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Bilan et traitement des tumeurs endocrines du pancréas


Tumeurs endocrines du pancréas
Tumeur endocrine maligne : conduite à tenir diagnostique
bilan d’extension
Imager ie : #0 (1 ;2) : l’échographie, scanner ou RMN (hypo-intense en T1, hyper-intense en T2, prise de contraste vasculaire précoce) apportent peu, car lésion souvent de taille limite avec une densité similaire au parenchyme pancréatique normal adjacent (32).
La taille des tumeurs fonctionnelles les rend difficiles à localiser, celles < 15 mm, ne modifient pas les dimensions du pancréas. Seules les tumeurs périphériques qui déforment le contour sont vues. Plus rarement elles peuvent être spontanément hyperéchogènes, de type angiomateux. Elles sont habituellement petites, hypo-échogènes, de contours nets et réguliers. Elles peuvent également être iso-échogènes. L’échographie peropératoire est plus performante car retrouve 85 à 100 % des lésions
Les lésions plus volumineuses sont hétérogènes avec zones de nécrose et calcifications. L’échographie permet de rechercher des signes évocateurs de malignité, des adénopathies ou des métastases hépatiques (qui prennent parfois des aspects trompeurs, soit hyperéchogènes mimant des angiomes, soit nécrotiques pseudokystiques). Le réseau vasculaire, dont l’atteinte signerait la malignité de la lésion, est vérifié par l’échodoppler. En échographie couplée à l’étude doppler pour rechercher une hypervascularisation, les tumeurs endocrines de petite taille se présentent sous forme de masse hypo-échogène, à limites nettes ; mais la sensibilité globale de l’échographie pour la détection des tumeurs fonctionnelles est < 30 %. Pour les tumeurs non fonctionnelles, l’échographie est plus sensible et permet aussi la détection des métastases hépatiques ; la tumeur primitive et les métastases peuvent alors prendre un aspect hétérogène avec parfois des zones liquidiennes en leur sein, intérêt de l’écho-endoscopie.
L’écho-endoscopie donne de meilleurs résultats avec le PET scan et la scintigraphie à l’octréotide (4).
Echo-endoscopie : sensibilité > 90% dans les formes pancréatiques, moins dans les formes duodénales
La TDM hélicoïdale et plus récemment la TDM multicoupe se sont révélées performantes pour le diagnostic et l’inventaire d’extension des tumeurs endocrines du pancréas. La résolution spatiale en TDM multicoupe permet le dépistage de lésions de moins de 15 mm, facilité par le caractère hypervascularisé de la majorité des lésions endocrines.
L’exploration tomodensitométrique doit comporter un passage sans injection (dépistage de calcifications tumorales présentes dans 20% des cas) puis une étude de l’ensemble du foie et du pancréas à un temps précoce (artériel) à la recherche de lésions (primitives ou secondaires) hypervascularisées. En TDM, avant injection de contraste, les tumeurs fonctionnelles sont iso ou hypodenses et se distinguent difficilement du parenchyme pancréatique normal. La structure tumorale est solide, homogène. Des formes hypo-échogènes pseudo-kystiques, liquidiennes ont été décrites et correspondent à des tumeurs nécrosées. Ces tumeurs ne sont habituellement pas calcifiées et n’ont pas de retentissement canalaire.
Leur caractéristique tomodensitométrique est leur prise de contraste rapide et intense après injection. Cette hyperdensité se retrouve dans 50 à 80% de ces tumeurs. Il s’agit d’une hypervascularisation artérielle précoce, que l’on peut également observer en angiographie. Le rehaussement est franc. L’injection en bolus, les acquisitions rapides ou spiralées permettent de mieux visualiser cette hypervascularisation homogène. Les tumeurs volumineuses nécrosées en leur centre, enkystées, donnent un aspect en anneau plus ou moins régulier.
Les tumeurs non fonctionnelles sont homogènes au début de leur évolution, mais leur tendance à la nécrose modifie leur structure dés qu’elles atteignent un certain volume. Elles apparaissent bien limitées et conservent le plus souvent une hypervascularisation globale. Elles présentent des calcifications dans plus de 20% des cas. Celles ci sont grossièrement nodulaires, intra-tumorales. Il n’existe pas de critère radiologique de malignité ou de bénignité de ces tumeurs. Comme pour toute masse tumorale, les limites floues, l’hétérogénéité, les syndromes compressifs sont suspects. Seules les métastases peuvent affirmer la malignité. Les adénopathies sont coelio-mésentériques et reproduisent les caractères vasculaires de la tumeur mère. Les métastases hépatiques sont les plus fréquentes. Leur aspect est souvent hyperéchogène, hétérogène, hypervascularisées en TDM, en hypersignal T2 rehaussées par le gadolinium en IRM. La sensibilité globale de la TDM en mode hélicoïdal pour le diagnostic de tumeur endocrine pancréatique atteint 80 %(chiffre < aux résultats de l’écho-endoscopie).
Les tumeurs endocrines sont le plus souvent uniques, mais les localisations multiples intra-pancréatiques ne sont pas rares, surtout pour les insulinomes. Leur mise en évidence peut être rendue difficile par leur taille ou leur localisation. En effet, les petites tumeurs millimétriques, satellites d’une tumeur centimétrique, ne sont pas rares et restent totalement invisibles. Les pluri-localisations vraies sont exceptionnelles. La distinction entre un amas de petites tumeurs et une tumeur unique est également impossible en raison de l’intensité du rehaussement. Les micro-adénomatoses, composées de tumeurs de l’ordre du millimètre, disséminées dans la glande, sont ignorées par l’imagerie, de même que les formes non tumorales d’hypersécrétion. Enfin ces tumeurs peuvent s’intégrer dans le cadre de syndromes tumoraux endocriniens multiples. Le scanner détecte 38-75% (moyenne 50%) des formes extra-hépatiques et 42-76% des métastases hépatiques. Le taux de détection est > pour ceux pancréatiques ou de grande taille (30% de 1- à 3-cm, >95% si > 3 cm), spécificité de 95%, valeur prédictive positive de 96% et négative de 54%. Pour les métastases hépatiques, sensibilité de 54%, spécificité de 98%, valeur prédictive positive de 96%, négative de 54%.

RMN : sensibilité de 20-25%, spécificité de 100% pour les primitifs extra-hépatiques, valeur prédictive positive de 100%, et négative de 11%. Pour les métastases hépatiques : sensibilité de 43%, spécificité de 100% pour les primitifs extra-hépatiques, valeur prédictive positive de 100%, et négative de 81%.
La scintigraphie à l’octréotide : un analogue de la somatostatine, l’octréotide, marqué par In111 DTPA-D-Phe, peut être détecté par scintigraphie (octréoscan). Les récepteurs de la somatostatine sont présents dans les tumeurs endocrines du pancréas (y compris dans les tumeurs non sécrétantes). Cet examen présente une sensibilité élevée (58-77%, moyenne 67%) pour les formes extra-hépatiques, avec spécificité de 84-94%. Pour les métastases hépatiques, sensibilité de 92-100%. Hormis les tumeurs carcinoïdes et bilan d’extension des formes métastatiques, le rôle de cet examen dans la détection des petites tumeurs est faible.
Artériographie : si la tumeur est volumineuse, elle est souvent hypervasculaire avec zones hypodenses centrales. Si la tumeur est petite : opacification précoce à partir d’une vascularisation périphérique avec petit syndrome de masse très localisé (corbeillage).
Les principaux faux positifs sont : une rate accessoire, une adénopathie métastatique, une lésion ulcéreuse du duodénum, fréquente dans le SZE (volontiers hypervasculaire mais sans syndrome de masse), la simple visualisation en enfilade d’une queue de pancréas à direction antéropostérieure.
Le bilan d’extension à distance comporte une étude ganglionnaire, hépatique, péritonéale et pulmonaire. Les métastases ganglionnaires et hépatiques sont les plus fréquentes et se manifestent en TDM comme les lésions primitives sous forme de lésions hypervascularisées au temps artériel.
La sensibilité de détection des tumeurs endocrines par l’IRM est inférieure à 50 % essentiellement du fait de sa faible résolution spatiale. En revanche, l’IRM est souvent utile dans l’inventaire d’extension hépatique en cas de difficulté pour caractériser une ou plusieurs lésions focales dépistées par la TDM.
http://www.emedicine.com/radio/topic363.htm
http://www.med.univ-rennes1.fr/cerf/edicerf/DIGESTIF/14DG.html

Traitement :
Traitement médical : le Traitement symptomatologique pour les tumeurs stables, qui s’adresse aux insulinomes, glucagonomes et vipomes utilise les analogues retard de la somatostatine (Octréotide, Sandostatine). Pas d’action sur les gastrinomes pour lesquels le Traitement est symptomatique avec les inhibiteurs de la pompe à protons. Diazoxide dans les insulinomes : action inhibitrice sur les cellules des îlots indiqués lorsque l’exérèse tumorale est incomplète.
Si la tumeur est évolutive (augmentation de surface de 25% en 6 mois) et bien différenciée, chimiothérapie
- Streptozotocine : action anti-métabolique et cytolytique sur les cellules B du pancréas mais effet non durable, associé en protocole à la doxorubicine, avec une réponse dans 40 à 69 % des cas, mais toxicité au long cours (rénale de la Streptozotocine, cardiaque de la doxorubicine) éventuellement en cas d’échec de ceux-ci l’IFN et la chimiothérapie intra-artérielle ou chimio-embolisation si métastases hépatiques (5-7).
- En cas de tumeur peu différenciée et proliférative association étoposide et cisplatine (réponse dans 40 à 60% des cas)
Si progression, index prolifératif élevé, symptômes invalidants, fort volume tumoral on peut proposer : biothérapie, everolimus, sunitinib, chimiothérapie, radiothérapie métabolique
Traitement chirurgical (8) : c’est le seul Traitement potentiellement curateur, il peut être également à visée cytoréductrice en cas de syndrome hormonal non contrôlé par le Traitement médical ou utilisé en prévention ou Traitement de complications locales.
Les tumeurssécrétantes résécables et non fonctionnelles > 2 / 3 cm ou N+ en pré/peropératoire doivent être opérées avec lymphadénectomie,
Enucléation si TNE non sécrétantes / insulinomes < 2 / 3 cm, sauf N+ peropératoire (alors pancréatectomie + curage ganglionnaire). L’écho-endoscopie montre une masse hypoéchogène homogène, bien limitée et parfois calcifiée. La scintigraphie des récepteurs de la somatostatine a une sensibilité et une spécificité de 80-90 %. Elle est moins performante pour les TNE de petite taille et l’insulinome, mais lorsqu’elle est positive, son principal intérêt est d’éviter le recours à une biopsie.
On ne biopsie pas : Si TNE sécrétante avec signes cliniques évocateurs et imagerie conventionnelle et métabolique.
Une biopsie est utile si : TNE non fonctionnelle (incidentalome solide) ; si < 2 cm on peut proposer une surveillance.
http://www.fmcgastro.org/wp-content/uploads/file/pdf/535.pdf

Selon la localisation et la taille, énucléation si tumeur < 2 cm à distance du Wirsung (risque de fistule), résection segmentaire ou médiane (tumeur du corps ou de la queue) sinon DPC. On peut proposer une exérèse de métastases hépatiques qui sont souvent sécrétoires, synchrones ou métachrones (ou une hépatectomie partielle), possibilité de transplantation chez sujets jeunes avec tumeur bien différenciée et exérèse complète du primitif.
Bien que des survies prolongées soient possibles sans traitement ou sous traitement médical (chimioembolisation intra-artérielle ou chimiothérapie systémique), la tendance actuelle est de proposer un geste d’exérèse, en particulier lorsque : la métastase est résécable sans localisation extra-abdominale, le syndrome d’hypersécrétion hormonale n’est pas ou mal contrôlé par le traitement médical, si gêne fonctionnelle liée à la taille des métastases.
L’exérèse pour suppression du syndrome d’hypersécrétion hormonale n’est vraiment efficace que lorsqu’elle permet l’ablation d’au moins 90 % de la masse tumorale.
En l’absence d’études contrôlées, il est probable que l’exérèse améliore la survie, en particulier lorsqu’elle est réalisée à visée curative. La survie après une exérèse curative est comprise entre 80 et 90 % à 5 ans et entre 50 et 60 % à 10 ans.
Lorsque l’exérèse est palliative, la survie à 4 ans est d’environ 60 % alors qu’elle n’est que de 35 % en l’absence de résection. En pratique cependant, un geste d’exérèse est rarement possible et l’on estime à 10 % le pourcentage de patients candidats à une exérèse hépatique curative. En effet, 30 à 40 % des patients ayant des métastases hépatiques ont également des métastases extrahépatiques (poumons, os), habituellement inextirpables. Chez 50 à 60 % des patients ayant des métastases exclusivement hépatiques, la diffusion des lésions rend impossible tout geste d’exérèse ; enfin, 10 % des patients présentent une contre-indication médicale à une chirurgie majeure.
L’exérèse des métastases hépatiques, lorsqu’elle est possible, comporte 3 contraintes techniques :
– les lésions sont souvent multiples, et plus de 80 % des patients ont une atteinte bilobaire (exérèses majeures et/ou énucléations multiples) ;
– les tumeurs sont souvent petites, donc examens morphologiques si exérèse envisagée ; le portoscanner (complété par une échographie ciblée) semble actuellement l’examen le plus performant ;
– les métastases hépatiques sont habituellement synchrones et il faut alors associer l’exérèse de la tumeur primitive au geste d’exérèse hépatique.
La transplantation reste une option thérapeutique possible chez certains malades avec métastases hépatiques de tumeurs endocrines car les taux de survie à 1, 3 et 5 ans sont respectivement de 67, 55 et 50 %. Mais risque opératoire élevé dans cette indication (jusqu’à 20 % de mortalité hospitalière) car réalisées chez des patients en mauvais état général et multiopérés. La présence de métastases extrahépatiques est une contre-indication à la transplantation. En revanche, la présence d’adénopathies tumorales locorégionales, si elles sont réséquées, ne semble pas aggraver le pronostic.
Environ deux tiers des transplantés vivants à 5 ans ont une récidive. Le pourcentage de patients guéris par une transplantation est donc très faible.
L’apparition d’une récidive après transplantation est compatible avec une survie prolongée.
Les malades ayant des métastases hépatiques de tumeurs non carcinoïdes ont, après résection hépatique partielle curative, une survie de plus de 75 % à 5 ans.
Cette survie pour toutes tumeurs confondues (carcinoïde et non carcinoïde) est de près de 50 % à 5 ans après transplantation pour métastases hépatiques diffuses non résécables.
On peut retenir que près de 50 % de malades décédés après transplantation hépatique meurent directement des conséquences d’une récidive et que près de 50 % de ces récidives sont extrahépatiques.
La transplantation hépatique cadavérique ou à donneur vivant doit donc être réservée aux patients jeunes ayant des métastases hépatiques non résécables, chez lesquels la tumeur primitive a été enlevée, sans localisation extrahépatique, à l’exception des adénopathies locorégionales qui peuvent être enlevées lors de l’intervention.
http://spiral.univ-lyon1.fr/polycops/

Reference List

(1) Baudin E, Dromain C. [Biology and imaging of neuroendocrine tumors]. Rev Prat 2002 ; 52(3):268-273.
(2) Zins M, Sauvanet A. [Diagnosis of pancreatic tumors]. Rev Prat 2002 ; 52(14):1525-1531.
(3) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.
(4) DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and genetics of Tumours of endocrine organs. Lyon : IARC Press, 2004.
(5) Ducreux M, Baudin E, Schlumberger M. [Treatment strategy of neuroendocrine tumors]. Rev Prat 2002 ; 52(3):290-296.
(6) Droz JP, Flechon A, Lombard-Bohas C. [Chemotherapy of neuroendocrine tumors]. Rev Prat 2002 ; 52(3):285-289.
(7) Chanson P, Ducreux M. [Biotherapy of neuroendocrine tumors]. Rev Prat 2002 ; 52(3):280-284.
(8) O’Toole D, Kianmanesh R, Farges O, Ruszniewski P. [Treatment of pancreatic-duodenal endocrine tumors]. Rev Prat 2002 ; 52(14):1546-1553.



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