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Bases de génétique


Notions de génétique
Le support de l'hérédité correspond aux chromosomes qui sont dans chaque noyau des cellules de l'organisme. Ils sont porteurs de gènes (50.000 à 100.00) qui sont des unités d'information responsables de la formation de l'ARN qui va entraîner la création de protéines (ensemble d'acides aminés). Ces gènes vont entraîner des phénotypes (du grec phainomai j'apparais), c'est à dire des caractères hérités des individus. On décrit des phénotypes pour la couleur des yeux (verts, bleus...), pour la myopie... L'ensemble des gènes responsables d'un phénotype donné est le génotype. Si le même caractère est présent sur le chromosome issu du père et de la mère, on dit que le sujet est homozygote pour ce caractère. Si le caractère est différent sur les deux chromosomes, il est dit hétérozygote.
Les différents variants d'un même gène sont appelés des allèles.
Certains phénotypes sont dits dominants quand le caractère génétique s'impose : le caractère "yeux marron" est dominant car les sujets hétérozygotes yeux marron/yeux bleus, ont des yeux marron. Le caractère yeux bleus est dit récessif. Il faut des sujets homozygotes yeux bleus/yeux bleus pour avoir des yeux bleus.
Les gènes sont répartis sur les 23 paires de chromosomes et sont séparés par des régions d'ADN non codant. Leur fonctionnement est régulé par des segments d'ADN.
L'information codante d'un gène correspond à des segments d'ADN appelé exons, séparés par des séquences non codantes appelées introns.
Les gènes sont organisés en groupes (clusters), ce sont les familles multigéniques simples qui regroupent des gènes identiques, et les familles multigéniques complexes qui contiennent des gènes semblables mais pas identiques.
Une altération d'un gène correspond à une mutation :
Les mutations ponctuelles :
les missense mutations (faux-sens) correspondent à la modification d'un seule base, ce qui entraînera un changement de l'acide aminé produit (par exemple une lysine à la place d'une arginine), parfois sans incidence clinique, parfois donnant une pathologie.
les nonsense mutations (non-sens) correspondent au changement du codon d'un acide aminé en un codon stop qui va stopper la fabrication de la protéine. Elle va donc se retrouver plus courte, ayant perdu une partie de sa région carboxy terminale. Cela donne un effet important sur la protéine finale et produira souvent un phénotype mutant (un patient malade).
les frameshift mutations (déphasage) correspondent à l'insertion de bases surnuméraires ou à la délétion de bases existantes. Un phénotype mutant apparaîtra très souvent.
les silent mutations (silencieuses) n'ont pas d'effet sur la protéine et n'entraînent rien pour le patient. Quand une base purique est remplacée par une base pyrimidique il s'agit d'une transversion, et quand il s'agit du remplacement d'une base pyrimidique par une autre ou d'une base purique par une autre, il s'agit d'une transition.
Les mutations de grande ampleur :
les délétions correspondent à la perte d'une portion d'ADN, plus ou moins importante
les insertions correspondent à l'insertion de bases surnuméraires venant habituellement d'une autre partie du chromosome
les réarrangements correspondent à des échanges mutuels de segments d'ADN à l'intérieur ou à l'extérieur d'un gène
Ces mutations donnent toujours un phénotype pathologique.
On décrit différentes transmissions des caractères héréditaires :
Transmission liée à l'X
Les hommes possèdent les chromosomes sexuels XY et les femmes possèdent XX. Les allèles récessifs ne s'expriment pas chez les femmes hétérozygotes XmX ; elles vont transmettre le gène anormal à la moitié de leurs filles XmX et auront une moitié de garçons atteints de la maladie XmY. Ces hommes n'ayant qu'un X (hémizygotes) sont nécessairement homozygotes pour X et vont exprimer leurs allèles récessifs. Ceci est visible pour les dyschromatopsies. Les femmes transmettent l'anomalie de leur chromosome X, elles sont conductrices, et les hommes présentent la dyschromatopsie. Parfois les femmes conductrices XmX ont quelques signes cliniques à cause de la lyonisation. Ce phénomène normal correspond à l'inactivation d'un chromosome X, laissant l'autre fonctionnel. Si par malchance on a une inactivation du X sain, le X malade pourra s'exprimer et entraînera des signes pathologiques plus ou moins importants.
Il faudra s'attacher à bien examiner la mère et les sœurs des garçons atteints. Par exemple quand on examine une femme conductrice de la maladie de Fabry (déficit en alpha galactosidase) on constate une cornée verticillée (cornea verticillata) comparable à ce qu'on voit lors d'une thésaurismose d'amiodarone. Cela signe le caractère familial et l'hétérozygotie de la mère.
Transmission liée à l'Y : Il existe des transmissions du père au fils de certains caractères présents sur le chromosome Y ; c'est la transmission holandrique.
Transmission autosomique dominante : les caractères génétiques sont transmis par les chromosomes non sexuels (autosomiques) sur un mode dominant. Bien qu'hétérozygote, le sujet exprimera la maladie.
Transmission autosomique récessive : les caractères génétiques sont transmis par les chromosomes non sexuels (autosomiques) sur un mode récessif. Il faut que le sujet soit homozygote pour que la pathologie apparaisse.
Transmission mitochondriale : Les mitochondries sont des organelles contenues dans le cytoplasme cellulaire. On admet qu'elles correspondent à des organismes procaryotes qui ont été "captés" par les cellules eucaryotes, il y a très longtemps. Le matériel génétique de ces organites provient toujours de la mère car les spermatozoides n'en contiennent pas. L'article du 22 août 2002 apporte peut-être un nouvel éclairage sur cette transmission:Paternal Inheritance of Mitochondrial DNA Schwartz M., Vissing J. N Engl J Med 2002 ; 347:576-580, Aug 22, 2002.
Le digénisme diallélique signifie que pour que la maladie se développe, il est nécessaire d'avoir une mutation dans deux gènes différents. C'est une situation qui est probablement relativement fréquente mais encore très mal connue. Dans le cas du digénisme RDS + ROM1, il s'agit d'une découverte faite par le groupe de Thaddeus Dryja à Harvard. Ce groupe avait déjà découvert chez plusieurs familles des mutations à l'état hétérozygote dans le gène RDS et, pour certaines familles, un certain nombre d'individus mutés ne développaient pas la maladie. Par la suite, en recherchant systématiquement des mutations dans le gène ROM1 (découvert après RDS) chez tous les patients dont ils avaient l'ADN (que ceux-ci aient des mutations dans un autre gène ou non), ils ont découvert que certains ayant des mutations dans RDS avaient aussi des mutations dans ROM1. Ils se sont aperçus que les patients n'ayant des mutations que dans l'un des deux gènes n'étaient pas malades. Par contre ceux qui étaient hétérozygotes pour une mutation de chacun des deux gènes l'étaient. Ainsi, l'explication de l'absence de maladie initiale chez certains patients mutés dans RDS était que ces patients n'avaient pas de mutations dans ROM1. Attention cependant, seules quelques mutations RDS répondent à ce schéma. La plupart des mutations RDS suffisent à elles seules pour entraîner la maladie.


On décrit un digénisme triallélique BBS2/BBS6 et BBS4/BBS2 dans le syndrome de Bardet-Biedl. Il faut deux mutation sur un allèle plus une sur un autre allèle pour que la maladie apparaisse. Le texte en fichier pdf de 1,5M "Beyond Mendel : an evolving view of human genetic disease transmission"



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