholestérolémique fami­liale), à transmission autosomique dominante. Déficit partiel ou total des récepteurs aux LDL empêchant donc le LDL-cholestérol de pénétrer dans les cellules. Elle existe sous deux formes : hétérozygote (de 1/500 naissances) et homozygote (exceptionnelle). Xanthomes cutanés plans et tubéreux et tendineux, xanthomatose viscérale et lésions athéromateuses dès l'enfance chez les homozygotes, vers 20 ans chez les hétérozygotes. Un signe est très évocateur et précoce : les xanthomes cutanés plans interdigitaux. Elle est due au déficit du gène codant les récepteurs de l'apoprotéine B, ce qui empêche la captation des LDL par les hépatocytes et maintient la synthèse de cholestérol endogène, d’où surcharge en LDL. On décrit > 50 mutations différentes avec 4 classes d’anomalies : absence de récepteurs, défaut de transport, défaut de liaison aux LP, défaut d’internalisation des LDL. Sérum clair à jeun, cholestérol très élevé, ainsi que les LDL et l’apoprotéine B, Triglycérides normaux
Dans la forme IIb, ou Hypercholestérolémie mixte, à transmission autosomique dominante, qui associe les formes IIa et IV, coexistence d’une augmentation des LDL + VLDL, avec hypertriglycéridémie associée à l'hypercholestérolémie (Sérum opalescent à jeun). Les xanthomes, en particulier tendineux, et l'athérome n'apparaissent qu'à l'âge adulte. Une hypercholestérolémie, responsable éventuellement de xanthomes, peut exister aussi dans les cholestases prolongées, l'hypothyroïdie et les syndromes néphrotiques.
Le type III, hyperlipidémie mixte (Dysbêtalipoprotéinémie), correspond à une augmentation des "remnants" et des IDL, bloc bêta-prébêta) à l'électrophorèse, sérum opalescent à jeun. Le cholestérol et les triglycérides sont augmentés, VLDL peu transformés en LDL. Anomalie des récepteurs hépatocytaires de l'apoprotéine EIII, nécessaires à la captation des "remnants" par les hépatocytes. Les premières manifestations apparaissent à 20 ans. Un xanthélasma et des xanthomes tubéroéruptifs sont présents, associés à des xanthomes des plis palmaires et plantaires caractéristiques. L’obésité est fréquente. Le pronostic est réservé en raison d’une artériosclérose.
Le type IV, ou hyperlipomicronémie, hypertriglycéridémie familiale endogène dépendant des sucres. Sa fréquence est de 0,3 % dans la population générale, transmission autosomique dominante Il correspond à une augmentation isolée des VLDL et peut s'accompagner de xanthomes et d'athérome. Sérum trouble à jeun, Cholestérol normal ou modérément élevé et triglycérides augmentés (entre 2 et 10 g/L (grades : 1 = < 2,5 g/L ; 2 = > 2,5-5 g/L ; 3 = > 5-10 g/L ; 4 = > 10 g/L).
Elle est découverte soit de façon fortuite, soit devant un syndrome douloureux abdominal.
L’examen clinique met en évidence une obésité et une hépatosplénomégalie associées à un diabète et une HTA. L’apparition de xanthomes de type éruptif est souvent secondaire à une aggravation de cette affection (déséquilibre de diabète, écart alimentaire). La complication majeure est la survenue de pancréatite aiguë.
Type IV mineur : fréquent (25 % des hyperlipidémies) avec hypertriglycéridémie entre 1,5 et 10 g/L, sans xanthomes.
Le type V est une forme mixte (hypertriglycéridémie endogène et exogène). Augmentation des chylomicrons en régime libre ("exogène", dépendante des graisses) et une élévation permanente des VLDL ("endogène", dépendante des glucides). Elle combine les types I et IV. Cette condition est rare, atteignant 1 sur 1 000 adultes. Parfois syndrome hyperlipémique, pancréatite aiguë, présence de xanthomes sur le mode éruptif chez les patients souvent obèses et d'athérome. Forte élévation des triglycérides (> 10 g/L) mais aussi du cholestérol.
Les deux derniers types sont volontiers, dans leur forme familiale, associés à une obésité, un diabète, un hyperuricémie.
 
Dyslipoprotéinémie primitive avec accumulation de stérols inhabituels : affections exceptionnelles héréditaires autosomiques récessives.
Xanthomatose cérébrotendineuse : déficit en stérol 27-hydroxylase mitochondriale (CYP 27) responsable de la synthèse d’acides biliaires. Débute dans l’enfance par un retard mental, cataracte et diarrhée chronique, xanthomes tendineux caractéristiques, inconstants vers 10 ans, des tendons d’Achille +/- xanthomes palpébraux et tubéreux. Le diagnostic est fait sur l’élévation du cholestérol sanguin et des alcools biliaires urinaires.
Sitostérolémie : accumulation de stérols végétaux, par incapacité des entérocytes à estérifier les phytotostérols avec xanthomes tendineux et tubéreux. Des accidents coronariens et des arthropathies sont associés. Elévation du sitostérol sanguin en chromatographie, +/- hypercholestérolémie. 
Il existe des hypercholestérolémies symptomatiques d'affections diverses : diabète, pancréatites chroniques, cholestases prolongées, syndromes néphrotiques, pléthore, alcoolisme chronique. Une augmentation des VLDL peut se voir dans l'éthylisme aigu (syndrome de Zieve) et dans le diabète insulinoprive où l'activité de la lipoprotéine-lipase est diminuée.
 
Ce sont surtout les hypercholestérolémies de types IIa et IIb qui sont responsables de l’apparition de plaques d’athérome.
Evaluation du risque cardiovasculaire global et valeur cible du taux de cholestérol :
Le LDL-Cholestérol est corrélé à la survenue d’accidents cardiovasculaires.
Les facteurs de risque cardiovasculaire sont les suivants :
- Age : Homme de 50 ans ou plus, femme de 60 ans ou plus.
- Antécédents familiaux de maladies coronaires précoce.
Infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du premier degré de sexe masculin.
Infarctus du myocarde ou mort subite avant l’age de 65 ans chez la mère ou chez un parent du premier degré de sexe féminin.
- Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans.
- HTA permanente, traitée ou non.
- Diabète non insulino-dépendant traité ou non.
- HDL-cholestérol < 0,4 g/l quel que soit le sexe.
Facteur protecteur : HDL-cholestérol > 0,6 g/l : soustraire alors "un risque" au score de niveau de risque
 :
Catégories de patients
Objectifs du LDL-cholestérol (mauvais cholestérol)
Absence de facteur de risque cardiovasculaire
< 2,2 g/l
Présence d’un facteur de risque cardiovasculaire
< 1,9 g/l
Présence de 2 facteurs de risque cardiovasculaire
< 1,6 g/l
Présence de plus de 2 facteurs de risque cardiovasculaire
< 1,3 g/l
Antécédents de maladie cardiovasculaire
< 1 /l
Les 3 catégories de patients pour lesquels le LDL-cholestérol doit être < 1 g/l :
Antécédents de maladie coronaire avérée (angine de poitrine stable et instable, stent, infarctus du myocarde), AVC ischémique, artériopathie périphérique).
patients avec diabète non insulino-dépendant, sans antécédent vasculaire mais à haut risque cardiovasculaire : micro-albuminurie > 30 mg/24 h, Homme > 50 ans, femme > 60 ans, tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans, HTA permanente, traitée ou non, HDL-cholestérol < 0,4 g/l quel que soit le sexe
- Antécédents familiaux de maladies coronaires précoce :
Infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du premier degré de sexe masculin. Infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du premier degré de sexe féminin.
Les patients à risque > 20% d’événement coronarien dans les 10 ans (risque calculé à partir d’une équation de risque).
 
Lipoprotéines et maladie cardiovasculaire :
La lipoprotéine (a) (Lp[a]) est athérogène et est constituée de LDL-C (cholestérol, phospholipides, et apolipoprotéine B-100) liée de façon covalente par un pont disulfure à l’apolipoprotéine (a). Celle-ci est homologue au plasminogène (pro-enzyme de la lyse du caillot), mais favorise la thrombose par inhibition compétitive du plasminogène. La Lp(a) se lie aux cellules endothéliales, monocytes, macrophages.
Le taux de Lp(a) est indépendant des autres lipoprotéines ou apolipoprotéines, et dépend de la synthèse hépatique, plus que du catabolisme (diminution si pathologie hépatique, augmentation si insuffisance rénale avancée, hypothyroïdie, acromégalie).
Risques liés à la Lp(a) : pas d’accord dans la littérature, mais une méta-analyse de 27 études prospectives avec suivi moyen de 10 ans, montrent que si taux dans le tertile >, risque accru de 70% de maladie coronaire, qui répond moins bien au pontage avec resténoses et accidents thrombo-emboliques plus fréquents.
Le dosage de Lp(a) peut être propose si antécédents familiaux marques cardiovasculaires ou hypercholestérolémie d’origine génétique. Elle n’est pas stable à température ambiante, le prélèvement doit soit être analysé tout de suite ou congelé
Hypercholestérolémie par mutation du gène du récepteur LDL, mode autosomique dominant (fréquence d’ hétérozygotie de 0,2% et de 10-6 pour les homozygotes). Biologiquement, on constate une élévation isolée des LDL (type IIa) qui peut être extrêmement importante dans les formes homozygotes. Sur le plan évolutif, les patients sont essentiellement menacés par la survenue d'un infarctus du myocarde avant 20 ans chez les homozygotes, et entre 30 et 50 ans chez les hétérozygotes.
Hypercholestérolémie polygénique (facteurs génétiques et environnementaux). Les dyslipidémies mixtes (type IIb) sont plus fréquentes que les formes familiales (élévation modérée du cholestérol et des triglycérides et risque de maladie cardiovasculaire élevé).
Des dyslipidémies peuvent se voir sous thérapie ciblée (inhibiteurs de mTOR : everolimus et temsirolimus), dans ¼ des cas, répondant aux statines, réversibles à l’arrêt du traitement.
Hypercholestérolémie
Grades de toxicités selon le National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Grade 0 : CT (cholestérol total) normal, grade 1 : CT< 3 g/l ou 7,75 mmol/l, grade 2 : CT > 3-4 g/l ou 7,75-10,34 mmol/l, grade 3 : CT> 4-5 g/l ou 10,34-12,92 mmol/l, grade 4 : CT > 5 g/l ou 12,92 mmol/l.
Bilan : cholestérol Total, cholestérol HDL, LDL, triglycérides, bilan hépatique (TGO, TGP, GGT, PAL) et CPK.
Place de la diététique : les régimes riches en fruits et légumes réduisent la mortalité coronaire de 24 %, et la survenue d’AVC de 26 %, réduction de 70 % de la mortalité coronaire chez les patients sous régime méditerranéen, riche en acide a-linolénique, en l’absence de toute modification significative du taux des lipides plasmatiques. Nécessité d’une éducation efficace et motivante avec arrêt du tabac et activité physique régulière. Si surpoids / obésité, la fraction calorique (iso ou hypocalorique) doit être répartie sur 3 repas (± collations) avec 45 à 55 % de glucides, 30 à 35 % de lipides et 12 à 15 % de protéines. Diminuer les apports en cholestérol : en réduisant la consommation de : jaune d’œuf, abats, charcuteries et beurre. Si hypertriglycéridémies type I et V, régime hypolipidique global, avec exclusion de graisses alimentaires de constitution (< 15 à 25 g / J).
 
En 2006-2007, 48,5% de la population adulte française âgée de 35 à 64 ans présentent une anomalie lipidique soit environ 12 millions de personnes, dont 9,1 millions avec hypercholestérolémie et 16,7% à haut risque CV.
Les recommandations françaises publiées depuis 2005 ont préconisé les statines comme le traitement médicamenteux de première intention en prévention primaire / secondaire, avec objectif de baisse du LDL-c, aucune recommandation ne préconise l’utilisation de forts dosages de statines d’emblée y compris en prévention secondaire.
Les traitements médicamenteux hypolipémiants et plus particulièrement les statines restent très prescrits en France
Traitement : sans antécédent cardiovasculaire : à l’appréciation du médecin.
avec antécédent cardiovasculaire (coronarien, artérite, AVC, AIT, diabète) : dès le grade 1, pour maintenir le LDL cholestérol < 1 g.
Statines : pravastatine (Elisor®, Vasten®), si nécessaire on les majore ou bithérapie par adjonction d’ézétimibe (Ezetrol®)
Certaines hypercholestérolémies pures ou associées à une hypertriglycéridémie sont secondaires à des maladies telles l'hypothyroïdie, l'obstruction biliaire, l'insuffisance rénale et le syndrome néphrétique. Les hypertriglycéridémies sont également athérogènes.
 
Enfin les déficiences en HDL sont également athérogènes. On distingue les diminutions primaires, d'origine familiale, qui sont rares et les diminutions secondaires au cours des hypertriglycéridémies. La baisse du HDL est plus fréquente chez le diabétique, l'obèse et le fumeur.
 
Si tryglycérides > 4 g/L : fibrates dont fénofibrate (Fegenor®, Lipanthyl®, Sécalip Gé®), gemfibrozil (Lipur®). Si <4 g : traitement en fonction du taux de cholestérol (dyslipidémie mixte) et des facteurs de risque cardio-vasculaire.
 
Les Hypolipémiants : en terme de réduction de risque, une diminution de 1% de la cholestérolémie entraîne une réduction de 2% de la morbidité coronarienne.
Les statines diminuent la morbimortalité cardiovasculaire (infarctus du myocarde, AVC, maladies vasculaires périphériques).
Les statines sont des inhibiteurs de l’HMG co-A réductase, elles diminuent la synthèse du cholestérol en inhibant cette enzyme, au niveau du foie qui va alors fixer le LDL-cholestérol et donc diminuer le LDL-cholestérol circulant. Elles peuvent diminuer de 20 à 50%, le cholestérol total, de 25 à 60%, le LDL-cholestérol et de 15 à 30%, les triglycérides. Elles figurent parmi les médicaments les + prescrits au monde et en France.
Nom chimique
Nom commercial
Posologie
Atorvastatine
Tahor ©
10 à 80 mg/j
Fuvastatine
Fractal ©, Lescol ©
20 à 80 mg/j
Pravastatine
Elisor ©, Vasten ©
10 à 40 mg/j
Rosuvastatine
Crestor ©
10 à 40 mg/j
Simvastatine
Lodalès ©, Zocor ©
20 à 40 mg/j
 
La cerivastatine a été retirée du marché du fait de rhabdomyolyses (en association avec le gemfibrozyl).
Ces molécules sont :
– indiquées dans l’hypercholestérolémie pure (type IIa) avant tout : forme polygénique et forme familiale hétérozygote, en association avec les LDL-aphérèses dans les formes homozygotes ;
– également dans l’hyperlipidémie combinée ou mixte (type IIb) en cas d’hypercholestérolémie prédominante.
Mais il n’y a que peu d’effet hypotriglycéridémiant chez les patients ayant une hypertriglycéridémie (recourir aux fibrates), non indiquées et même contre-indiquées dans l’hypertriglycéridémie de type IV. Ces médicaments sont dans l’ensemble bien tolérés.
On a décrit des nausées et gastralgies (dans moins de 5 % des cas), parfois une augmentation des transaminases et des CPK, avec ou sans myalgies, crampes, éruptions cutanées. Toxicité hépatique des statines avec élévation des transaminases chez 2% des patients, exceptionnelle hépatite fulminante, indépendante de la dose (idiosyncrasique)(< 1 cas/million de prescription).
Il n’y a pas de risque de lithiase biliaire (ces produits diminueraient plutôt l’indice de lithogénicité), pas de risque d’insuffisance surrénale ou gonadique (il s’agit d’une inhibition enzymatique partielle de la synthèse du cholestérol et il existe toujours assez de cholestérol pour la synthèse des hormones stéroïdes).
Ces inhibiteurs enzymatiques ne potentialisent pas les anticoagulants, du moins de façon significative.
Il est conseillé de ne pas les associer aux dérivés des fibrates en raison de complications musculaires possibles, ni à la ciclosporine (une rhabdomyolyse a été observée dans des cas exceptionnels).
Cette association est cependant possible dans des cas particuliers sous surveillance clinique et biologique soigneuse.
Contre-indications : hypersensibilité, myopathie, affection hépatique évolutive et/ou élévation prolongée des transaminases, insuffisance rénale sévère (pravastatine). Elles sont déconseillées pendant la grossesse et l’allaitement.
Surveillance des transaminases et des enzymes musculaires (CPK), arrêt du traitement si augmentation persistante des transaminases, > 3 fois la normale.
Il existe un effet synergique très intéressant entre statine et résine, association à laquelle il faut recourir en cas d’hypercholestérolémie importante, si une monothérapie n’apparaît pas suffisante. Une diminution du LDL cholestérol de 50 % peut alors être obtenue.
Les inhibiteurs de l’absorption intestinale du cholestérol  : ézétimibe (inhibe sélectivement l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. Dose : 10 mg/j avec une statine (10 mg/jour), ceci permet une diminution supplémentaire du cholestérol et la tolérance de l’association est comparable à celle des statines administrées isolément.
Contre-indications : hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote ou non familiale)
- en association à une statine, comme traitement adjuvant au régime, chez les patients qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule.
- en monothérapie, comme traitement adjuvant au régime, chez les patients pour lesquels un traitement par statine n’est pas approprié ou mal toléré.
- dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote : en association à une statine comme traitement adjuvant au régime.
Les fibrates diminuent la synthèse hépatique des lipoprotéines (VLDL) qui assurent le transport des triglycérides dans le plasma et augmentent leur catabolisme. Ils permettent une baisse du cholestérol total et du LDL-cholestérol, de 10 à 30% avec HDL-cholestérol qui augmente de 10 à 15%, baisse des triglycérides (40 à 50%).
Les fibrates commercialisés en France (2005), sont le bézafibrate, le ciprofibrate, le fénofibrate et le gemfibrozil.
Nom chimique
Nom commercial
Posologie
Bézafibrate
Béfizal ©
400 à 600 mg/j
Ciprofibrate
Lipanor ©
100 mg/j
Fénofibrate
Lipanthyl ©, Fégénor ©, Sécalip ©
67 mg/j à 300 mg/j
Gemfibrozil
Lipur ©
900 mg/j
Surveillance des transaminases avec arrêt si > 3 fois la normale.
Une surveillance des enzymes musculaires (CPK) peut être justifiée surtout en cas de symptômes cliniques musculaires (en cas de posologie excessive, d’insuffisance rénale ou d’hypoalbuminémie) avec des crampes, des myalgies, une augmentation de l’aldolase et des créatines phosphokinases (CPK), régressant en 10 jours à 3 mois à l’arrêt du traitement. Sinon, complications cutanées, exceptionnelles (< 1 %), sous forme de rashs érythémateux, de dermatoses vésiculeuses ou papulaires, troubles digestifs (nausées, gastralgies, diarrhée), risque de lithiase biliaire avec le clofibrate.
Les contre-indications sont représentées par :
– l’insuffisance rénale chronique, le syndrome néphrotique et les autres causes d’hypoalbuminémie en raison du risque d’accumulation du médicament, de l’augmentation de la forme libre, et, donc, du risque de toxicité musculaire ;
– l’insuffisance hépatique ;
Les dérivés des fibrates trouvent aujourd’hui leurs meilleures indications, depuis l’avènement des statines, dans l’hyperlipidémie combinée ou mixte de type IIb (en cas de formule avec hypertriglycéridémie prédominante) et l’hypertriglycéridémie pure de type IV.
Ils seront prescrits dans l’hypercholestérolémie pure de type IIa, seulement en cas d’effets secondaires des statines.
Bien que non tératogènes, ces produits sont contre-indiqués chez la femme enceinte.
L’arrêt du traitement est suivi d’une remontée du cholestérol total et/ou des triglycérides en 4 à 6 semaines.
Un traitement quotidien et sans interruption est nécessaire, comme avec tous les hypolipidémiants.
Les dérivés des fibrates ont d’autres actions intéressantes : diminution du fibrinogène, du facteur VII de la coagulation, de l’inhibiteur de l’activateur de plasminogène (PAI1), de la viscosité sanguine, de l’agrégation plaquettaire, et des LDL petites et denses (qui sont les plus oxydables, donc les plus athérogènes).
Les résines (cholestyramine (PM de 1000000) ou Questran, colsevelan) interrompent le cycle entéro-hépatique des acides biliaires avec un effet-dose important : baisse du LDL-Cholestérol de 40%, du cholestérol total d’environ 25 % à la posologie maximale de 6 sachets ou 24g/j. Il diminue le pool de cholestérol de l’organisme, est capable de faire régresser certains dépôts extravasculaires de cholestérol comme le xanthélasma et les xanthomes tendineux.
Résine anionique fortement basique, non hydrolysée par les enzymes digestives (poudre jaune, d’odeur citronnée, très hydrophile, mais insoluble dans l’eau). Elle échange dans la lumière intestinale ses anions chlore Cl-, captant en échange les acides biliaires avec lesquels elle forme des complexes insolubles non réabsorbables. Elle n’est pas absorbée par la muqueuse intestinale et est donc dénuée de tout effet toxique direct. Le Questran rompt le cycle entérohépatique (absence de réabsorption des acides biliaires et augmentation importante de leur excrétion fécale), avec augmentation de l’HMG Co-A réductase (synthèse intracellulaire du cholestérol) et de la 7-alphahydroxylase (transformation du cholestérol en acides biliaires, éliminés dans les selles), en diminuant la quantité de cholestérol intracellulaire, il augmente le nombre de récepteurs de l’apo B, E au niveau de la membrane de la cellule hépatique et accroît ainsi le catabolisme des LDL par la voie normale des récepteurs, ceci diminue le catabolisme des LDL oxydées par la voie scavenger (voie macrophagique, cause de l’athérosclérose).
L'institution de cette dose doit être progressive pour minimiser les effets secondaires digestifs très fréquents (constipation, nausées, ballonnements). La prise doit être éloignée de celle d'autres médicaments dont elles pourraient gêner l'absorption (digitaliques, phénylbutazone, phénobarbital, aspirine, thiazidiques, cyclines, hormones thyroïdiennes, AVK), d’où délai minimum de 90 minutes entre la prise du Questran et celle des autres médicaments. Le Questran est efficace dans l’hypercholestérolémie pure de type II a, sauf dans la forme homozygote, exceptionnelle, car il augmente la synthèse de cholestérol, qui peut dépasser l’augmentation du catabolisme. Il est efficace dans le prurit de la cholestase, la diarrhée neurovégétative du diabète, augmentant les triglycérides, il n’est pas indiqué dans l’hyperlipidémie combinée de type IIb, la dysbêtalipoprotéinémie de type III et l’hypertriglycéridémie de type IV.
Les contre-indications sont essentiellement digestives : occlusion / subocclusion intestinale, ulcération ou tumeur colique, maladie hémorroïdaire sévère entre autres.
L’acide nicotinique entre 1,5 et 3 g/jour augmente de façon considérable la concentration de HDL cholestérol. Il inhibe la lipolyse au niveau du tissu adipeux, avec diminution des acides gras libres plasmatiques et diminution de synthèse hépatique des VLDL.
Les effets secondaires sont malheureusement importants : flush 30 à 60 minutes après la prise du produit, nausées, gastralgies, augmentation des transaminases et de l’uricémie.
Ce produit est contre-indiqué en cas de diabète, d’hyperuricémie, d’ulcère digestif, d’insuffisance hépatique.
Il est efficace dans la plupart des hyperlipoprotéinémies athérogènes, mais très peu utilisé en France. Il diminue les triglycérides de 30 à 40 %, le cholestérol total de 15 à 30 % et serait un des médicaments qui augmenterait le plus l’HDL cholestérol (surtout la fraction véritablement antiathérogène HDL2).
Par conséquent l’acide nicotinique est indiqué comme traitement de deuxième intention, soit en association aux statines, soit en monothérapie en cas d’intolérance aux statines.
Hépatotoxicité des statines
Élévation asymptomatique des transaminases (> 3N) < 3% des cas. La fréquence d’accidents hépatiques cliniques sérieux est de 2 10-6, (10% du risque des fibrates), souvent cytolytique parfois mixte / cholestatique (pour la simvastatine), qui régressent complètement à l’arrêt du médicament. Rares cas d’hépatites graves, d’hépatite chronique, cirrhose, hépatite granulomateuse, hépatite auto-immune +/- lupus induit (groupe HLA DR4, DR3 ou DR7). Les statines sont donc à ajouter à la liste des médicaments (minocycline, hydralazine, procaïnamide, fibrates) pouvant induire des hépatites auto-immunes ou d’allure auto-immune, chez des patients prédisposés.
Alors que les statines ne doivent pas être utilisées si maladie chronique du foie ou élévation inexpliquée des transaminases. La prescription de statines est sans risque si stéatopathie métabolique avec/sans anomalies des tests hépatiques de départ, également sur hépatite chronique C, voire une cirrhose compensée sous surveillance adaptée, ainsi qu’après greffe du foie (complications cardiovasculaires = cause majeure de morbidité et de mortalité tardive).
 
Toutes les études indiquent que la prise en charge de l’hyperlipidémie est peu efficace en termes de normalisation du bilan lipidique.
Le manque d’informations données aux patients et la quasi-absence d’éducation sur la diététique et les facteurs de risque sont vraisemblablement une des explications à cette faible compliance.
L’éducation du patient sur les facteurs de risque apparaît indispensable si l’on souhaite qu’il adhère à la prise en charge thérapeutique.
Des conseils antitabac donnés de « façon intensive » permettent d’obtenir l’arrêt de l’intoxication tabagique chez 60 % des patients, contre 28 % dans un groupe recevant des conseils « classiques ».
Indications des hypolipémiants :
Un régime alimentaire approprié est indiqué chaque fois que les triglycérides dépassent 1,50 g/L (ou 2 g/L ?) et le LDL cholestérol calculé par la formule de Friedewald 1,60 g/L. Un hypolipémiant est indiqué chaque fois que, malgré un régime bien suivi, les triglycérides dépassent 2 g/L (limite arbitraire non formellement encore définie) et le LDL cholestérol reste trop élevé.
Les recommandations actuelles sont d’associer un hypolipidémiant si, malgré le régime :
– le LDL cholestérol reste supérieur à 2,20 g/L, en prévention primaire et chez la femme jeune n’ayant aucun autre facteur de risque cardiovasculaire ;
– le LDL reste > 1,90 g/L, en prévention primaire et chez le sujet ayant un facteur majeur de risque (le sexe masculin étant un facteur de risque) ;
– le LDL reste > 1,60 g/L, en prévention primaire et chez le sujet ayant plusieurs facteurs de risque ;
– le LDL reste > 1,30 g/L, en prévention secondaire dans les deux sexes.
Les indications des hypolipémiants sont actuellement bien précisées et doivent être respectées pour éviter des dérives et des non-sens thérapeutiques.
Dans l’hypercholestérolémie pure de type IIa, une statine doit être prescrite en première intention.
Si une monothérapie est insuffisante (hypercholestérolémie de haut niveau), il faut associer statine et résine.
Les fibrates de deuxième génération ne sont indiqués qu’en cas d’effets secondaires des statines, cliniques et/ou biologiques.
Dans l’hypertriglycéridémie pure de type IV, un fibrate de deuxième génération, éventuellement associé à du Maxepat, est seul indiqué. Dans l’hyperlipidémie combinée de type IIb, on aura recours :
– à une statine en cas de formule avec hypercholestérolémie prédominante et triglycérides peu élevés, inférieurs à 3 g/L ;
– à un fibrate de deuxième génération en cas de formule avec hypertriglycéridémie prédominante (supérieure à 3 g/L).
Dans les hyperlipidémies combinées de type IIb d’un haut niveau ou les rares dysbêtalipoprotéinémies de type III, où une monothérapie est insuffisante, on peut être amené à associer statine et fibrate, à condition que l’indication soit posée par un service spécialisé et sous surveillance hépatique et musculaire soigneuse (transaminases et CPK).
On doit aujourd’hui, avec la gamme disponible des hypolipémiants, normaliser pratiquement toutes les hyperlipoprotéinémies athérogènes (types IIa, IIb, III, IV).


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