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Epilepsie, traitement


Traitement médical des épilepsies : Les 2 plus anciens, le phénobarbital (PB, Gardénal, Alepsal, Kaneuron) et la phénytoïne (Di-Hydan) sont progressivement supplantés par la carbamazépine (Tégrétol) et par le valproate (Dépakine).
L'immense majorité des épilepsies est traitée médicalement. L'objectif du traitement est la prévention des crises (traitement continu, non interrompu sans avis médical).
80% des patients sont stabilisés par une monothérapie.
Attitude pratique : pendant la crise : 2 voies d'abord veineux (glucosé 5 % et NaCl 0,9 %), monitoring cardiaque, maintien de la PAM entre 70 et 90 mm Hg, dépister et traiter l'hyponatrémie. Faire glucométrie (recherche d'hypoglycémie à traiter si nécessaire par du glucosé hypertonique), qu'on peut également injecter d'emblée, car non nocif même si acidocétose, protéger le patient de tout traumatisme en position latérale de sécurité, assurer la liberté des voies aériennes (! appareil dentaire !), pas d'intubation systématique, voire O2, si ventilé : objectif = normoxie et normocapnie. Puis benzodiazépines : clonazépam (RivotrilR) 1 mg en 3 min ( à répéter après 10 min.), lorazépam 0,1 mg /kg ou, à défaut, diazépam (ValiumR) 2 mg/min (DT 20 mg)
+ si la crise dure depuis > 30 min, soit phénytoïne : 50 mg/min (20 mg/kg), soit phénobarbital : 50 à 100 mg/min (max 15 mg/kg) si contre-indication à phénytoïne (pathologie cardiaque), soit valproate (DépakineR) : 25 mg/kg puis 1 à 4 mg/kg/h selon taux sériques
Relais par benzodiazépine par voie orale (ex clonazépam 1 à 2 mg 3x/j) + antiépileptique de fond
Si la crise persiste malgré un traitement initial bien conduit
Trois alternatives :
- anesthésie barbiturique : sous ventilation artificielle au pentobarbital (PentothalR : 5 mg/kg i.v. puis 0,25 à 1 mg/kg/h pendant 4 h)
- midazolam (DormicumR) : bolus de 0,1 mg/kg puis de 0,05 mg/kg jusqu'à arrêt des convulsions puis 0,05 à 0,6 mg/kg/h iv continu
- profofol (DiprivanR) : bolus 2 mg/kg puis de 1 mg/kg jusqu'à arrêt des convusions puis 2 à 5 mg/kg/h iv continu
risque : syndrome de perfusion du propofol, potentiellement fatal : défaillance cardiovasculaire avec acidose lactique, hypertriglycéridémie, rhabdomyolyse par possible toxicité mitochondriale
- valproate si anesthésie générale avec VMI jugée déraisonnable
Traitements associés : corticothérapie : dexamethasone 4 x 4 mg (oedème d'origine tumorale)
- en cas de porphyrie : uniquement clonazepam, propofol ou hydrate de chloral
- éclampsie : sulfate de magnésium (4 g en 20 min puis 1 g/h en iv continu)
Après la crise : un coma postcritique et/ou un déficit neurologique réversibles ne doivent pas déclencher des attitudes excessives : RMN cérébrale si suspicion de métastases cérébrales ou en cas de fièvre, EEG, la gazométrie artérielle montrera en postcritique une acidose métabolique et/ou une hypoventilation alvéolaire qui se corrigeront spontanément avec la reprise de la conscience
Evaluer les éventuelles conséquences traumatiques (luxations, fractures).
Le valproate est efficace sur toutes les formes d'épilepsies, mais surtout sur les absences et myoclonies. La carbamazépine est efficace sur toutes les formes de crises sauf sur les absences et les crises myocloniques qu'elle pourrait même parfois aggraver.
La dose optimale théorique (20 à 30 mg/kg pour le valproate et 10 mg/kg pour la carbamazépine) doit être atteinte progressivement, en 1 semaine pour le valproate, parfois un peu plus pour la carbamazépine, selon l'existence d'effets sédatifs initiaux.
Lors de son introduction, des réactions d'idiosyncrasie qu'il faut détailler et qui demandent un contrôle biologique peuvent survenir, puis des effets indésirables dont certains sont dose-dépendants.
Une contraception orale peut être prise avec le valproate qui n'est pas un inducteur enzymatique. Avec la carbamazépine, comme avec le phénobarbital et la phénytoïne, il existe un risque d'inefficacité de la contraception orale, du fait d'un effet d'induction enzymatique.
Dans les épilepsies généralisées :
- le phénobarbital (PB =principalement Gardénal® cp à 10, 50 et 100mg, Alepsal® cp à 15, 50, 100 et 150 mg), posologie usuelle est de 3 à 4 mg /kg/J chez l’enfant et de 2 à 3 mg /kg/J chez l’adulte, soit 120 à 150 mg par jour, en observant une dose initiale de 50 mg puis en augmentant progressivement les doses, réparties en une, voire deux prises quotidiennes. Il est actif dans toutes les formes d’épilepsie (surtout les crises convulsives généralisées d’emblée ou secondairement) à l’exception des absences typiques. Son faible coût en fait l’antiépileptique le plus prescrit dans le monde. Sa demi-vie longue et sa cinétique régulière, permettent une prescription en monoprise quotidienne. Mais sédation chez l’adulte et excitation chez l’enfant sont fréquentes qui limitent son usage et effets indésirables : éruptions cutanées allergiques en début de traitement. Lors des traitements chroniques, diminution de la vivacité intellectuelle et de la capacité de concentration, avec augmentation des temps de réaction, problématiques chez l’enfant scolarisé ou l’adulte jeune actif, qui peut donner le change avec une détérioration intellectuelle. A moyen ou long terme syndromes algodystrophiques ou maladie de Dupuytren. C’est un inducteur enzymatique puissant, modifiant profondément la pharmacocinétique des antiépileptiques associés et d’autres médicaments, comme les AVK et les contraceptifs oraux.
Lorsque le traitement est arrêté trop brutalement, il existe un risque important de recrudescence des crises.
- le valproate de sodium (Dépakine® cp à 200 et 500 mg, Dépakine® Chrono 500 (forme retard) cp à 500 mg, solution buvable et sirop pédiatrique) = antiépileptique à très large spectre, actif sur tous les types de crises, y compris les épilepsies partielles, excellente tolérance ; traitement de référence en première ligne de l’épilepsie généralisée. Posologie : 15 à 20 mg/kg chez l’adulte, 30 à 40 mg/kg chez l’enfant. Effets secondaires : = inhibiteur enzymatique, prise de poids par effet orexigène, tremblement postural, aggravation d’un tremblement essentiel, somnolence, rarement encéphalopathie ammoniacale, chutes de cheveux, obnubilation, hépatite, retentissement hématologique (thrombopénie), pancréatique, hépatique. Interactions médicamenteuses complexes et mal connues, en particulier augmentation importante du taux sanguin du phénobarbital
En cas d’échec de la Dépakine ® dans les épilepsies absences,
- la lamotrigine (LTG = Lamictal® cp à 5mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg). Large spectre antiépileptique, s’étendant des crises partielles aux crises généralisées. Indiquée dans les épilepsies généralisées ou partielles, chez l’adulte et chez l’enfant > 12 ans, en monothérapie de 1ère intention ou en association. Pour une efficacité comparable, ce médicament provoque moins de prise de poids que le valproate de sodium, et ne nécessite pas de surveillance biologique. Il n’est pas inducteur enzymatique. Mais il est beaucoup plus cher. Posologie : la posologie initiale et son adaptation varient en fonction de l’âge, de la prescription en monothérapie ou en association, et dans ce cas en fonction des médicaments associés. En monothérapie : posologie initiale de 25 mg/jour 1 jour sur 2 pendant 14 jours, puis de 25 mg par jour les 14 jours suivants, puis 50 mg/jour en une prise pendant les 2 semaines suivantes ; Posologie d’entretien habituelle : 100 à 200 mg/jour en une ou deux prises ; elle sera atteinte par paliers de 50 à 100 mg au maximum toutes les 1 à 2 semaines. Elle est bien tolérée, effet psychotrope favorable, mais sensible aux effets inducteurs des autres antiépileptiques, qui accélèrent son métabolisme (doubler la dose), et à l’effet inhibiteur du valproate (dose divisée par 2)
Effets indésirables : rares mais graves : syndrome de Lyell ou de Stevens Johnson, qui semblent diminués par une posologie très lentement progressive (estimée de 2 pour 1000 patients dans une étude anglaise) ; (en fait ne seraient pas plus fréquents qu’avec le Tégretol), ataxie, sensations vertigineuses, tremblements, nausées
- l’ethosuximide (ETX = Zarontin® cp à 250 mg, sirop 250 mg/5 ml) actif contre les absences typiques et myoclonies.
En 1ère intention :
– dans les épilepsies généralisées avec absences, monothérapie par LTG ou ETH ;
– dans les épilepsies généralisées avec crises tonicocloniques, monothérapie par LTG, PB, PRM, voire TPR ;
Bithérapies : après l’échec d’une ou 2 monothérapies de 1ère intention, mais attention aux interactions médicamenteuses.
Dans les épilepsies généralisées idiopathiques avec absences, bithérapie associant VPA et LTG ou VPA et ETH.
Dans les formes avec myoclonies, une bithérapie associant VPA et BZ (clobazam surtout).
Dans les formes avec crises tonicocloniques, association VPA et LTG, VPA et TPR, voire VPA et PB.
La CBZ, l’OXC, la PHT, la GBP, la TGB et le GVG ne sont pas indiqués dans ce groupe, car possibles effets aggravants.
En définitive, environ 90 % des patients porteurs d’une épilepsie généralisée idiopathique seront contrôlés par une monothérapie ou une bithérapie adaptée.
Dans les épilepsies généralisées cryptogéniques ou symptomatiques, les meilleurs résultats sont souvent obtenus en bithérapie, associant en particulier le VPA à la CBZ, à une BZ, au PB ou à la LTG.
Le TPR peut être utile en cas de crises tonicocloniques rebelles.
 
Dans les épilepsies partielles :
- la carbamazépine (CBZ = Tégrétol® cp à 200 mg, Tégrétol LP® à 200 et 400mg (forme retard), sirop pédiatrique) en indication de première intention, Posologie : 10 à 15 mg/kg chez l’adulte, 15 à 20 mg/kg chez l’enfant. Le traitement doit être introduit progressivement, avec une posologie initiale de 100 à 200 mg, puis une augmentation de 100 mg par semaine. Le contrôle du taux sanguin est nécessaire dans la période de mise en route du traitement. Le taux thérapeutique est de 4 à 12 microgrammes/ml. Effets secondaires rares : Lors de la mise en route du traitement, une éruption érythémateuse et prurigineuse survient dans 2 à 5 % des cas et impose en règle l’arrêt du traitement. Une sensation de malaise général, liée à un surdosage transitoire, avec nausées, diplopie, asthénie, difficultés de concentration, est pratiquement constante lorsque l’ascension posologique a été trop rapide. Inducteur enzymatique, la contraception orale est, de fait, aléatoire, une leuconeutropénie modérée est fréquente lors des traitements chroniques, une hyponatrémie est plus rare. Peut entraîner un phénomène d’auto-induction nécessitant d’augmenter la posologie. Aggrave certaines formes d’épilepsie généralisée : absences du Petit Mal et épilepsies myocloniques. L'oxcarbazépine (OXC = TrileptalR) : va en pratique remplacer en raison de sa meilleure tolérance (moindre induction enzymatique) la carbamazépine. Il n’existerait pas d’allergie croisée avec l’OXC pour plus de la moitié des patients qui ont présenté un rash lors de l’introduction de la CBZ.
- le gabapentine (GBP = Neurontin® cp 300 mg et 400 mg, 600 mg, 800 mg) en 1ère intention ou en cas d’échec ou de mauvaise tolérance du Tégrétol®, contre-indiquée dans les épilepsies généralisées idiopathiques car elle peut aggraver les absences typiques, bien tolérée, non métabolisée sans interaction métabolique. La dose utile est de 15 à 35mg/kg/J soit 1 800 à 3 600 mg chez le grand enfant et l’adulte, en trois prises. Le traitement doit être introduit avec une posologie initiale de 400 mg, puis peut être rapidement augmenté de 400 mg toutes les 72 heures.
- la lamotrigine (Lamictal®) en première intention ou en cas d’échec ou de mauvaise tolérance du Tégrétol®,
- la diphénylhydantoïne (PHT = Dihydan® cp à 100 mg) n’est pratiquement plus prescrite en première intention et moins utilisée que les produits plus récents en raison de ses effets secondaires et d’une pharmacocinétique capricieuse. Effets secondaires : arythmies cardiaques (si donné iv) ; anémie mégaloblastique, aplasie ; ostéomalacie ; hépatite ; hirsutisme ; hypertrophie gingivale ; troubles mnésiques, nystagmus, instabilité, atrophie cérébelleuse, neuropathie périphérique ; pneumopathie interstielle, rash allergique ; pseudolymphomes et lymphomes. La fosphénytoïne (FOS, Prodilantin) est une prodrogue hydrosoluble convertie en PHT dans l’organisme. Une ampoule à 750 mg de FOS est équivalente à 500 mg de PHT. Sa solubilité dans l’eau permet d’utiliser la voie IM si per os de PHT est impossible ou contre-indiquée.
De plus, la tolérance locale de la FOS est bien supérieure à celle de la PHT injectable (Dilantin), dont elle supplante actuellement toutes les indications en épileptologie.
La FOS est disponible pour le traitement des états de mal épileptiques (où la voie intraveineuse reste seule indiquée) et la prévention des crises sérielles post-traumatiques ou postneurochirurgicales.
- le topiramate (TPM = Épitomax ® cp à, 50 mg, 100 mg et 200 mg), efficace dans les crises partielles et les crises secondairement généralisées. La tolérance neuropsychiatrique du TPM est parfois moyenne, avec sédation, troubles de la concentration et du langage, modification du comportement. Nécessité d’augmenter progressivement les doses, par paliers de 25 à 50 mg toutes les deux semaines. Effet anorexigène net, avec fréquente perte de poids. Accroît le risque de lithiase rénale, ce qui le fait contre-indiquer chez les sujets ayant présenté des antécédents de coliques néphrétiques. Rares glaucomes secondaires à angle fermé en début de traitement (diminution rapide de l’acuité visuelle et/ou une douleur oculaire), qui imposent l’arrêt immédiat du médicament et un avis ophtalmologique avec prise de la pression intraoculaire.
le vinyl-gaba (GVG = Sabril®, cp à 500 mg ), monoprise quotidienne entraîne une baisse modérée des taux de DiHydan, indication spécifique dans le traitement des spasmes du syndrome de West, où le GVG peut être prescrit en monothérapie de 1ère intention, mais contre-indiqué dans les épilepsies idiopathiques comportant des absences typiques et des myoclonies, qu’il peut aggraver. Bien toléré, rare psychose aiguë réversible, rare, chez les patients prédisposés. Les effets indésirables doses-dépendants comportent une asthénie, fréquente en début de traitement mais transitoire, et un effet orexigène. Possibilité de rétrécissements concentriques du champ visuel, débutant au-delà du 1er mois de traitement, mais s’installant parfois au bout de plusieurs années, qui surviennent chez 30 à 50 % des adultes, non réversibles et asymptomatiques. Ils sont vraisemblablement liés à une toxicité directe sur la rétine périphérique, et nécessitent un arrêt progressif du traitement.
Le législateur impose, afin de les dépister, une campimétrie préalable à répéter tous les six mois et restreint désormais l’usage du GVG aux indications de nécessité absolue, lorsque toutes les associations thérapeutiques appropriées se sont révélées insuffisantes ou mal tolérées.
la tiagabine (TGB = Gabitril ® cp à 5, 10, 15 mg), Les inducteurs enzymatiques (PB, CBZ, PHT) accélèrent son élimination nécessitant une augmentation de ses doses. Elle est dépourvue d’effet inducteur enzymatique, rendant une contraception orale possible. Elle est indiquée en thérapeutique additive dans les épilepsies partielles de l’adulte. Des sensations vertigineuses avec étourdissements, une asthénie et une sédation résument les effets indésirables. Ils sont évités par une augmentation posologique progressive et la prise du médicament en fin de repas.
le levetiracétam (LTR = Képra ®, cp 500 mg) sont utilisés en adjonction à une autre molécule en cas d’échec de la monothérapie.
Les nouvelles molécules antiépileptiques : vigabatrin (GVG, Sabril), felbamate (FBM, Taloxa), gabapentine (GBP, Neurontin), lamotrigine (LTG, Lamictal), tiagabine (TGB, Gabitril), fosphénytoïne (FOS, Prodilantin), topiramate (TPRar, Epitomaxt), oxcarbazépine (Trileptalt, OXC) et levetiracetam (LTR, Kepprat) présentent des cactéristiques communes.
Leurs indications reconnues sont les épilepsies mal contrôlées par les anti-épileptiques classiques ou si intolérance à ces médicaments.
Ces nouvelles molécules ont une meilleure tolérance globale et respectent les fonctions cognitives, peu/pas d’interactions médicamenteuses nulles, mais coût élevé qui les réserve aux pays à haut niveau de vie.
L’efficacité des nouveaux antiépileptiques est démontrée, et de bons résultats sont souvent obtenus dans les épilepsies de sévérité moyenne.
Dans une méta-analyse d’épilepsie partielle réfractaire, aucun produit ne se distinguait statistiquement de son concurrent en termes d’efficacité ou de tolérance.
Ils sont typiquement indiqués après échec d’une monothérapie de 1ère intention, en thérapeutique additive des épilepsies partielles.
Une monothérapie dite de repli par abandon progressif du médicament le plus ancien reste cependant possible.
Parmi les benzodiazépines : Les benzodiazépines ont un effet antiépileptique majeur et immédiat sur tous les types de crises. Des phénomènes de tolérance (épuisement de l’effet antiépileptique) apparaissent après quelques semaines dans près de la moitié des cas, une dépendance (recrudescence des crises lors du sevrage) est fréquente, rendant difficile l’arrêt du traitement. D’où emploi limité dans le traitement chronique des épilepsies.
- Le clobazam (Urbanyl® cp à 5 mg, 10 mg et 20 mg) peut être utilisé per os en traitement continu en complément d’un autre traitement, avec le nitrazépam (Mogadon) en traitement adjuvant de certaines épilepsies rebelles ou dans d’autres indications : traitement intermittent de certaines épilepsies à recrudescence cataméniale, traitement de certaines épilepsies morphéiques.
- Le diazépam (Valium® cp à 2 mg, 5 mg et 10 mg, solution buvable 1mg/goutte), est surtout prescrit pour la prévention à la demande des crises fébriles.
Le clonazépam (Rivotril® cp à 2 mg, soluté buvable 0,1 mg/ goutte) est prescrit dans les formes sévères d’épilepsies myocloniques.
En 1ère intention :
– dans les épilepsies partielles initialement traitées par VPA, monothérapie par CBZ, OXC, GBP, LTG ou PHT ;
– dans les épilepsies partielles initialement traitées par GBP, monothérapie par CBZ, OXC, VPA, LTG ou PHT ;
– dans les épilepsies partielles initialement traitées par CBZ ou OXC, monothérapie par VPA, GBP, LTG ou PHT, ou passage rapide à une bithérapie.
Bithérapies : après l’échec d’une ou 2 monothérapies de 1ère intention, mais attention aux interactions médicamenteuses.
Dans les épilepsies partielles cryptogéniques ou symptomatiques, un grand nombre de bithérapies sont actuellement possibles, donc aucune étude contrôlée comparant l’efficacité respective de ces diverses bithérapies dans les épilepsies partielles n’est disponible, donc choix empirique.
On associe un médicament classique, tel que la CBZ, la PHT, le VPA ou le PB, à une nouvelle molécule antiépileptique. La recherche d’une efficacité antiépileptique maximale pourrait faire privilégier le GVG, le TPR ou la TGB.
 
La mise en route du traitement obéit aux règles suivantes :
1) - être certain du diagnostic de crises épileptiques ;
2) - réfléchir avant de traiter une crise isolée chez un sujet dont l'EEG est normal, surtout si elle s'est produite au cours d'une situation épileptogène (manque de sommeil, éthylisme aigu, sevrage alcoolique ou médicamenteux) ; en l’absence de ces facteurs déclenchants le traitement préventif continu reste discuté mais le risque lié à la survenue d’une crise justifie un traitement préventif dans la plupart des cas ;
3) - toujours traiter un malade ayant eu plusieurs crises ou une seule crise avec des anomalies EEG paroxystiques ;
4) - ne prescrire qu'un médicament (par exemple valproate de sodium dans les épilepsies avec absences de l'enfant et l'épilepsie myoclonique juvénile ; valproate de sodium ou phénobarbital dans les autres formes d'épilepsies généralisées ; carbamazépine, gabapentin, lamotrigine dans les épilepsies partielles) ;
5) - prescrire une dose faible mais adaptée au poids corporel (par exemple chez l'adulte 15-20 mg/Kg/j pour le valproate de sodium ; 1,5-2 mg/Kg/j pour le phénobarbital ; 8-10 mg/Kg/j pour la carbamazépine) ;
6) - limiter si possible le nombre de prises à deux par jour (séparées par 12 heures) et éventuellement à une par jour pour le phénobarbital et les formes "retard" ;
7) - informer le malade des principaux effets secondaires et de la conduite à tenir en cas d’intolérance ; lui demander d'avertir en cas de réaction adverse ;
8) - choisir et prescrire le médicament selon les termes de son AMM.
 
Effets indésirables des traitements :
Tous les antiépileptiques ont des effets indésirables, expliquant la fréquence de la mauvaise observance.
· Effets idiosyncrasiques aigus : rares mais imprévisibles et parfois très graves : syndromes d’hypersensibilité avec réactions cutanées, hépatites immuno-allergiques, aplasies médullaires.
· Effets indésirables non idiosyncrasiques : régressent avec une diminution de la dose et le temps de traitement, mais responsables de 15% d’interruption de traitement .
· Effets indésirables chroniques : plus fréquents chez les enfants et les sujets âgés : troubles cognitifs, cérebelleux, extrapyramidaux, de l’humeur, du sommeil, prise de poids, pathologie cutanéo-muqueuse et osseuse.
Une interruption brutale du traitement peut favoriser la survenue d’une crise ou d’un état de mal.
Pas de traitement à visée diagnostic
 
Si les crises ont disparu et le traitement est bien supporté :
1) - le traitement est maintenu sans changement ;
2) - le dosage des taux sanguins est inutile ;
3) - la répétition régulière des EEG est inutile ;
4) - la surveillance de la NF se justifie en début de traitement avec acide valproïque, carbamazépine, diphénylhydantoïne qui peuvent provoquer respectivement une thrombopénie, une leucopénie, une anémie macrocytaire. De même le dosage des transaminases sériques (SGOT, SGPT) est systématique en début de traitement par l'acide valproïque en raison du risque faible d'hépatite toxique. Le dosage des gamma GT sériques est inutile. L'élévation isolée des gamma GT traduit le plus souvent une induction enzymatique hépatique sans signification péjorative et donc sans intérêt pour la conduite du traitement. La surveillance de la natrémie se discute sous traitement par carbamazépine ;
5) - après 2 à 5 ans sans crise, la question se pose de l'arrêt du traitement ; il n'est tenté que sous contrôle EEG et avec l'accord éclairé du patient (ou de la famille dans les épilepsies de l'enfant, dans les situations suivantes : épilepsie ne comportant qu’un seul type de crise, crises de type généralisé, crises contrôlées facilement par une monothérapie initiale, examen neurologique, examens neuroradiologiques et EEG intercritique normaux. Toute modification doit être progressive et s’étaler sur plusieurs semaines, voire sur 6 à 18 mois. Certains syndromes épileptiques se prêtent mal à un arrêt du traitement : épilepsie myoclonique juvénile, épilepsies partielles dont l’équilibration a été difficile, épilepsies associées à des lésions structurelles du système nerveux, par exemple.
Si le traitement est bien supporté mais les crises persistent : Il faut
1) - s'assurer par un dosage que le taux sanguin n'est pas inférieur aux taux thérapeutiques ;
2) - augmenter progressivement la dose du médicament prescrit en fonction du résultat sur les crises et de la tolérance clinique ;
3) - en cas d'échec substituer un deuxième puis éventuellement un troisième médicament ;
4) - en cas d'échec de la monothérapie, passer en bithérapie après avis spécialisé.
Le passage à une polythérapie plus lourde est exceptionellement efficace après échec d'une ou plusieurs associations de deux médicaments. Après plus de deux ans d'insuccès une chirurgie fonctionnelle peut être discutée dans un nombre limité d'épilepsies partielles.
Quel que soit son effet sur les crises le traitement est mal toléré. Il faut alors :
1) - arrêter le médicament et le remplacer par un autre produit en cas de réaction d'idiosyncrasie (en particulier érythème fébrile au début d'un traitement par carbamazépine ou lamotrigine) ou d’effet adverse grave (hépatite ou trouble de conscience sous valproate de sodium, toxicité hématologique de la carbamazépine, de la diphényl-hydantoïne …) ;
2) - vérifier l'absence de surdosage par les taux plasmatiques du médicament en cas de somnolence ou des vertiges et éventuellement diminuer la dose ;
3) - rarement changer la forme galénique ou l'horaire des prises médicamenteuses devant une intolérance digestive ;
4) - passer à un autre antiépileptique lorsque le traitement en cours doit être arrêté.
Cas particuliers :
Traitement anti-épileptique au cours de la grossesse.
Les antiepileptiques en monothérapie font courir un faible risque tératogène. Toute femme jeune épileptique traitée doit en être informée si possible dès la mise en route du traitement en lui conseillant de consulter avant la grossesse de façon à programmer la surveillance et à prescrire un traitement par l’acide folique (voir ci-dessous). Il ne faut pas passer sous silence le risque de malformations lié au traitement. Il faut rappeler l'existence d'un risque de malformations ou de complications de la grossesse chez les femmes non épileptiques et ne prenant aucun traitement et le risque lié à la survenue d'un état de mal en cas d'arrêt intempestif du traitement au cours de la grossesse.
Au début de la grossesse, il faut prévenir le risque tératogène :
1) en prescrivant dans la mesure du possible une monochimiothérapie à une dose minimale et en évitant tout surdosage grâce au contrôle des taux sanguins de l'antiépileptique choisi et formes galéniques LP, car risque accru si polythérapie (enviropn 10% si trithérapie). Le nombre des prises journalières sera augmenté.
2) en associant un traitement polyvitaminique comportant de l'acide folique si celui-ci n’a pu être prescrit avant le début de la grossesse. L'effet préventif du traitement par l’acide folique concerne essentiellement le risque de spina bifida sous traitement par l'acide valproïque ; ce risque, comme l'effet préventif du traitement vitaminique, n'est cependant pas universellement admis. L’administration de vitamine K1, 10 mg /J à partir de la 36ème semaine de gestation, prévient le syndrome hémorragique du nouveau-né exposé aux médicaments inducteurs enzymatiques (PHT, PB, CBZ, PRM, OXC) ;
3) en détectant les anomalies fœtales par examens échographiques précoces et répétés (8-10ème semaine d’aménorrhée pour préciser l’âge fœtal, 16-18ème semaine à la recherche d'un spina bifida, 22-26ème semaine à la recherche d’une fente labio-palatine ou d’une malformation cardiaque. L'échographie permet également de suivre l'évolution du périmètre crânien lorsqu'un retard de croissance intra-utérin est suspecté.
4) en pratiquant éventuellement une amniocentèse avec dosage de l'alpha-foetoprotéine et de l'acétylcholinestérase dans le liquide amniotique prélevé entre la 16ème et la 18ème semaine d'aménorrhée pour confirmer une suspicion de spina bifida.
A la fin de la grossesse, le risque tératogène est écarté, il faut alors doser le taux plasmatique du médicament aux 8ème et 9ème mois, et si nécessaire augmenter la posologie pour éviter les crises en fin de grossesse ou en cours d’accouchement. Les taux sanguins ont en effet tendance à diminuer en raison de la prise de poids et de l’accélération du métabolisme hépatique. La supplémentation en vitamine K (10mg/j) à partir de la 36ème semaine est justifiée pour la prévention du risque hémorragique avec les médicament inducteurs hépatiques (phénobarbital, carbamazépine, diphényl-hydantoïne…).
Dans environ un quart des cas, les crises voient leur fréquence augmenter, particulièrement en début, en fin de grossesse et pendant le post-partum immédiat.
Des modifications du métabolisme des antiépileptiques par baisse de l’absorption, augmentation du volume de distribution et accélération de la biotransformation hépatique et de l’excrétion rénale seront alors recherchées par les dosages plasmatiques.
Souvent l’augmentation de la fraction libre des médicaments par baisse de la liaison aux protéines sériques compense naturellement la baisse du taux plasmatique.
Outre les risques maternels, un état de mal convulsif est un facteur certain de létalité foetale.
Les crises convulsives isolées entraînent une hypoxie foetale transitoire délétère rarement mortelle et majorent le risque d’accouchement prématuré.
Traitement de l'état de mal : toujours dans un service de réanimation sauf dans 3 cas :
1) L'état de mal hémicorporel fébrile de l'enfant, qui doit être traité à domicile par injection intra-rectale de diazépam avant hospitalisation éventuelle ;
2) Certains états de mal partiels qui peuvent être traités par clobazam (Urbanyl®) per os à la dose de 0,5 à 1mg/Kg de poids corporel ;
3) - L’état de mal d’absences ou status "Petit-Mal" (voir ci-dessus) peut être traité sous contrôle EEG en milieu hospitalier par injection intraveineuse lente de 10 mg de diazépam (Valium®) ou de 1mg de clonazépam (Rivotril®), voire à domicile par clobazam (Urbanyl®) per os à la dose de 0,5 à 1mg/Kg de poids corporel.
En service de réanimation le traitement peut faire appel :
- aux benzodiazépines injectables par voie intraveineuse (jusqu'à une dose quotidienne de 1 mg/Kg de diazépam ou 0,1 mg/Kg de clobazam) sous surveillance de la respiration et ventilation assistée si nécessaire ;
- à la forme injectable de la diphenylhydantoïne (DPH) non diluée (Dilantin®, Epanutin®), à une dose de charge unique pour les 24 premières heures de 15-20 mg/Kg en injection intraveineuse lente (moins d'1mg/Kg/minute), utilisable uniquement chez les malades non traités par la diphenylhydantoïne sans cardiopathie ou troubles du rythme cardiaque et sous monitorage ECG continu. La Fosphénytoïne (Prodilantin®) est un ester de la DPH qui se comporte comme une prodrogue de la PTH, elle a remplacé les formes injectables ci-dessus. Les flacons injectables de fosphénytoïne équivalent à 500 mg de DPH.
- en cas d'échec des thérapeutiques précédentes aux barbituriques intraveineux sous ventilation assistée.
Le pronostic à long terme des épilepsies dépend de la réaction au traitement :
La réponse à un traitement médical bien conduit est "in fine" l'un des facteurs pronostiques les plus fiables.
Les épilepsies pharmaco-sensibles sont celles qui répondront rapidement à une monothérapie, pour lesquelles il est possible d’envisager avec un risque faible de rechute un arrêt de traitement après 2 ou 3 ans sans crise sous traitement. Cette éventualité est rare et concerne surtout les épilepsies généralisées idiopathiques.
Les épilepsies pharmaco-dépendantes sont celles pour lesquelles un traitement, au besoin poly-chimiothérapique, parvient à contrôler les crises avec un risque élevé de rechute lors de toute tentative d’arrêt du traitement. Nombre d’épilepsies idiopathiques ou symptomatiques de lésions peu ou pas évolutives entrent dans cette catégorie. Le degré de pharmaco-dépendance des épilepsies symptomatiques de l’adulte varie avec l’étiologie, il diminue avec le temps dans les épilepsies séquellaires de traumatisme crânien ou d’accident vasculaire cérébral ou encore après exérèse chirurgicale d’une lésion peu évolutive dont le cavernome est l’archétype.
Les épilepsies pharmaco-résistantes sont celles pour lesquelles aucun traitement efficace n’est trouvé malgré de multiples essais bien conduits en mono- puis en polythérapie, leur fréquence peut être estimée entre 10 et 20% des épilepsies de l’adulte. Il s’agit souvent d’épilepsies symptomatiques ou cryptogéniques se manifestant par des crises partielles complexes prenant origine dans le lobe temporal ou le lobe frontal. Il est admis qu’après 2 ans d’inefficacité thérapeutique les chances sont faibles, mais non nulles, d’aboutir à un traitement efficace ; ces chances sont suffisantes pour faire bénéficier ces patients des molécules nouvelles dans le cadre d’essais thérapeutiques contrôlés lorsqu’un traitement chirurgical ne peut être envisagé. C’est à ces patients que s’adressent le monitorage Vidéo-EEG de longue durée, les techniques les plus sophistiquées d’imagerie fonctionnelle et l'enregistrement des crises par électrodes intracérébrales (Stéréo-Electroencéphalographie (SEEG) dans l’objectif de délimiter la zone épileptogène et de proposer un traitement chirurgical.
NB : Les toxicités additives, interactions médicamenteuses multiples, erreurs posologiques, voire de non-compliance délibérée, expliquent que l’allégement de polythérapies complexes en bithérapies puisse régulièrement améliorer les patients. L’échec d’une ou de plusieurs bithérapies implique une réévaluation complète de l’épilepsie en centre spécialisé (erreur initiale de diagnostic, avec crises non épileptiques ou erreur dans la classification syndromique initiale, avec options thérapeutiques inadaptées).
 
Traitement chirurgical : Il vise à supprimer la zone épileptogène (cortectomie) et ne doit pas être confondu avec le traitement chirurgical d'une lésion focale (tumeur, angiome) responsable de crises épileptiques. Un geste de chirurgie fonctionnelle des crises peut être réalisé en l'absence de lésion démontrée par le scanner X ou l'IRM.
Il ne s'adresse qu'à un petit nombre d'épilepsies partielles avec crises fréquentes rebelles au traitement médical et en particulier aux épilepsies du lobe temporal.
- à vérifier qu'un foyer unique explique toutes les crises présentées par le malade ;
- à délimiter l'étendue de la zone épileptogène ;
- à s'assurer que la cortectomie nécessaire pour l'ablation de la zone épileptogène n'aura pas de conséquence fonctionnelle grave (aphasie, déficit moteur, troubles de mémoire, hémianopsie).
Ce bilan comporte :
- l'enregistrement video-EEG de plusieurs crises spontanées ;
- un bilan neuropsychologique ;
- un IRM cérébrale comportant plusieurs séquences d’acquisition pour mettre en évidence des anomalies morphologiques spécifiques (dysplasie focale, atrophie hippocampique…) ;
- des examens d'imagerie métabolique à la recherche d'un hypodébit sanguin ou d'un hypométabolisme du glucose en dehors des crises au niveau de la zone épileptogène. Les deux techniques d’imagerie isotopique actuellement utilisées sont la TEPS (tomographie par émission de photons simples) et la TEP (tomographie par émission de positons) avec une résolution des images de 5 à 7 mm pour la TEP, et de 10 à 14 mm pour la TEPS. La TEPS est opérationnelle et accessible dans de nombreux services de médecine nucléaire, alors que la TEP n’est installée que sur trois sites en France (Orsay, Caen et Lyon) et reste une technique réservée au bilan préchirurgical des épilepsies rebelles. En période intercritique, quatre types de dysfonctionnement cérébral focal en relation avec l’existence d’une zone épileptogène ont été identifiés : 1) Hypométabolisme glucidique (TEP au 18F-fluoro-déoxyglucose) ; 2) Hypodébit sanguin (TEPS au 99mTc-HMPAO et TEP à l’H2O15) ; 3) Augmentation des récepteurs aux opiacés (TEP au11C-Carfentanyl) ; 4) Diminution des récepteurs aux benzodiazépines (TEPS au 123I-Iomazenil et TEP au 11C-Flumazénil).
Ces anomalies reflètent en partie la perte neuronale dans la zone épileptogène et l’importance de l’hypométabolisme glucidique intercritique est corrélée à la présence d’anomalies de signal en IRM. La sensibilité de ces techniques varie en fonction du type d’épilepsie, atteignant près de 90% pour l’hypométabolisme glucidique dans les épilepsies du lobe temporal. Les anomalies des récepteurs aux benzodiazépines traduiraient une réduction des récepteurs aux GABA dans la zone épileptogène. Elles apparaissent plus sensibles et moins étendues que les anomalies du métabolisme glucidique ou du débit, mais sont encore en cours d’évaluation. La TEPS permet en outre d’obtenir des images du débit sanguin au cours ou à la fin d’une crise et montre le plus souvent un hyperdébit critique et un hypodébit post-critique dans la zone où a siégé la décharge épileptique.
Ce bilan non-invasif peut être complété selon les cas par un enregistrement des crises par électrodes intracrâniennes, sous-durales ou intracérébrales, dont l'indication n'est posée que si le bilan systématique laisse entrevoir une possibilité d'intervention.


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