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Imagerie de l’angiogenèse


Angiogenèse et imagerie
L’imagerie biomédicale permet le diagnostic et suivi des tumeurs (évaluation non invasive par des techniques, pour la plupart non invasives, qui peut être répétée).
Imagerie de l'hypoxie tissulaire : L'hypoxie tissulaire entraîne une consom­mation accrue de glucose (effet Warburg) et active des protéines comme les hypoxia-inducible factors-1 (HIF-1 a et HIF-1|3), la protéine d'activation-1 (AP-1 ) et des heatshock proteins (HSP) qui interférent avec l'angiogenèse. Par l'activation de la glycolyse anaérobique, l'hypoxie induit une résistance aux traitements en particulier à la radiothérapie (O2 est un médiateur de la destruc­tion de l'ADN par la RTE, l’hypoxie locale limite jusqu'à - 70 % l'efficacité de la RTE). L'ima­gerie par émission de positons (TEP) au 18FDG TEP explore dynamiquement l'hypoxie tumorale, les analogues fluorés du nucléoside nitro-imidazole (fluoro-misonidazole, 18F-FAZA, 18F-FETNIM...) se fixent aux protéines cellulaires hypoxiques et sont utilisés comme marqueurs d'hypoxie.
Imagerie de l'angiogenèse : Le TEP au VEGF/VEGF-R marqué et les peptides RGD marqués (18F, 64Cu, 125I) se lient aux intégrines alphav bêta3 exprimées par les cellules endothéliales et tumorales proliférantes. Ces peptides sont utilisés pour l'imagerie de la néovascularisation tumorale par des tech­niques d'IRM, d'échographie de contraste, de fluorescence, de TEP ou de scintigraphie..
Imagerie de la perfusion tissulaïre : La demi-vie très courte de marqueurs comme l'eau marquée par le 15O2et le 13N-NH3 permet des mesures rapides et séquentielles du débit de perfusion tissulaire par TEP dynamique. Ces techniques déterminent le niveau de perfusion des tumeurs du cerveau, différenciant la substance blanche du cortex, et évaluent l'efficacité d'un trai­tement anti-angiogénique. Il est également possible de distinguer des astrocytomes résiduels après radiothérapie nécrosante.
 
Apport de l'échographie avec produit de contraste
Les critères d'évaluation des traitements utilisés sont morpholo­gique (OMS ou RECIST) et peu adaptés aux nouvelles thérapies qui induisent souvent une nécrose des lésions sans modification du volume tumoral. De nouvelles technologies évaluent fonctionnellement (quantification de la perfusion des tumeurs par ultrasons, scanner, IRM ou PET) les modifications de la vascularisation avant qu'une diminution du volume tumoral ne soit détectée. L'écho-Doppler permet l’étude morphologique des tumeurs et de la vascularisation tumorale (produits de contraste ultrasonores (Levovist® Bayer Schering Pharma) (Sonovue® Bracco) + méthodes innovantes de traitements du signal par méthode logicielle), une diminution précoce de la vascularisation tumorale reflétant l'efficacité des traitements ciblés. Ceci a été montré dans une étude préliminaire de sarcomes développés des membre traités par perfusion isolée de membre avec du TNFalpha. Une étude de GIST traitées par imatinib (traitement qui induit d'impor­tantes modifications tumorales avec diminution de la vascularisation et nécrose, sans changement de volume tumoral), pour lesquels les critères de l'OMS ou les critè­res RECIST basés sur la taille de la tumeur sont pris en défaut pour évaluer la réponse au traitement, montre qu'une chute de la prise de contraste dès le 7e jour distingue les bons des mauvais répondeurs. Bons résultats également dans le cancer du rein métastatique sous sorafenib
Les logiciels de perfusion des différents constructeurs utilisent le domaine temporel / spatial, additionnant les signaux en inversion de phase provenant de l'ima­gerie fondamentale et harmonique des tissus et des microbulles (utilisation des données brutes avant compression (en général de type logarithmique) des données au format vidéo)(la compression des données modifie considérablement les courbes de perfusion et le calcul des paramètres). Chez l'homme, le suivi de la lésion lors de la respiration du patient est possible avec ces logiciels palliant les problèmes de mouve­ment dans les autres techniques d'imagerie fonctionnelle. Après modélisation des courbes de perfusion, on calcu­le différents paramètres (in­tensité maximale du pic, temps de transit moyen, coefficient de la courbe du wash-in, l'aire sous la courbe).
 
Apport de la tomodensitométrie
Le développement des tech­niques de scanner de perfusion couplé à l'utilisation de modèles pharmacocinétiques permet une appro­che fonctionnelle quantitative de l’angiogenèse tumorale.
L'étude in vivo de la perfusion tissulaire par scanner de perfusion est utilisée pour le diagnostic, l'évaluation de l'agressivité tumorale, la détermination de facteurs pronostiques, la détection de métastases occultes et la prédiction et le suivi de la réponse aux traitements.
Le scanner de perfusion est intégré au scan­ner morphologique classique du bilan d'extension / surveillance des patients. On mesure séquentiellement et rapide­ment le rehaussement tissulaire au cours du temps après injection en bolus d'un produit de contraste. Les scanners multidétecteurs permettent des études dyna­miques avec des résolutions temporelles de l'ordre de la seconde. Acquisition toutes les secondes la première minute, puis toutes les 3 secon­des la minute suivante avant et après injection d'un produit de contraste iodé. Le scanner, par rapport à l'IRM, a 1 excellente linéarité entre les mesures de coefficient d'absorption aux rayons X, réalisée sur l'image (mesures de densité), et la concentration en agent de contraste. À partir des séries temporelles d'images, on obtient les courbes cinétiques de concentration en agent de contraste dans des régions d'intérêt. L'obtention d'une fonction d'entrée et d'une fonction de sortie modélise les paramètres de perfu­sion (volume sanguin, débit sanguin, temps de transit moyen par des modèles pharmacocinétiques). Les produit de contraste de faible
PM passent rapidement vers le secteur interstitiel et l'utilisation de modèles pharmocinétiques à deux comparti­ments, le compartiment vasculaire et le compartiment extravasculaire et extra­cellulaire permettent également d'étu­dier les échanges entre ces deux compartiments par la mesure du coefficient de perméabilité par surface vasculaire. Le scanner de perfusion détecte ainsi les tumeurs par la modification de leur profil vasculaire (+ précoce que les changements morpho­logiques macroscopiques, et donc évaluation plus précoce. Pour le moment il n’existe pas d’études significatives concernant la valeur pronostique de l’angiogenèse mesurée au scanner, par contre elle semble bien augurer de la réponse a un traitement anti-angiogénique (diminution du flux et du volume sanguin chez les répondeurs) que ce soit après Avastin ou Glivec (études toujours préliminaires) , ou l'évaluation précoce de la chimioembolisation (traitement des métasta­ses hépatiques de tumeurs endocrines et des carcinomes hépatocellulaires), voire après RTE , chimiothérapie et prédire la réponse aux traitements.
Des études préliminaires semblent avoir montré une corrélation entre les paramètres de perfu­sion mesurés en scanner et les marqueurs histologiques de l'angiogenèse tumorale dans plusieurs types de cancer (poumon, côlon et rein)
 
Imagerie moléculaire de l'angiogenèse : PET scan au 18FDG TEP : la cinétique de captation / relargage du 18FDG dépend de l'expression des gènes associés à des transporteurs de glucose et hexokinases, mais pourrait être modulée par des gènes d'angiogenèse dans une étude préliminaire (corrélation entre l'hy­poxie aiguë et l'augmentation de la captation du FDG par les cellules normales et/ou tumorales). Le 18F-MISO TEP est un marqueur d'hypoxie, lié à l'angiogenèse. Sa rétention tissulaire dépend de l'activité NO réductase et est uniquement sensible à l'hypoxie dans les cellules viables (non conservé dans les nécroses)(études d’accidents ischémiques cérébraux ou cardiaques, d'hypoxie au niveau de tumeurs bronchiques sous RTE, prédiction de radiosensibilité de sarcomes / cancers ORL.


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