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Métastases, généralités


Invasion et dissémination cancéreuse
Invasion : franchissement de la basale par les cancers épithéliaux, la membrane basale est une structure labile, édifiée par les cellules épithéliales et dégradée par des enzymes (en particulier des métalloprotéinases spécifiques du collagène IV) provenant aussi de ces cellules. Cette lyse est confirmée par l’augmentation des métalloprotéinases dans les cancers invasifs.
Ce franchissement implique la capacité des cellules épithéliomateuse à se multiplier en l'absence du support de la membrane basale (nappes 8 cordons cellulaires, cellules cancéreuses isolées, qui s'insinuent dans le tissu conjonctif et les parenchymes dont elles provoquent l'atrophie). L’invasion se fait selon les voies de moindre résistance : canaux (propagation galactophorique des cancers du sein), bronchioles et alvéoles pulmonaires (propagation intra-alvéolaire de certains cancers pulmonaires primitifs ou secondaires), les lymphatiques et capillaires sanguins (dissémination intra-hépatique des cancers primitifs du foie), les espaces conjonctifs lâches (propagation sous-muqueuse avec résurgence des épithéliomas du tube digestif, envahissement périnerveux des épithéliomas prostatiques).
Cette infiltration est à l'origine des récidives, en cas d’exérèse trop limitée.
Cette infiltration cancéreuse met en jeu : l'adhérence des cellules aux substances interstitielles conjonctives (récepteurs membranaires de laminine / fibronectine, la sécrétion d'enzymes hydrolytiques qui lysent les substances conjonctives au contact des cellules cancéreuses (glycosylases, collagénases lysant les collagènes interstitiels, métalloprotéinases actives sur le collagène IV des basales). La mobilisation des cellules implique la perte de l'inhibition de contact, dépend de mouvements pseudopodiques associés à l'augmentation des microfilaments sous la membrane plasmique et peut être dirigée par des facteurs leucotactiques d'origine sérique ou parenchymateuse.
dissémination cancéreuse : développement à distance de la tumeur initiale, d'autres foyers cancéreux (tumeurs secondaires).
Mécanismes cellulaires des métastases : les cellules cancéreuses doivent franchir plusieurs étapes : effraction de vaisseaux sanguins et lymphatiques, survie et circulation dans le sang ou la lymphe, implantation et croissance dans un tissu. Elles doivent avoir acquis des propriétés particulières  : perte de l'ancrage cellulaire, par modifications de molécules d'adhésion, acquisition de la mobilité cellulaire(expression de facteurs de mobilité souvent autocrines, action de facteurs chimiotactiques), protéolyse : destruction des membranes basales et de structures intercellulaires (production par les cellules tumorales de collagénases), capacité d'adhérence à l'endothélium capillaire, par des récepteurs spécifiques (intégrines) et les conditions de la microcirculation et de coagulation, capacité de croissance dans le site d'implantation, avec induction d'un stroma et néo-angiogenèse (voir ci-dessous).
Chaque étape du processus métastatique n’est franchie que par une faible proportion de cellules tumorales. Ces cellules doivent résister à la défense immunitaire anti-tumorale : cellules NK, lymphocytes T cytotoxiques. Le risque de développement d'une colonie métastatique est de 1/106 cellules disséminées.
L'acquisition de la capacité métastatique nécessite, après la transformation cellulaire, des anomalies génétiques supplémentaires. Ces anomalies sont acquises par certaines cellules tumorales de façon transitoire, en raison de leur instabilité génétique.
La transformation cellulaire et la capacité métastatique comportent des mécanismes communs et d'autres différents : perte du contrôle de la prolifération cellulaire (en commun), propriétés anormales de mobilité et de protéolyse (métastases).
Dans son nouveau site, la colonie cancéreuse se comporte, en principe, comme le cancer primitif.
NB  : Le stroma ne joue qu’un rôle mineur (les cancers à stroma fibreux abondant font autant de métastases que les cancers à stroma réduit. Les facteurs mécaniques de mobilisation des cellules cancéreuses ne semblent jouer qu’un rôle anecdotique (les métastases peuvent difficilement être considérées comme iatrogènes, vu qu’elles surviennent également spontanément) : ex : mobilisation de cellules cancéreuses lors de traumatismes, palpation appuyée de la tumeur, manipulation per-opératoire, lorsdes biopsies (elles sont souvent indispensables pour décider du traitement, de la nécessité ou non d’une chimiothérapie néo-adjuvante ou non.
Il existe des efflorescences métastatiques,, vraisemblablement secondaires à une diminution des défenses immunitaires, spontanée ou imputable au traitement de la tumeur primitive ou à un traitement immunosuppresseur. Les métastases latentes, qui ne se révèlent que très tardivement pourraient être liées à un défaut de vascularisation, à une fourniture insuffisante de facteurs de croissance (et d'hormones) et au contrôle immunitaire.
Pour la plupart des cancers, la fréquence des métastases augmente avec la taille de la tumeur primitive, alors que pour d'autres (épithéliomas du nasopharynx / amygdales, bronchiques anaplasiques), les métastases sont très précoces (disséminées dès le stade infraclinique).
Le dépistage précoce est donc surtout utile pour les cancers du premier groupe.
Les colonies métastatiques diffèrent souvent de la tumeur primitive en morphologie (anaplasie, parfois différenciation), en biologie (anomalies génétiques différentes, différence de résistance aux défenses immunitaires, à la radio- et à la chimiothérapie).
Ces différences résultent :
- de l'hétérogénéité de la population dans la tumeur primitive : cellules en cycle ou hors cycle, nombreuses sous-populations résultant de l'évolution clonale (hétérogénéité clonale acquise) ;
- de la sélection très sévère aux différentes étapes du processus métastatique.
Migration par les séreuses : l'envahissement des séreusespermet l'essaimage des cellules cancéreuses dans ces cavités et leur greffe, souvent au point déclive (culs-de-sac pleuraux, Douglas) avec épanchement liquidien. Cela ressemble à la dissémination par les espaces arachnoïdiens (dans certaines tumeurs primitives du SNC dont les médulloblastomes du cervelet, certaines leucémies et lymphomes, et certains épithéliomas après métastase au tissu nerveux ou à la dure-mère, avec méningite carcinomateuse).
Diffusion métastatique vasculaire sanguine : Elle se voit dans les carcinomes et les sarcomes et fait suite à la pénétration des cellules cancéreuses dans les vaisseaux sanguins ; avec dissémination dans les viscères par voie veineuse. Elle est essentiellement hématogène (poumon, foie, cerveau, squelette).
Les métastases hépatiques proviennent de la veine porte, les métastases pulmonaires de la veine cave, la dissémination dans la grande circulation des veines pulmonaires. Il existe des voies accessoires : voies urinaires, voie trachéo-bronchique, voie veineuse rétrograde (métastases osseuses pelviennes des épithéliomas prostatiques)
Il existe desorganes fréquemment colonisés par des métastases (foie, poumon, os, surrénales), des organes rarement atteints (rate, rein, muscle). Il existe une certaine spécificité de l'organe-cible en fonction du type de la cellule tumorale : par ex : origine fréquente des métastases osseuses : cancers du sein, des bronches, de la prostate, du côlon (homing = affinité de certains constituants des membranes des cellules cancéreuses et de ceux des cellules endothéliales, dans les divers organes). En général ostéolytiques, mais parfois condensantes, les métastases osseuses sont au début peu visibles radiologiquement quand elles n'intéressent que l'os spongieux. En dehors de leurs manifestations locales (douleurs, fractures "pathologiques") elles peuvent se traduire par une hypercalcémie, des manifestations hématologiques (cytopénie ou myélémie) en cas d'envahissement médullaire massif.
Chronologie des métastases : Elles sont découvertes à des moments très variables de la maladie cancéreuse : elles peuvent être révélatrices (parfois primitif non retrouvé), synchrones (découvertes lors du bilan d'extension), ou encours d’évolution de façonprécoce ou tardive.
Macroscopie : souventnodulaires, unique ou multiples (poumon : aspect radiologique de "lâcher de ballons"), de taille très variable, souvent nécrotiques et hémorragiques, rarement infiltrantes.
Histologie : La métastase peut être : identique à la tumeur primitive, moins bien différenciée, mieux différenciée.
Quand la métastase est révélatrice, l'histologie permet d'orienter la recherche de la tumeur primitive.
Si la morphologie est peu caractéristique (tumeur indifférenciée), l'immunohistochimiepermet de rechercher des marqueurs épithéliaux, conjonctifs, leucocytaires, des marqueurs tumoraux.
Les cellules tumorales situées à plus de 100-150 µ d'un vaisseau sanguin sont en ischémie, en l'absence de néo-vaisseaux, la tumeur ne dépasse pas 1-1,5 mm. En réponse à l'hypoxie, une activation des cellules endothéliales a lieu (certaines cellules tumorales résistent à l'hypoxie avec formation de microrégions stables et hypoxiques et la persistance d'un signal angiogénique).
La néo-vascularisation tumorale permet la croissance tumorale, on sépare l'angiogenèse tumorale avec mise en place de néovaisseaux tumoraux à partir de vaisseaux préexistants, de la vasculogenèse tumorale, (nouveaux vaisseaux à partir de précurseurs endothéliaux mobilisés dans la moelle osseuse). De nombreux facteurs pro-angiogéniques et anti-angiogéniques sont impliqués. Une déstabilisation des vaisseaux préexistants a lieu, la sécrétion de protéases par la tumeur et l’endothélium entraîne la destruction de la membrane basale et de la matrice extracellulaire. Les facteurs pro-angiogéniques (dont le VEGF (vascular endothelial growth factor) et le bFGF (basic Fibroblast growth factor)) permettent la migration et la prolifération des cellules endothéliales, formant des ramifications, puis des canaux. Le mouvement des cellules endothéliales dépend de facteurs chimiotactiques (existence d’un gradient de concentration de ces facteurs de l’origine à la cible de la migration). Certains récepteurs à la surface des cellules endothéliales interagissent avec des récepteurs stromaux (rôle des intégrines) dans le mouvement des cellules endothéliales également.
La lumière vasculaire apparaît ensuite grâce à des interactions entre des protéines de surface cellulaire et la matrice extracellulaire. Des protéases, sécrétées par les cellules tumorales ou originaires du stroma (exemples : uPA = activateur du plasminogène de type urokinase, métalloprotéinases) participent au phénomène d’angiogenèse. Une hyperexpression de proto-oncogènes c-jun et c-myc est également observée à l’origine d’une activation des cellules endothéliales. Une expression intratumorale endothéliale de c-ets-1 est à l’origine de l’activation des promoteurs de protéases (uPA, stromélysine1, collagénase I et IV). Cette expression est également impliquée dans la régulation d’inhibiteurs de l’angiogénèse.
La vascularisation tumorale est hétérogène, avec des zones plus richement vasculariséesen périphérie des tumeurs. Les capillaires néoformés, de calibre anarchique, tortueux, ectasiques, ont une architecture anormale et chaotique : larges pores et fenestrations liés à une mauvaise cohésion entre les cellules endothéliales, absence de membrane basale et modification des péricytes (augmentation de la perméabilité capillaire, flux intermittents, voire inversés, zones d'hémorragies focales et de communications artério-veineuses).
Le développement tumoral se fait parfois le long de vaisseaux préexistants (gliomes de faible grade en transformation).
Inhibition de l’angiogenèse : Il existe des inhibiteurs naturels de l’angiogénèse tels que PAI1, PAI2, TIMP1 et 2. Cette voie biologique est l’objet du développement d’agents thérapeutiques à activité anti angiogénique (anticorps anti récepteur du VEGF, oligonucléotides antisens du VEGF ou du bFGF). Certains schémas de chimiothérapie ont une activité antiangiogénique (action sur les cellules endothéliales des néovaisseaux), tels que l’administration hebdomadaire de Taxol (paclitaxel).
Le bevacizumab (Avastin) est un Ac qui bloque l’angiogenèse, le cetuximab (Erbitux) est un Ac qui inhibe le récepteur de l’EGF, mais agit également sur l’angiogenèse. Des inhibiteurs de la tyrosine kinase, de l’EGFR, tels le gefitinib et l’erlotinib (Iressa et Tarceva) inhibent égalemebnt l’angiogenèse.
Diffusion métastatique vasculaire lymphatique : Le système lymphatique (vaisseaux lymphatiques, ganglions) assure le drainage du tissu interstitiel, le maintien de la pression interstitielle et du volume plasmatique, la surveillance et la réponse immunitaire.
La présence de cellules cancéreuses est pratiquement constante dans les vaisseaux lymphatiques poches de la tumeur. Leur devenir est variable : mort cellulaire dans le vaisseau lymphatique, pénétration dans les ganglions satellites de la tumeur, destruction des cellules tumorales dans ces ganglions, persistance de cellules tumorales quiescentes dans ces ganglions, avec possibilité de prolifération ultérieure, développement précoce d’une métastase ganglionnaire, drainage de cellules tumorales vers des ganglions plus éloignés puis vers le canal thoracique et la circulation artérielle sanguine.
La diffusion métastatique lymphatique se manifeste par des emboles lymphatiques et des métastases ganglionnaires. L’envahissement ganglionnaire via les vaisseaux lymphatiques afférents apparaît d’abord dans les sinus sous-capsulaires. Le cortex ganglionnaire envahi peut présenter plusieurs aspects : cellules tumorales isolées, massifs de cellules tumorales ou massifs tumoraux reproduisant la tumeur primitive. L’envahissement ganglionnaire locorégional est fréquent dans l’évolution des tumeurs solides. Parfois ; les premiers relais ganglionnaires sont sautés, avec envahissement de ganglions plus éloignés.
Certains cancers ont une dissémination lymphatique fréquente : cancers du sein, testicule, thyroïde, col utérin, langue, mélanome malin.
C’est un facteur pronostique majeur, en particulier dans le cancer du sein, le cancer colo-rectal, le cancer bronchique non à petites cellules et le mélanome. L’envahissement ganglionnaire peut être considéré comme une première étape de la diffusion systémique des cellules cancéreuses, puisque le canal thoracique qui draine l’ensemble des canaux collecteurs se jette dans la veine sous-clavière gauche.
Il existe des lymphatiques intratumoraux et/ou péritumoraux fonctionnels. Il est difficile en histologie de différencier les capillaires sanguins des capillaires lymphatiques. Des marqueurs spécifiques des cellules endothéliales lymphatiques (LYVE-1, VEGF-R3, Podoplanine, Prox-1, desmoplakine) permettent d’étudier le rôle respectif des diffusions vasculaires lymphatique et sanguine.
La lymphangite carcinomateuse pulmonaire correspond à une perméation des lymphatiques péribronchiques, interlobulaires et sous-pleuraux, d'aspect réticulomicronodulaire sur les radiographies. Le développement des cellules néoplasiques provoque ensuite une infiltration diffuse systématisée du poumon. Cet envahissement lymphatique diffus peut provoquer une insuffisance respiratoire.
 


Arch Pathol Lab Med. 2010 Feb ;134(2):194-206 : NB ne pas trop se fier aux résultats d’immunohistochimie qui peuvent faire errer le diagnostic qui doit avant tout corréler avec les données cliniques et d’imagerie. Dans l’idéal lors d’une biopsie de métastase, le pathologiste devrait connaître les options cliniques pour choisir au mieux la batterie d’Ac à demander, qui doit rester restreinte, car sinon risque important de résultats divergents difficiles à interpréter.


 


Aide de la macroscopie : une métastase jaune dorée peut évoquer de la nécrose mais aussi un primitif rénal, surrénalien / tumeur des cordons sexuels, liposarcome, une couleur sombre / noire évoque une différenciation mélanocytaire / schwannome mélanotique / paragangliome pigmenté, si brun-rouge = soit hémorragie non spécifique sinon Tumeur vasculaire (angiosarcome, Kaposi) ou tumeur hémorragique (choriocarcinome, léiomyosarcome, paragangliome, GIST)


Une texture variable molle / dure +/- kystes fait évoquer une tumeur germinale, si chair de poisson penser à lymphome / sarcome, si luisant / mucoïde penser à adénocarcinome / sarcome myxoïde (LPS, HMF), si très dur évoquer un ostéosarcome, chondrosarcome, si consistance sableuse = psammomes évoque un primitif ovarrien / thyroïdien


 


Aide de l’histologie : Un adénocarcinome à glandes régulières, petites avec gros nucléoles et cytoplasme bulleux évoque une prostate, des glandes à revêtement pseudostratifié avec noyaux allongés en cigare et nécrose nette sale, évoque un adénocarcinome colorectal, une importante mucosécrétion évoque une origine gastro-intestinale / pancréatique / mammaire, de la colloïde dans des vésicules un primitif thyroïdien ;


Un adénocarcinome à cellules claires évoque en 1er un rein (localisation cutanée / tissus mous, os , SNC, thyroïde, agencement en nids / lobules / tubes contenant du sang, cellules bien limitées, noyaux nucléolés) ou une origine gynécologique (extension surtout dans la cavité abdominale, avec tubules / microkystes, cellules en clou de charpentier et autres différenciations (squameuse, endométrioïde et papillaire)


Aspect Neuro-endocrine  : cordons /rubans / travées, vascularisation riche, ceux d’origine digestive métastasent au foie, péritoine, poumons, ceux d’origine pulmonaire métastasent aux N médiastinaux, foie, SNC. Si présence en + de cellules en gobelet penser à un carcinoïde appendiculaire


Les carcinomes sarcomatoïdes évoquent un primitif pulmonaire, gynécologique (tumeur mullerienne mixte), génito-urinaire et le mésothéliome biphasique.


Les tumeurs avec matrice ostéoïde et/ou chondroïde font chercher en 1er lieu un primitif osseux, si éléments épithéliaux alors carcinosarcome hétérologue (gyncécologique, mamaire).

Les tumeurs germinales se voient chez des sujets jeunes avec propension à métastaser dans le rétropéritoine et poumons



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