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Antibiothérapie


Un antibiotique a une action spécifique de blocage / destruction des bactéries. L’action peut être toxique directe (bactéricide), ou limite le développement des micro-organismes (bactériostatique). Le but est d'aider le système immunitaire dans sa lutte contre les bactéries, l’antibiotique ne suffisant pas seul.
NB : Les antiseptiques tuent un maximum de germes (bactéries, champignons, virus), par un mode d'action non spécifique, ils s'utilisent localement en application externe et mal employés peuvent provoquer des lésions et/ou retarder la cicatrisation.
Les antibiotiques ont augmenté l'espérance de vie d'environ 15 ans, alors qu’un médicament qui guérirait 100 % des cancers n'augmenterait l'espérance de vie que de 5 ans.
La surconsommation entraîne des résistances de certaines bactéries voire des multi résistances (staphylocoque doré), au point de rendre à nouveau incurables les premières maladies traitées avec succès par les antibiotiques. L'antibiotique utilisé crée une pression de sélection, qui favorise la sélection de mutations naturelles (même rares), qui confèrent à la bactérie une résistance à l'antibiotique et donc un avantage sélectif.
Les bactéries compétentes peuvent intégrer de l'ADN exogène (présent dans le milieu) et acquérir potentiellement des gènes de résistance aux antibiotiques d'une autre espèce bactérienne .
Le choix de l'antibiotique dépend du germe responsable, de la localisation de l'infection et du terrain (insuffisance rénale ou hépatique, notion d'allergie...). Il peut être orienté par l'antibiogramme. Le germe est mis en culture dans une boîte de gélose Müller-Hinton avec des pastilles d'antibiotiques qui vont inhiber +/- le développement du micro-organisme, ce qui permet de comparer la sensibilité des bactéries à divers antibiotiques.
Le spectre d'activité d'un antibiotique est la liste des espèces bactériennes sur lesquelles il agit. La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) est la concentration minimale qui inhibe totalement la multiplication bactérienne, après 18 à 24 heures de contact à 37 °. CMI50 inhibe 50 % des bactéries, la CMI90 90 % des bactéries.
La Concentration Minimale Bactéricide (CMB) est la plus faible concentration détruisant 99,9 % des bactéries après 18 à 24 heures de contact avec l'antibiotique. Si CMB / CMI = 1 = bactéricide absolu, si CMB / CMI proche de 1 = bactéricide, si CMB / CMI > 2 = bactériostatique. L'index thérapeutique sérique (qui prédit l'efficacité clinique) =Cmax / CMI50, Cmax = concentration maximale sérique. Le temps d'antibiotique utile est la durée pendant laquelle la concentration sérique d'un antibiotique est > sa CMI. Le Tmax est le temps qu'il faut attendre pour atteindre la Cmax.
La surface sous la courbe est un très bon indicateur de l'activité d'un antibiotique. On trace la courbe de l'évolution de la concentration de l'antibiotique dans le temps ; on place la ligne horizontale qui correspond à la CMI90. La surface sous la courbe est celle comprise entre la courbe des concentration et la ligne de la CMI90. La surface sous la courbe est propre à UN antibiotique pour UN germe donné.
Une centaine de molécules, dont un quart de pénicillines, sont efficaces et utilisables en thérapeutique. La plupart des antibiotiques sont synthétisés par des procaryotes, champignons, végétaux supérieurs, animaux ou lichens.
Mode d'action des antibiotiques
Action sur la paroi bactérienne (ne touche que les germes en croissance). Blocage de la synthèse de la paroi, la cellule explose sous l'effet de la pression osmotique interne. Famille des Bêta-lactames (pénicillines et céphalosporines).
Action sur la membrane cellulaire : la polymyxine est 1 surfactant (détergent) qui agit avec les lipides membranaires et désorganise la bicouche phospholipidique membranaire. Efficace sur les cellules en croissance et au repos.
Action sur l'ADN : La mitomycine est une molécule dont la structure est asymétrique. Elle se fixe sur les brins de l'hélice d'ADN et établit un pontage entre eux. Ceci empêche la réplication de l'ADN en bloquant la progression de l'ADN polymérase. L'actinomycine a 1 mécanisme identique à celui de la mitomycine, mais molécule symétrique.
Les sulfamidés sont des analogues structurels de molécules normalement utilisées par la cellule, qui bloquent des voies métaboliques avec inhibition de la synthèse des bases nucléiques.
Les quinolones et fluoroquinolones agissent sur la topologie de l'ADN. Elles inhibent l'ADN gyrase (surenroulement de l'ADN), ceci empêche la réplication de l'ADN et donc la croissance des bactéries.
Action sur le ribosome bactérien. Près de la moitié des antibiotiques avec AMM agissent sur le ribosome bactérien (responsable de la synthèse des protéines). La plupart interagissent avec l'ARN ribosomique.
Les aminoglycosides ou aminosides (streptomycine, gentamicine, amikacine) se fixent sur la petite sous-unité des ribosomes (30 Svedberg), empêchent la traduction de l'ARNm et conduisent à des erreurs de lecture.
Les phénicols (chloramphénicol, thiamphénicol) bloquent la formation de la liaison peptidique. Ils se fixent sur la grosse sous-unité du ribosome bactérien (50 Svedberg) mais pas sur celle des ribosomes eucaryotes.
Les cyclines (tétracycline, doxycycline, auréomycine) se fixent sur la sous-unité (30 S), elles bloquent l'élongation de la chaîne polypeptidique.
Les macrolides et kétolides (érythromycine, azithromycine) agissent sur la partie 50 S du ribosome et bloquent l'élongation de la chaîne polypeptidique.
La puromycine mime l'extrémité d'un ARNt, prend sa place dans le ribosome et bloque l'élongation de la chaîne polypeptidique.
Les résistances aux antibiotiques
Résistance naturelle (souches sauvages, jamais en contact avec un antibiotique), toutes les souches d'une même espèce sont résistantes à un antibiotique (imperméabilité des parois des bactéries Gram- / absence de paroi).
La résistance acquise survient lorsque quelques souches d'une même espèce, de sensibles deviennent résistantes. La résistance acquise par mutagenèse spontanée (fréquence d'apparition de 10-6 à 10-7) est une résistance chromosomique.
Résistance plasmidique (information génétique exogène) : les bactéries peuvent transférer l'information génétique contenue sur un plasmide ou transposons. Cette résistances est surtout hospitalière (plusieurs gènes de résistance peuvent être transmis sur 1 plasmide). Ce transfert se voit surtout entre bactéries de même espèce (transfert vertical), sinon transfert horizontal intervient entre bactéries Gram+, Gram- ou dans le sens Gram+ vers Gram-. L'inverse, Gram- vers Gram+, n'est pas réalisable car les gènes de Gram- ne sont pas exprimés chez Gram+.
La transduction : le vecteur est un bactériophage qui a intégré une partie du génome bactérien et transfecte une autre bactérie. Ce système est efficace, mais les échanges sont limités en taille aux organismes proches phylogénétiquement pour la reconnaissance phage/bactérie.
La transformation : la bactérie acquiert et incorpore de l'ADN exogène nu présent dans son environnement. Evénement très rare qui existe chez les bactéries Gram-.
La conjugaison : l'ADN est transféré d'une bactérie donatrice à une bactérie réceptrice au cours d'un contact cellulaire étroit (pilus). C'est le mode de transmission de transfert horizontal.
Modalités de résistance chez la bactérie
Le brouillage : la bactérie synthétise des protéines qui séquestrent l'antibiotique ou le dégradent (hydrolases, transférases...). Ce brouillage peut être externe (bêta-lactamase sur les antibiotiques de la famille des pénicillines) ou interne.
Le camouflage : la bactérie modifie la cible de l'antibiotique. Celle-ci n'est plus reconnue et la bactérie devient insensible à l'antibiotique, ou substitue une autre molécule à la cible, l'antibiotique, en se fixant sur ce leurre, ne remplit pas son rôle.
Le blindage : la bactérie empêche l'accès de l'antibiotique aux cibles intracellulaires, par : modification de la perméabilité membranaire, mise en place d'un système d'expulsion de l'antibiotique (mécanisme de résistance de Pseudomonas aeruginosa).
La constitution en biofilm
Résistances acquises courantes : Le pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) a développé une résistance par modification d'une protéine membranaire spécifique où se fixent les pénicillines (la PLP) d’où des doses plus élevées d'antibiotique (amoxicilline), voire contraignant à prescrire une céphalosporine de 3ème génération (ceftriaxone). En 2000, on compte 50 % de souches résistantes, surtout dans les grandes villes.
Les staphylocoques méti-résistants (SARM) infections nosocomiales sévères, sont insensibles aux pénicillines (par modification de leurs PLP et par bêta-lactamase et méticilinase), ainsi qu’à la tétracycline et érythromycine. La vancomycine est l'antibiotique qui reste efficace dans ce cas pour l'instant. Une nouvelle
classe d'antibiotiques, les oxazolidinones, est disponible depuis les années 1990 et la première
application commerciale, le linézolide est comparable à la vancomycine pour son efficacité
contre le SARM . Un VRSA (Staphylococcus aureus résistant à la vancomycine) ou GISA (glycopeptide intermediate Staphylococcus aureus) ou VISA (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus) a été trouvé dans des hôpitaux en Angleterre, France et Etats-Unis, il indique une résistance à tous les antibiotiques glycopeptidiques.
La production de bêta-lactamase concerne plusieurs souches bactériennes : gonocoques, haemophilus influenzae, anaérobies, entérocoques.
Enterococcus faecium est une autre bactérie multirésistante trouvée en milieu hospitalier : résistance à la pénicilline en 1983, à la vancomycine en 1987 et au linezolide à la fin des années 1990.
Depuis 1993, Escherichia coli est résistante à 5 variantes de quinolones. Mycobacterium tuberculosis est couramment résistant à l'isoniazide et à la rifampicine et parfois complètement résistant aux traitements courants.
D'autres pathogènes offrent certaines résistances comme Salmonella, Campylobacter, et Streptococcus
 
La surconsommation : prescription trop fréquente, pour de mauvaises indications (virus), à doses trop faibles ou durée trop courte (< 8 j), ou trop longues, présence d'antibiotiques dans les viandes d'élevage industriel (en prévention ou comme stimulateurs de croissance).
Les résistances aux antibiotiques deviennent préoccupantes, > 1/3 des affections au staphylocoque doré sont impossibles à traiter par antibiotiques (amputations et décès), une majorité des décès par infections nosocomiales sont le fait de bactéries multirésistantes aux antibiotiques.
La France détient, en Europe, le record du taux de résistance aux antibiotiques, soit 50% pour la pénicilline et 28% pour la méticilline utilisées respectivement contre le pneumocoque et le staphylocoque doré, qui constituent les principales bactéries à l'origine des infections nosocomiales. Cette résistance aux antibiotiques croît vite, la large utilisation de certains antibiotiques (fluoroquinolones) en milieu hospitalier fait craindre le développement encore accru de résistances
Les sensibilités aux antibiotiques des bactéries avaient les caractéristiques suivantes :
pour le S. aureus : 20% résistants à la méticilline et sensibles à la gentamicine ; sensibilité à
la méticilline plus importante qu'en 2002 (52,6% seulement en 2002, contre 69% en 2004
pour les bactériémies nosocomiales)
pour les entérocoques : bonne sensibilité à l'ampicilline (environ 10% de résistance) pour Escherischia coli (E. coli) : environ 47% résistants à l'ampicilline mais sensibles à la céfotaxime.
La résistance du pneumocoque à la pénicilline G est passée en France, de 0,5 % à 45 % entre 1984 et 2001.


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