» Biologie et génétique Génétique PMS2

PMS2


PMS2 de 16 Kb, 15 exons, protéine de 862 résidus, 95 kDa, de localisation nucléaire. Fait partie d'un complexe impliqué dans la réparation des mésappariements de l'ADN, générés soit par des erreurs de réplication, soit après recombinaison, qui comprend six protéines : hMSH2, hMSH3, hMSH6, hMLH1, hMLH3 et hPMS2. Cette réparation comprend trois étapes : la reconnaissance de la lésion, l'assemblage de la machinerie de réparation au niveau de la lésion et la réparation de l'ADN. La reconnaissance des lésions de type mésappariement se fait par le complexe hMutSalpha qui est un hétérodimère comportant hMSH2 et hMSH6. La reconnaissance des petites délétions et insertions se fait par le complexe hMutSbeta (hMSH3 et hMSH2). Ces complexes hMutSalpha ou hMutSbeta sont alors reconnus par le complexe hMutLalpha - est formé d'un hétérodimère hMLH1 et hPMS2. L'ensemble subit alors un changement de conformation qui lui permet de se mettre en place au niveau du brin de l'ADN qui doit être réparé. Le recrutement des autres facteurs de réparations, tels que la polymérase delta, PCNA, RPA, EXO1 ou FEN1, se fait par des mécanismes qui n'ont pas été identifiés à l'heure actuelle.
Le syndrome HNPCC autosomique dominant prédispose aux cancers colorectaux. Les membres prédisposés de ces familles présentent un risque cumulé de cancer colorectal de 85 % (autres cancers : endomètre (40 %), des voies urinaires excrétrices, de l'estomac, des voies biliaires, de l'intestin grêle et de l'ovaire. Les personnes prédisposées présentent une mutation germinale hétérozygote d'un gène de réparation de mésappariement de l'ADN (le plus souvent hMSH2 ou hMLH1, rarement hMSH6 ou hPMS2). L'étape initiale de la progression tumorale est l'inactivation somatique de la copie normale du gène de prédisposition, induisant ainsi une inhibition du système de réparation de l'ADN. Cela se traduit par l'acquisition d'un phénotype d'instabilité des séquences microsatellites caractérisé par des micro-insertions ou délétions dans les séquences répétées de l'ADN tumoral. Ce phénotype hypermutateur est responsable de l'apparition de mutations dans des segments monotones de G, C, T ou A qui peuvent conduire à la transformation cellulaire si ceux-ci se situent dans la séquence codante d'un gène important pour le contrôle du cycle cellulaire (Bax, TGFbRII, IGF2R, E2F4, hMSH3 ou hMSH6). Ce phénotype MSI+ est également retrouvé dans environ 15 % des cancers du côlon et divers autres cancers digestifs d'origine sporadique.
Altérations germinales
Des mutations germinales du gène PMS2 ont été retrouvées dans des familles atteintes de HNPCC mais à une fréquence très inférieure à celle retrouvée pour hMLH1 et hMSH2 (environ 1 à 2 %). Des mutations germinales de hPMS2 ont également été identifiées dans quelques familles atteintes de syndrome de Turcot. Ce syndrome, voisin du syndrome HNPCC, prédispose à des cancers colorectaux et à des tumeurs cérébrales.
Méthodes d'analyse
* ADN : Par séquençage direct ou criblage de mutation (SSCP, DGGE, FAMA...) après amplification. Pour l'analyse des délétions géniques, une approche par Southern est nécessaire.
* ARN : Par séquençage direct après transcription inverse et amplification. Possibilité d'utiliser le test de troncature protéique pour identifier directement la synthèse d'une protéine plus courte (à partir de l'ADN ou de l'ARN). L'utilisation d'une approche ARN peut être délicate car certaines mutations provoquent une déstabilisation de l'ARN messager. D'autre part, la présence d'un épissage alternatif complexe peut compliquer cette approche.
* Protéine : Non disponible.
Utilisation en clinique : détection des mutations germinales du gène PMS2 dans des laboratoires spécialisés dans les familles chez lesquelles aucune mutation de MhSH2 et hMLH1 n'a pu être identifiée.


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