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Amylose AL


Amylose AL :
Epidémiologie : l’amylose AL systémique présente une incidence de 6 à 10 10-6 / an (500 cas / an en France). Dans les pays développés, suite à l’amélioration de la prise en charge des maladies inflammatoires et infectieuses chroniques, l’amylose AL est 3 X plus fréquente que l’amylose AA (qui reste prédominante dans les PED). Il existe une prédominance masculine modérée de l’amylose AL primitive. L’âge moyen au moment du diagnostic est entre 60 et 65 ans selon les séries (10 % < 50 ans au diagnostic). Ces caractères épidémiologiques sont proches de ceux du myélome (dépôts amyloïdes dans 10 à 36 % des myélomes symptomatiques, ne modifient pas en général l’évolution de maladie myélomateuse), mais le myélome est rarement symptomatique. L’amylose n’est détectée que dans 5 % des macroglobulinémies de Waldenström. Environ 10% des myélomes s'accompagnent d'amylose et environ 20 % des amyloses tout venant présentent un myélome.
Clinique : Environ 40 % des patients se présentent avec atteinte cardiaque, symptomatique dans la moitié des cas (facteur pronostique majeur car responsable de la moitié des décès). Cardiomyopathie hypertrophique restrictive, avec asthénie précédant de quelques mois une dyspnée croissante. Elle évolue vers l’insuffisance cardiaque restrictive avec adiastolie et souvent des troubles du rythme, auriculaires et ventriculaires, et d’anomalies de la conduction. Le diagnostic repose sur l’association de signes électrocardiographiques caractéristiques (microvoltage prédominant sur les dérivations périphériques et ondes Q de pseudonécrose dans les dérivations précordiales, trouble du rythme et/ou de la conduction) et échographiques, avec typiquement un aspect brillant, granité du muscle cardiaque et hypertrophie concentrique des parois, notamment du septum interventriculaire, septum inter auriculaire. Une épaisseur du septum en diastole > 15 mm témoigne d’une atteinte cardiaque sévère dont la médiane de survie sans traitement est < 6 mois, augmentation des pressions de remplissage gauches. L’élévation des concentrations sériques de troponine t et du peptide natriurétique B (BNP) ou de la fraction N terminale de la pro hormone (NT-proBNP) est prédictive d’un mauvais pronostic. Les dépôts amyloïdes intéressent parfois les artères coronaires, se manifestant par des symptômes d’insuffisance coronarienne ou un infarctus myocardique.
L’atteinte rénale est la plus commune, avec prévalence au diagnostic entre 28 et 75 %. Elles sont présentes d’emblée, et n’apparaissent que rarement en cours d’évolution. La fréquence de l’amylose AL sur biopsie rénale est de 2,5 à 2,8 %, et 12 % en cas de syndrome néphrotique de l’adulte (hors diabète). Elle se traduit par une protéinurie (albumine ++ et chaîne légère monoclonale dans deux cas sur trois) dépassant 1 g/24 heures dans 60 % et syndrome néphrotique chez la moitié des patients (pas / peu d’hématurie, HTA rare, probabilité accrue de protéinurie de Bence-Jones de type l, avec rapport kappa/lambda proche de 1/5. Insuffisance rénale au diagnostic dans 20 à 45 % des patients.
L’atteinte du TD est commune, > 80 % des biopsies de muqueuse gastrique / rectale. Souvent asymptomatique, sinon troubles de la motilité digestive (parfois aggravés par une neuropathie autonome), malabsorption, perforations, hémorragies / obstruction intestinale. Une macroglossie est présente dans 15 % des cas, parfois suffisamment importante pour gêner l’alimentation et obstruer les voies aériennes.
Hépatomégalie initiale dans 30 %, vue à la scintigraphie au SAP marqué à l’iode 123 avec élévation isolée des phosphatases alcalines sans symptôme d’insuffisance hépato-cellulaire, mais forme rare avec ictère cholestatique de pronostic péjoratf. Le diagnostic d’amylose hépatique est rarement évoqué avant la ponction biopsie hépatique qui ne semble pas comporter de risque hémorragique particulier.
Lorsqu’elle est massive l’infiltration de la rate s’accompagne de signes d’hyposplénisme sur le frottis sanguin (corps de Howell-Joly).
Les localisations pulmonaires prennent la forme d’une pneumopathie interstitielle, souvent associée à une atteinte cardiaque et pouvant être confondues avec l’insuffisance cardiaque gauche. Le caractère symptomatique de cette atteinte interstitielle dépend de sa localisation : si elle touche la zone des échanges gazeux (bronchioles terminales et alvéoles), elle peut entraîner une insuffisance respiratoire rapidement progressive. L’atteinte pulmonaire semble plus fréquente si l’amylose est associée avec une immunoglobuline monoclonale d’isotype IgM. Les formes nodulaires isolées sont en général de découverte fortuite et correspondent à une amylose localisée sans évolution systémique.
Une neuropathie périphérique survient dans 20 % des cas, avec polyneuropathie sensorielle douloureuse puis motrice. L’association à un syndrome du canal carpien est fréquente. Une neuropathie autonome responsable d’hypotension orthostatique, d’une perte de la sudation, de troubles gastro-intestinaux, d’un dysfonctionnement vésical et d’impuissance peut être isolée ou associée à la neuropathie périphérique.
L’atteinte cutanée prend la forme d’ecchymoses, de papules, de nodules et de plaques atteignant en général la face et la partie supérieure du tronc, plus rarement de lésions bulleuses. Le purpura péri-oculaire est fréquent et très évocateur du diagnostic d‘amylose AL systémique.
Manifestations articulaires : installation progressive d’une polyarthropathie bilatérale et symétrique des poignets, doigts, épaules et genoux. Des déformations digitales par infiltration des gaines tendineuses et la présence de nodosités sous-cutanées périarticulaires, responsables au niveau des épaules de l’aspect en épaulette, sont évocatrices. L’infiltration des ceintures musculaires, qui est communément associée à une cardiopathie amyloïde, se traduit par une hypertrophie d’allure « pseudo-athlétique » d’installation progressive.
Un syndrome sec peut révéler l’infiltration des glandes exocrines.
Atteinte des glandes endocrines sous forme de goître, d’hypothyroïdie ou d’insuffisance surrénalienne.
L’amylose AL est associée à un risque accru de complications hémorragiques potentiellement graves, secondaires à l’infiltration vasculaire, à un déficit en facteur X (plus rarement V ou IX) ou encore à une fibrinolyse accrue.
Très grande rareté des évolutions vers un myélome symptomatique avec apparition de lésions osseuses ostéolytiques et d’une hypercalcémie sous forme de myélomes plasmoblastiques avec anomalies caryotypiques des myélomes très évolués (délétion de P53, mutations impliquant c-MYC, mutations de RAS, activation constitutionnelle de NFKB) qui pourraient permettre de passer outre le contrôle qui semble à l’œuvre chez les patients avec une amylose. La plus grande expression de CD27 sur les plasmocytes d’amylose pourrait expliquer la différence d’évolutivité du clone plasmocytaire avec les myélomes
Ce qui différencie les plasmocytes dans les 2 pathologies c’est la faculté qu’a la chaîne légère de se déposer sous forme d’amylose absente ou très faible dans les myélomes sans amylose.
 
Signes cliniques importants :
Macroglossie qui est pathognomonique de l’amylose AL (10% des patients atteints), purpura périorbitaire spontané(infiltration des vaisseaux), pseudo hypertrophie musculaire, signe de l’épaulette
Autres signes moins spécifiques : insuffisance cardiaque congestive avec signes droits prédominants (reflux hépato jugulaire, OMI, tachycardie), atteinte rénale (OMI, protéinurie sans hématurie), neuropathie dysautonomique (Hypotension orthostatique, impuissance, troubles du transit, malabsorption), Syndrome du canal carpien, hépatomégalie, fragilité cutanée (infiltration des vaisseaux), épanchement pleural bilatéral (atteinte pulmonaire et/ou cardiaque)
Signes plus rares : syndrome hémorragique (déficit en facteur X), polyurie (diabète insipide néphrogénique)
Biologie  : Dosage néphélométrique des chaînes légères libres sériques, qui permet chez > 90 % des patients une évaluation de la réponse hématologique (Ac polyclonaux reconnaissant des épitopes accessibles uniquement sur les chaînes légères libres).
Elévation du NT-proBNP / BNP et de la troponine (atteinte cardiaque), protéinurie (de type néphrotique (protéinurie > 3 g/24h, protidémie < 60 g/l et albuminémie < 30 g/l), protéinurie glomérulaire + protéinurie de Bence Jones), insuffisance rénale, cholestase biologique anictérique, hypothyroïdie, insuffisance surrénalienne, hyponatrémie (secondaire à l’hypocorticisme et à l’inflation hydro-sodée)
Signes para cliniques :
Radiographie pulmonaire : épanchement pleural bilatéral, pneumopathie interstitielle diffuse.
Bilan d’extension :
Evaluation de l’hémopathie B : Immunoélectrophorèse des protides sériques et urinaires + protéinurie des 24 heures, dosage pondéral des Ig, dosage des chaînes légères libres sériques circulantes (free-lite, indispensable au suivi, myélogramme +/- BOM, NFS
Evaluation des atteintes d’organes : Créatininémie, urée sanguine, protidémie, albuminémie, ionogramme sanguin, protéinurie des 24 heures, BU, Echographie rénale (atteinte rénale)
Echographie cardiaque avec mesure du septum inter ventriculaire en diastole, FEV, mesures doppler à la recherche d’un dysfonctionnement diastolique, ECG, Troponine, BNP ou NT-proBNP, +/- IRM cardiaque, +/- holter ECG (si atteinte cardiaque)
Gamma GT, phosphatases alcalines, ASAT, ALAT, bilirubine (atteinte hépatique)
Radiographie pulmonaire
Echographie abdominale avec mesure du foie et de la rate
Bilan de coagulation avec dosage du facteur X
+/-EMG (électromyogramme)
Ferritinémie (recherche de saignements digestifs)
TSH/ LDH/ uricémie
Traitement et suivi : L’amylose AL est une pathologie non exceptionnelle (500 nouveaux cas environ par an en France) et grave (médiane de survie sans traitement de l’ordre de un an). Le traitement peut avoir une réelle efficacité avec un risque acceptable d’autant plus que le diagnostic a été porté avant la survenue d’atteintes organiques multiples et sévères. C’est le nombre et la sévérité des atteintes viscérales, en particulier cardiaques, et non la prolifération plasmocytaire sous-jacente, qui conditionnent le pronostic. La médiane de survie sans traitement efficace est de l’ordre de 6 à 10 mois avec une survie à 10 ans < 5 %. Un diagnostic précoce est donc essentiel.
On cherche à réduire au minimum la protéine monoclonale. Les dépôts d’amylose peuvent régresser (selon des facteurs individuels et l’organe atteint), ainsi diminution des dépôts hépatiques en 3 / 4 mois, vs plusieurs années pour diminuer une hypertrophie cardiaque. Les chaînes légères libres circulantes amyloïdogènes ayant une toxicité propre, leur disparition peut s’accompagner d’une amélioration très rapide de la symptomatologie cardiaque accompagnée d’une diminution des taux sériques des marqueurs d’atteinte cardiaque en particulier du NT-proBNP.
Options thérapeutiques en première ligne  : celui du myélome / lymphome
si la protéine monoclonale est une IgG, une IgA ou une chaîne légère seule  : myélome
Association Melphalan et Dexamethasone (M-Dex) : plus rapidement efficace (médiane 2 mois) que le classique Melphalan-Prednisone (MP) (médiane 6 mois), taux de réponses immunochimiques de l’ordre de 60 % (30 % avec MP) avec 30 % de réponse complète et 50 % de réponse clinique, supérieur à un traitement intensif avec autogreffe (survie médiane 56.9 mois vs 22.2 mois).
Melphalan 10 mg/m² par jour 4 jours par mois, Dexamethasone 40 mg /j 4 j / mois
Pendant 6 à 12 mois en fonction de la réponse hématologique, en général 3 mois après la réponse complète ou l’obtention d’un plateau, envisageable chez tous les patients n’ayant pas de contre indication aux fortes doses de corticoïdes avec les précautions habituelles lors de ce type de traitement : protecteurs gastriques, bis-phosphonates, correction d’une hypokaliémie ou d’une hyperglycémie, contrôle d’une hypertension, traitement prophylactique des pneumocystoses.
Variante : Melphalan pouvant également être administré par voie IV, 25 mg / m2 1 fois par mois
Traitement intensif avec autogreffe de cellules souches : non favorisé en France depuis les résultats de l’étude multicentrique, toxicité plus importante que dans le myélome (décès liés au traitement de 4 à 42 %) la contre-indiquant chez les patients avec une maladie évoluée et en particulier avec une cardiopathie amyloïdienne sévère, une hypotension artérielle permanente < 9 de systolique, des épanchements pleuraux récidivants, un antécédent de syncope, une atteinte disséminée.
Protocole le plus souvent utilisé : Recueil sous facteurs de croissance de type G-CSF seul sans chimiothérapie mobilisatrice avec monitoring attentif, Chimiothérapie par melphalan 100 à 200 mg/m2 suivant la gravité des atteintes amyloïdiennes.
Associations Alkylant-corticoïdes plus Thalidomide ou Bortezomib :
 
Lymphome lymphoplasmocytaire : traitement du Waldenström avec association Fludarabine-Cyclophosphamide-Rituximab ou Cyclophosphamide-Dexamethasone-Rituximab, les traitements intensifs par forte dose de Melphalan suivie d’autogreffe semblent efficaces.
 
Suivi et évaluation de l’efficacité du traitement : la régression des dépôts d’amylose étant lente, elle est jugée sur la réponse immunochimique après chaque cure
- dosage de chaînes légères libres (si évaluable) : chaîne légère libre > 2 X la normale, rapport K/L anormal
- sinon techniques classiques d’immunochimie
Critères de réponse :
Cœur : épaisseur du septum interventriculaire diminuée de 2 mm, 20% augmentation de la fraction d’éjection, amélioration de 2 points de la classification de la New York Heart Association sans augmentation de l’usage de diurétique ni augmentation de la taille du septum
Rein : diminution de 50% (au moins 0.5 g/jour) de la protéinurie des 24 heures (la protéinurie étant 0.5 g/jour avant traitement), la créatinine et la clearance de la créatinine ne devant pas augmenter de plus de 25% au dessus du niveau initial
Foie : diminution de 50% des valeurs au dessus de la normale des phosphatases alcalines, au moins 2 cm de diminution de la taille du foie sur les examens d’imagerie
Nerfs : Rare, amélioration de la vitesse de conduction nerveuse sur l’EMG
 baisse de la protéine monoclonale > 50 %, l’idéal étant une réponse complète avec normalisation du taux de la chaîne légère libre pathologique (et/ou disparition de la protéine monoclonale sur l’électrophorèse et l’immunofixation sérique et/ou urinaire).
Modification du traitement en l’absence de réponse hématologique surtout si la maladie est sévère (atteinte cardiaque symptomatique), avec pronostic péjoratif si non réponse (ajouter 3ème drogue au M-Dex après une seule cure si stabilité du taux de chaînes légères libres chez un patient avec atteinte cardiaque sévère et plutôt poursuite jusqu’à 3 cures chez un patient avec une atteinte rénale isolée). En cas de réponse partielle hématologique (= 50%) chez les patients avec une atteinte cardiaque la survie semble meilleure chez ceux ayant une baisse d’au moins 30% du Nt-proBNP qui doit donc être monitoré pour une éventuelle modification thérapeutique.
Evaluation des réponses cliniques suivant les critères de Tours
Options thérapeutiques pour les patients réfractaires ou en rechute : celles du myélome réfractaire ou en rechute.
Association Bortezomib-Dexamethasone plus ou moins alkylant  : l’ajout de Bortezomib au M-Dex chez les patients réfractaires permet souvent d’obtenir une réponse. Attention si atteinte cardiaque sévère / atteinte neurologique. On peut proposer également en place du bortezomib du Lenalidomide ou Thalidomide (bradycardies / neuropathies sous Thalidomide).
Traitements symptomatiques :
Atteintes cardiaques : inhibiteurs calciques contre-indiqués,
utiliser avec prudence les IEC, digitaliques si troubles du rythme auriculaire avec réponse ventriculaire rapide, les bêta-bloquants, à faible dose et avec une surveillance régulière du pouls et de la TA, (peu d’amélioration de l’insuffisance cardiaque, parfois baisse de la tolérance à l’effort).
Utiliser : amiodarone si troubles du rythme ventriculaire, diurétiques souvent à fortes doses (500 mg/jour de furosémide) si dyspnée ou oedèmes à faire moduler par le patient en fonction de son poids de façon quotidienne. Pose d’un Pace-Maker utile en cas de bradycardie ou de troubles de la conduction symptomatiques.
Atteintes rénales : diurétiques de l’anse et/ou épargneurs de potassium si oedèmes liés au syndrome néphrotique, hémodialyse ou dialyse péritonéale si insuffisance rénale avancée
Hypotension orthostatique :minodrine (Gutron) 2,5 mg 3 fois par jour, à augmenter jusqu’à 10 mg 3 fois par jour, fludrocortisone (souvent mal tolérée, rétention hydro-sodée)
En cas d’atteinte sévère d’un organe (rein, foie, coeur) une transplantation d’organe précédée ou suivie d’un traitement spécifique de l’amylose peut être discutée.


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