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Anémie hémolytique auto-immune


Anémies hémolytiques auto-immunes  : Incidence de 2 à 3 10-5, depuis les premiers mois de vie jusqu’à plus de 80 ans, les formes idiopathiques se voient surtout entre 15 et 30 ans, les formes secondaires chez les sujets âgés.
Comme pour d’autres maladies auto-immunes, on observe une prédominance féminine avec un ratio femmes/hommes d’environ 60/100.
Anémie d’intensité variable de 3 à 10 g/dL : normo ou souvent macrocytaire (du fait de la réticulocytose), régénérative (réticulocytes > 120x109/L avec parfois érythroblasto-myélémie) NB : dans près de 20 %, réticulocytose < 4 % + hyperbilirubinémie témoignant de l’effet additif de l’hémolyse périphérique et de l’érythropoïèse inefficace (destruction simultanée des GR et des érythroblastes, carence en folates liée à l’hyperactivité érythropoïétique / infection par le Parvovirus B19). Possibilité de microsphérocytes, conséquence accidentelle d’une phagocytose incomplète de globules rouges. Si des monocytes / granulocytes phagocytent des GR, la nature immunologique de l’anémie est hautement vraisemblable. Fréquente leucocytose, voire myélémie, rare thrombocytose.
Quand les trois lignées sont atteintes par le mécanisme d’auto-immunité, le tableau est désigné sous le terme de pancytopénie auto-immune.
Anémie hémolytique avec ictère (inconstant) et/ou urines foncées, augmentation de la bilirubine libre (sensibilité de 70 -80 %) et du taux des LDH (sensibilité de 80 %) et/ou diminution de l’haptoglobine proportionnelle au degré d’hémolyse témoignant d’une destruction intravasculaire reflétée également par l’augmentation du taux des LDH (sensibilité proche de 100 % en l’absence d’inflammation), polychromasie +/- sphérocytose.
Myélogramme : moelle riche avec augmentation des érythroblastes (rapport érythroblastes / granuleux voisin de 1 au lieu de 0,25), si présence de réticulocytopénie = érythropoïèse inefficace. Parfois crises d’érythroblastopénie comme dans les anémies hémolytiques constitutionnelles (liées à Parvovirus B19 qui touche un progéniteur érythroïde tardif, ou suite à des auto-Ac dirigés contre les CFU-E. Si mégaloblastose médullaire, évoquer une carence vitaminique par consommation excessive de folates (dosage des folates sériques et globulaires et disparition après administration d’acide folique).
Destruction des hématies par des auto-anticorps aboutissant à une hémolyse soit intravasculaire (lyse directe dans le sang) soit extravasculaire par phagocytose. Se caractérise par un test de Coombs + qui peut être de type chaud ou froid.
Le test de Coombs direct détecte à la surface des hématies des auto-Ac anti-GR ou des fractions du complément. Les réactifs utilisés sont des antiglobulines avec des Ac dirigés contre les différentes classes d’Ig humaines ainsi que contre différentes fractions du complément (anti-IgG, caractéristiques des AHAI à Ac chauds et anti- C3d, C3b, C4d).
La technique classique est basée sur l’agglutination des hématies du malade après lavage.
Le Coombs direct peut être négatif dans 4% des cas car peu sensible, faux + dans 10% par fixation aux hématies de protéines sériques qui résistent au lavage (hypergammaglobulinémie, Ig monoclonale) ou d’attachement physique sur la membrane érythrocytaire, ou de type complément isolé dû à des complexes immuns circulants qui se fixent au récepteur C3b des globules rouges ou par Ac-anti-GR mais non auto-immuns (allo-Ac comme dans l’hémolyse post-transfusionnelle retardée. Des produits sanguins stables injectés par voie intraveineuse contenant des contaminants antiérythrocytaires (sérum antilymphocytaire, facteurs antihémophiliques) peuvent sensibiliser artificiellement les globules rouges.
 
Le Coombs indirect montre les auto-anticorps libres.
Le Coombs indirect, confirme la présence d’un auto-Ac, sa nature (IgG ou IgM), analyse l’optimum thermique et l’amplitude thermique de l’Ac, sa spécificité.
Plus de la moitié des anémies hémolytiques autoimmunes reste idiopathique, on doit mettre à part les hémolyses immuno-allergiques, essentiellement médicamenteuses, qui n’appartiennent pas stricto sensu aux hémolyses auto-immunes mais qui doivent être mentionnées en raison de la positivité fréquente d’un test de Coombs.
L’association à une thrombopénie immunologique (syndrome d’Evans) est assez fréquente ; le pronostic de cette maladie avec double auto-immunisation globule rouge et plaquette est plus grave que chacune des cytopénies isolément.
Une anémie hémolytique auto-immune, parfois associée à une autre cytopénie plaquettaire ou granuleuse peut s’observer dans certains déficits immunitaires génétiques ou acquis (déficit immunitaire dit commun variable de l’adulte).
Clinique : Le début de l’hémolyse auto-immune est très variable. Il peut être aigu, l’anémie s’installant en quelques jours avec fièvre, signes digestifs et signes d’anoxie voire de choc hypovolémique avec hémoglobinurie (formes transitoires de l’enfant).
Souvent le début est progressif avec symptômes liés à l’anémie (asthénie, dyspnée, palpitations, angor), voire une fièvre inexpliquée.
Rarement un ictère ou des urines foncées conduisent à la découverte de l’anémie.
Lors de la maladie des agglutinines froides, si exposition au froid des extrémités : syndrome de Raynaud, acrocyanose provoquée par l’agglutination des hématies dans les tissus sous-cutanés au niveau du nez, des orteils, des oreilles, décoloration brutale de la peau accompagnée d’un engourdissement et parfois de douleurs avec troubles trophiques pouvant aller jusqu’à la nécrose.
 
Le type chaud (auto-Ac IgG ou IgG + complément, actifs à 37°C contre des épitopes exprimés par le complexe antigénique Rh) (Coombs direct) = 70 % des AHAI, peut être soit idiopathique 45%) soit secondaire à une maladie sous-jacente chez des sujets + âgés, soit une LEAD (20% des cas), syndrome des antiphospholipides (association de thromboses veineuses ou (anticoagulant circulant lupique ou anticardiolipine) artérielles avec un Ac antiphospholipides ou connectivite, LLC (7 à 25 %, 5 % à 12% dans les séries récentes), lymphome ou Hodgkin (< 2 %), RCUH, tératome ovarien, traitement par alpha méthyl-Dopa (20 % des patients traités), maladies infectieuses(virales de l’enfant), déficit immunitaire(primitif en IgA ou infection VIH). Sphérocytose avec macrocytose polychromasie et érythroblastose. NB : les LAID (lymphomes T avec hypergammaglobulinémie et auto-Ac) présentent dans près de la moitié des cas une hémolyse auto-immune.
NB : lors de LLC, le diagnostic des 2 affections a été établi simultanément : 78 % avec IgG, 22 % avec IgM. NB : depuis l’utilisation des analogues des purines dans les LLC, les cas d’AHAI se sont multipliés aussi bien après fludarabine qu’après cladribine (2-CdA), après plusieurs cures de fludarabine, une reprise de fludarabine après arrêt bénéfique provoque une rechute souvent fatale de l’AHAI. Un contrôle régulier du test de Coombs devrait être effectué chez tout malade traité par fludarabine.
Les auto-Ac responsables de l’AHAI au cours de la LLC sont polyclonaux, exprimant des isotypes des chaînes lourdes différentes de l’isotype du clone B malin.
Toute AHAI chronique doit être suivie des années, avec contrôle annuel du phénotype lymphocytaire. L’apparition d’une population monoclonale CD19+, CD20+, CD5+ avec une seule chaîne légère fait craindre l’apparition d’un lymphome potentiellement agressif.
Dans le Hodgkin, l’incidence de l’AHAI est de 1 à 3 %, lors de formes avancées, elle peut précéder ou accompagner le début du Hodgkin ou apparaître en même temps que la rechute.
Forme aiguë : anémie en quelques jours avec diarrhée, vomissements voire choc, urines noires et pâleur, ictère secondaire.
Forme chronique  : association pâleur et ictère, splénomégalie dans la moitié des cas, possibilité de lithiase biliaire.
Traitement  : souvent relative urgence avec parfois la mise en jeu du pronostic vital en cas d’installation brutale avec anémie profonde (≤ 5g/dL) . il faut interrompre le plus rapidement possible l’hémolyse, limiter les effets indésirables / séquelles des traitements
tranfusions seulement si indispensable, corticoïdes (à forte dose (1 à 2 mg/kg/j selon l’âge) sur > 4 semaines, la rémission obtenue, la corticothérapie est diminuée progressivement sur plusieurs mois / années) si Hb > 11-12 g/dL. Dans plus de 80 % des cas, corticodépendance et un traitement d’entretien est poursuivi à une posologie entre 0,1 et 0,2 mg/kg. Un traitement substitutif par folates doit être associé. En cas de corticorésistance (non réponse) ou corticodépendance (récidive lors de la décroissance de la corticothérapie), on peut recourir à la splénectomie (efficace dans 2/3 des cas (surtout si splénomégalie et auto-anticorps IgG, immunosuppresseurs, rituximab).
En cas d’échec agents alkylants : aziathioprine ou cyclophosphamide qui se discute en fonction de l’âge et des risques liés à la chimiothérapie.
Les autres traitements envisageables sont le danazol, androgène synthétique à activité androgénique faible ou l’utilisation des immunoglobulines intraveineuses à fortes doses, sérum antilymphocytaire.
Le traitement des affections associées (lymphomes, maladies auto-immunes, influent peu sur l’attitude thérapeutique).
Les transfusions de concentrés érythrocytaires sont inefficaces, car GR transfusés rapidement détruits par l’auto-anticorps, Une transfusion reste légitime en cas d’anémie sévère avec signes d’hypoxie encéphalique / myocardique (prise en charge hospitalière urgente).
Cas particulier de la LLC : monochimiothérapie par chlorambucil non efficace sur l’hémolyse, elle peut même la précipiter, idem pour les purines. En 1ère ligne corticothérapie + cyclophosphamide, avec réponse souvent rapide. La corticothérapie est alors relayée par la monochimiothérapie. Si échec, la splénectomie est souvent efficace, surtout en début d’évolution de la LLC. Mais les risques opératoires sont élevés et la prévention de l’infection au long cours indispensable.
Chez les malades traités par purines, faire un test de Coombs à intervalles réguliers et d’arrêter le traitement si le test de Coombs se positive, a fortiori, si apparaît en même temps une AHAI clinique. Quand l’hémolyse est présente, elle est difficile à traiter. On utilise la corticothérapie, les Ig par voie intraveineuse, la ciclosporine, qui toutes augmentent le risque infectieux.
Le type froid ou Hémoglobinurie paroxystique au froid (agglutinines IgM actifs à 4°C (leur amplitude thermique est variable et peut atteindre 37 °C), ou de type complément (C3d) isolé) (2). Ces auto-Ac IgM sont soit polyclonaux (maladie aiguë) soit monoclonaux (maladie chronique) , dirigés contre le groupe sanguin Ii (seuls les anticorps anti-I entraînent une hémolyse puisque les hématies adultes sont dépourvues habituellement de l’antigène i).
Forme très rare (4 10-6) d’anémie hémolytique auto-immune(la première à avoir été décrite en 1854 (anémie sévère et hémoglobinurie au froid). Pathologie mise en évidence en 1904 par le test de Donath-Landsteiner (à cette époque la plupart des cas étaient dus à une syphilis tertiaire ou congénitale). De nos jours : pathologie de survenue abrupte, transitoire secondaire à des viroses, surtout avant l’âge de 5 ans, les cas adultes, chroniques sont secondaires à des infections ou tumeurs surtout hématopoïétiques (lymphome avec gammapathie monoclonale de classe IgM kappa ayant une activité anticorps antihématie). Prédominance masculine (2 à 5/1)
Agglutination des érythrocytes qui sont fragmentés + sphérocytose, érythrophagocytose floride, épitopes similaires entre le micro-organisme et les Ag des GR, voire des lymphocytes et fibroblastes cutanés (possibilité d’urticaire associée). La lyse médiée par le complément est intravasculaire avec hémoglobinémie, hémoglobinurie, voire insuffisance rénale. Anémie hémolytique transitoire brutale, chez un jeune enfant avec antécédents infectieux.
Peut être idiopathique maladie des agglutinines froides (MAF) : maladie chronique chez sujets >50 ans, se manifestant par des poussées aigues intravasculaires provoquées par le froid
La forme froide se caractérise par une auto-agglutination des globules rouges avec parfois des rosettes spontanées autour des polynucléaires. Le Coombs direct ne montre que du complément sur les hématies.
Les réticulocytes sont très franchement augmentés, une leucopénie est plus souvent observée qu’une hyperleucocytose.
Forme aiguë : enfant < 5 ans après infection virale (rougeole, oreillons, grippe, varicelle-zona, CMV, EBV, adénovirus, parvovirus B19,, Coxsackie A9, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Klebsiella pneumoniae)
Forme chronique : > 50 ans (moyenne de 70 ans) on recherche une acrocyanose réversible au réchauffement touchant les doigts, les orteils, les lobes des oreilles et le bout du nez., poussées d’hémoglobinurie au froid (urines noires ou porto). Rares gangrènes des extrémités notamment des orteils, ulcérations des oreilles ou ulcères suintants de la peau.
La forme de Donath-Landsteiner est une anémie hémolytiques intravasculaire IgG froid (autoAc D-L) dirigé contre l'Ag P de la membrane du GR.
Hémoglobinurie paroxystique a frigore : enfant, souvent un garçon, qui présente quelques jours et jusqu’à 2 semaines après un épisode infectieux viral une rechute fébrile, des frissons et des urines foncées, même en l’absence d’exposition au froid.
Avec les techniques plus récentes de détection , l’HPF est la cause la plus fréquente des AHAI du petit enfant.
Clinique  : en quelques minutes / heures après exposition au froid, survenue brutale de douleurs abdominales / dorsales, céphalées, crampes des MI, fièvre, frissons, nausées, vomissements, diarrhée, spasmes oesophagiens. L’hémoglobinurie peut être suffisamment marquée pour aboutir à des urines sombres / porto, alors que l’hématurie est minime / absente, voire oligurie / anurie +/- urticaire et ictère.
Traitement : éviction du froid et, à défaut, de se protéger de manière adéquate. La splénectomie et les corticoïdes sont notoirement inefficaces et n’ont pas leur place dans ce contexte. En cas d’anémie mal tolérée, le patient peut être transfusé avec des concentrés érythrocytaires réchauffés à 37°C. Dans les formes les plus sévères, un traitement de chlorambucil (utilisation hors AMM) ou de rituximab (hors AMM-Protocole thérapeutique temporaire) peut se discuter. Si lymphome associé, son traitement réduit le clone B synthétisant les auto-Ac, donc le taux d’agglutinines froides avec atténuation voire disparition de l’hémolyse.
Dans les formes pédiatriques / adulte jeune, souvent aiguës et postinfectieuses, un traitement antibiotique peut être indiqué en cas d’infection bactérienne (mycoplasme) bien que son efficacité sur la durée d’évolution de l’hémolyse n’ait pas été démontrée.
Grossesse et AHAI : Dans le cas d’une AHAI à anticorps chauds, une grossesse ne peut être envisagée que si l’AHAI est en rémission sans traitement ou, à défaut, que l’hémolyse est bien contrôlée sous couvert d’une faible corticothérapie (≤ 10 mg/j d’équivalent prednisone).
Exceptions et cas particuliers :
Des autoanticorps IgA chauds peuvent donner le même tableau clinique que celui des AHAI chaudes à IgG ;
L’hémoglobinurie paroxystique a frigore (HPF) est due à un auto-Ac IgG qui se fixe à froid mais qui n’active le complément qu’à chaud, d’où le terme d’hémolysine biphasique.
Variétés mixtes par présence simultanée d’auto-Ac chauds IgG et froids IgM.
Variété redoutable, très rare, d’AHAI à IgM chaudes.
AHAI à test de Coombs négatif (environ 4 % des AHAI) : même contexte que celui des AHAI à test de Coombs positif (hémopathie lymphoïde, purpura thrombopénique auto-immun, maladie auto-immune systémique, infection) ou qu’il existe d’autres anomalies immunologiques (Ac antinoyaux / antitissus divers, déficit en IgA).
Il n’existe souvent aucun signe d’orientation, la recherche d’une autre cause d’anémie hémolytique est entièrement négative (anémies hémolytiques héréditaires liées à une anomalie de la membrane de l’hémoglobine ou des enzymes, hémoglobinurie paroxystique nocturne (HNP), anémies hémolytiques acquises extracorpusculaires non immunologiques de causes mécaniques avec schizocytose, physique, infectieuse ou parasitaire).
On utilise, pour confirmer le diagnostic soupçonné, des tests plus sensibles que le test de Coombs. Le test de référence est le test de consommation de l’antiglobuline qui a montré que la densité d’IgG par cellule chez les malades atteints d’AHAI à test de Coombs négatif est en moyenne de 210 molécules / cellule, mais pas à la portée de tous les laboratoires.
Sinon techniques plus simples comme l’élution-concentration testée sur des GR tests traités par enzymes ou directement par le test Elisa.
Le test au polybrène est particulièrement sensible, il permet de déterminer en même temps la spécificité des Ac fixés.
L’intérêt du gel-test, mis au point pour la recherche d’agglutinines irrégulières, est sa sensibilité puisqu’il permet de détecter jusqu’à moins de 200 molécules d’IgG par cellule.
Il peut donc être d’une grande utilité dans les anémies hémolytiques à test de Coombs négatif.
Il a été adapté aussi pour étudier directement les sous-classes d’IgG contenues dans les éluats.
AHAI et GVH : Avec le développement de greffes HLA-familiales partiellement incompatibles, où le traitement immunosuppresseur postgreffe est plus vigoureux avec déplétion en lymphocytes T, la GVH chronique peut se révéler par des complications immuno-hématologiques telles qu’une thrombopénie ou une anémie hémolytique immune chez des sujets ABO compatibles. L’anémie hémolytique survient dans 28 % des cas de GVH chronique dans cette situation, environ 5 ou 6 mois après la greffe. Les lymphocytes du donneur produisent des auto-Ac contre les cellules hématopoïétiques également développées à partir du greffon. Le + souvent auto-Ac chaud.
Greffe d’organe : Dans ce cas, des lymphocytes peuvent être transplantés en même temps que l’organe et produire des allo-Ac responsables d’une hémolyse aiguë, comme dans les cas d’hémolyse post-transfusionnelle incompatible. Le test de Coombs positif observé lors de l’hémolyse post-transplantation fait penser, à tort, à une AHAI dans la mesure où les Ac sont bien dirigés contre les propres hématies du receveur d’organe.
La survenue d’une AHAI au cours d’une grossesse est un phénomène rare mais indiscutable (1/ 50 000 grossesses). Si l’AHAI existait avant la grossesse, possible aggravation ou réapparition de l’hémolyse jusque-là en rémission. Sinon elle apparaît vers le 3ème trimestre, souvent modérée / inapparente car compensée parfois sévère et met la vie de la mère en danger, risque d’accouchement prématuré d’un mort-né. Le diagnostic repose sur les signes habituels de l’AHAI avec test de Coombs et éluat positifs.
Cependant, des AHAI à test de Coombs négatif sont régulièrement rapportées dans la littérature. L’existence d’antécédents d’AHAI lors des grossesses précédentes suggère fortement le diagnostic d’AHAI.
Les enfants naissent le plus souvent indemnes d’hémolyse, mais des cas de maladie hémolytique du nouveau-né ont été décrits.
Dans le cas d’une AHAI à anticorps chauds, une grossesse ne peut être envisagée que si l’AHAI est en rémission sans traitement ou, à défaut, que l’hémolyse est bien contrôlée sous couvert d’une faible corticothérapie (≤ 10 mg/j d’équivalent prednisone).
Les autres anémies de type hémolytique sont celles dues :
- à un syndrome d’iso immunisation lors d’erreur de groupage lors d’une transfusion avec une anémie hémolytique liée au facteur rhésus
- les syndromes de fragmentation dus à un dommage direct aux globules rouges de cause soit mécanique (valve artificielle), dans la CIVD du fait du passage des globules rouges à travers les travées de fibrine, qui peut se voir aussi dans le cas d’un adénocarcinome colloïde, d’un purpura thrombopénique thrombotique, d’un syndrome hémolytique urémique, une septicémie à gram- ou une hypertension artérielle maligne.
Évolution et pronostic des AHAI :
Les formes aiguës guérissent spontanément sans séquelle, surtout après une infection, notamment chez l’enfant.
Guérison possible des AHAI secondaires si affection elle-même curable (arrêt du médicament en cause, ablation de la tumeur responsable, guérison de la maladie associée (Biermer, thyroïdite, RCUH). Dans l’AHAI de la grossesse, l’hémolyse disparaît après l’accouchement.
Même dans les hémopathies malignes, parfois disparition de l’hémolyse après une ou plusieurs lignes de traitement.
La guérison n’est prononcée que si tous les signes biologiques d’hémolyse ont disparu, que le test de Coombs est devenu négatif et qu’aucune rechute ne survient pendant une période de surveillance qui devrait se prolonger pendant plusieurs années.
Si l’on exclut l’évolution défavorable liée aux formes secondaires, la mortalité ne dépasse pas actuellement 5 à 20%. Les causes du décès sont dues soit à l’AHAI (20 %), soit à des complications liées au traitement, notamment à l’infection (20 %).
D’autres complications peuvent abréger l’évolution : insuffisance rénale aiguë, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, thrombose portale.
La majorité des cas d’AHAI chaudes chroniques évoluent sur des années. Les manifestations cliniques de l’hémolyse peuvent être fluctuantes, s’améliorer sous traitement et réapparaître à l’occasion d’un événement intercurrent ou d’un relâchement du traitement.
Le test de Coombs peut rester positif pendant des années soit en même temps qu’une hémolyse bien compensée sans anémie, soit même sans aucun signe biologique d’hémolyse, l’haptoglobine, les LDH et les réticulocytes restant constamment dans les limites de la normale.
Les rechutes peuvent se produire de nombreuses années après une rémission apparemment durable. Déterminer le pronostic d’une AHAI chaude idiopathique est donc hasardeux au début de la maladie.
Les critères cliniques sont les meilleurs indicateurs du pronostic : l’âge du malade, l’association à d’autres cytopénies auto-immunes (PTAI, érythroblastopénie, neutropénie), la survenue concomitante ou ultérieure d’une autre maladie auto-immune systémique et bien sûr le développement éventuel d’une hémopathie maligne, la corticorésistance, l’échec total ou partiel de la splénectomie sont autant d’éléments faisant porter un pronostic péjoratif.
On ne connaît pas jusqu’à présent la signification de la mise en évidence d’une population lymphocytaire T clonale minoritaire dans le sang.
Une hémopathie lymphoïde maligne peut apparaître avec le temps dont la fréquence augmente avec l’âge du malade.
Présence de risques liés aux traitements immunosuppresseurs.
Pronostic de la maladie chronique des agglutinines froides (MCAF) :
Malgré l’âge des patients atteints de MCAF et malgré le caractère éminemment chronique de la maladie, leur survie peut être très longue, dépassant le plus souvent 5 ans et allant jusqu’à plus de 10 ans.
Les patients sont plutôt handicapés par les phénomènes d’autoagglutination cryopathiques que par l’hémolyse chronique, généralement modérée.
Ils apprennent à éviter le froid et adaptent leur rythme de vie à leur anémie de base.
Quant l’anémie est sévère et qu’elle nécessite la prescription d’un immunosuppresseur, l’évolution de l’anémie peut s’en trouver améliorée, mais le prix est parfois excessif.
L’apparition d’une neutropénie, d’une réticulocytopénie qui explique l’échec du traitement ou la rechute sous traitement obligent à l’arrêter.
La crainte de voir se développer un lymphome malin doit rester présente à l’esprit.
Le développement d’un lymphome malin évolutif peut être anticipé parfois par l’étude cytogénétique, notamment lors de la découverte d’une trisomie 3. L’analyse immunophénotypique des lymphocytes circulants et de la moelle osseuse peut montrer un % élevé de lymphocytes B CD20+ CD5+ avec IgM lambda de surface, évoquant le diagnostic de LLC malgré le nombre absolu normal de lymphocytes du sang.
Le pronostic des formes secondaires est plus sombre que dans les formes idiopathiques.
 
 
(2) Foucar K, Viswanatha DS, Wilson CS. Non-neoplastic disorders of Bone Marrow. First series ed. American registry of pathology, 2008.


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