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complément et déficit en complément et oedème angioneurotique


Le système du complément est un groupe de 35 protéines circulantes ou membranaires du sang, principalement sécrétées par le foie (5% des globulines plasmatiques), accessoirement par les monocytes et macrophages, 12 de ces protéines sont impliquées dans les mécanismes d'élimination des pathogènes, les autres régulent l'activité des premières afin d'éviter une réaction auto-immune. Ce sont des pro-enzymes inactives, activées en cascade au contact de membranes, par clivage qui libère une protéase, et un petit fragment avec souvent un rôle sur les cellules inflammatoires.
Ce système régule la cytolyse d'une cellule / agent pathogène, l'activation du système immunitaire par les petits fragments de clivage pro-inflammatoires, l'opsonisation permettant la phagocytose, et le métabolisme des complexes immuns circulants.
Ce système immunitaire inné (humoral non spécifique)est la première ligne de défense de l’organisme, immédiatement disponible et est le système phylogénétiquement le plus primitif avec lyse des cellules étrangères / bactéries / virus, relais entre l'intervention des Ac et celle des phagocytes, déclenchement, voire amplification de la réaction inflammatoire, même sans immunisation.
Il y a 3 voies biochimiques d’activation du complément : la voie classique, la voie alterne (, C3 étant le pivot de chacune de ces voies) et la voie des lectines liant les résidus mannose des membranes bactériennes qui convergent toutes vers la production de C3 convertase et d’intermédiaires qui facilitent l’opsonisation.
Le complément peut s'activer en l'absence d'Ac (voie alterne / des lectines). La voie des lectines est déclenchée par des résidus mannoses provenant de lipopolysaccharides (LPS) bactériens.
La voie classique d'activation débute par la reconnaissance d'Ac et fait partie de l'immunité acquise (dite aussi adaptative). Le complément stimule l'inflammation et l'opsonisation, lyse directement les cellules pathogènes par formation du complexe d'attaque membranaire (MAC), recrute les lymphocytes B (initiant ainsi la réponse adaptative) ainsi que les macrophages phagocytant les pathogènes. En leur absence les Ig spécifiques sont incapables d'entraîner la lyse de leur cible.
Les différentes voies aboutissent à une C3 Convertase, point de départ de la voie effectrice commune qui détruit la cible en formant un canal transmembranaire, permettant l'entrée de molécules d'eau dans la cellule. Les principales protéines du complément sont notées de C1 à C9, elles migrent en électrophorèse dans la fraction des Bêta Globulines et ont un PM de 100 à 200 kDa.
 
Les fragments C3a et C5a sont des anaphylatoxines : elles libèrent l'histamine, , C3a provoque aussi la mobilisation des PN du compartiment de réserve médullaire, de plus C5a à une activité chimiotaxique, active la voie des lipo-oxygénases et augmente l'adhésion leucocytaire. Tandis que C3b et C3bi sont des opsonines. Des particules bordées de C3b se fixent aux lymphocytes B et les activent. Les complexes immuns bordées de C3b se lient aux GR qui les transportent au foie et à la rate où ils sont détruits. Le complexe C5b, 6, 7 est leucotactique pour les polynucléaires.
Les protéines de C5 à C9 en s'assemblant forment le complexe d'attaque membranaire (MAC), permettant la lyse des cellules pathogènes.
Voie classique : activée par le complexe Ag-Ac. Seules les IgG1, IgG3, les IgM, et faiblement les IgG2 entraînent la cascade d’évènements. Egalement par des protéines de la phase aiguë de l'inflammation (CRP, fibronectine), des acides nucléiques, des lipides, des composants de la paroi des membranes bactériennes (lipopolysaccharides), l'héparine, le facteur XII de Hageman et certaines protéines rétrovirales. La fixation de 2 / plusieurs IgG ou 1 IgM pentamérique, à la surface d'un micro-organisme, permet à leur région Fc de fixer C1 (gros complexe de 3 sous-composants : C1q, C1r et C1s). Quand C1q lie le complexe Ag-Ac, il active C1r, qui devient protéolytique, et clive C1s. Le C1 activé clive alors le C4 en C4a (qui va dans le sang) et C4b qui se fixe sur la membrane de la cellule à lyser. Le C1 activé clive aussi le C2 et c'est C2a qui va rejoindre le C4b sur la membrane de la cellule à lyser. Le complexe C4b2a ainsi formé est la C3-convertase qui scinde C3 en C3a (qui part dans le sang) et C3b. C3b forme le complexe C4b2a3b = C5 convertase. Les petits fragments : C4a, C2b et C3a agissent sur les cellules inflammatoires en stimulant la migration des globules blancs vers le site de l'infection.
Ces sites actifs correspondent à une conformation spatiale particulière de la molécule. Ils sont donc très instables et s'inactivent spontanément, à l'exception du Cls dont l'activité estérasique stable est neutralisée par un inhibiteur plasmatique qui désactive aussi le f Xlla. Le plasma contient aussi des protéines inhibitrices des complexes activateurs du composant C3.
Régulation : d'une part, par la dissociation spontanée du complexe, par l'inhibiteur de la C1 estérase, C1 Inh et la protéine liant le C4, C4 binding protein qui prend la place de C2a, puis l'inactivateur de C4b qui dégrade cette fraction. Le déficit en C1 Inh est responsable de l'œdème angioneurotique héréditaire. L'activité de ces protéines nécessite la présence de cations bivalents (calcium, magnésium).
Voie effectrice commune, aboutit au complexe d'attaque membranaire(CAM) mais aussi des médiateurs de l'inflammation. Le fragment C3b fixé à la membrane, produit par les 3 voies, conduit à la formation du complexe d'attaque membranaire, à partir des composants tardifs du complément. La C5 convertase clive C5 en C5a et C5b qui reste faiblement lié à C3b et s'assemble à C6 et C7 (complexe C567, à grande affinité pour les substrats anioniques (se lie facilement aux phospholipides et donc aux membranes cellulaires, sans les lyser)). Il peut aussi se lier, dans le sérum, aux lipoprotéines légères et à une protéine S pour former un complexe soluble inactif ; ce phénomène évite la lyse cellulaire non spécifique par le CAM.
Ce complexe lie ensuite C8 (complexe C5678). La liaison de C9, entraîne son insertion dans la membrane plasmique de la cellule (canal transmembranaire (cylindre creux de 20 nm de diamètre sur une profondeur de 5nm) qui perturbe la perméabilité de la cellule). L'eau entre par osmose jusqu'à la lyse.
Régulation : La C8 binding protéine qui a beaucoup d’analogie avec C8 et C9, largement présente sur les cellules sanguines empêche l’interaction de C8 et C9. Le CD59 empêche la fixation de C5b-8 à C9 et inhibe le déplissement de C9 nécessaire à la polymérisation et formation du canal transmembranaire. La vitronectine et la clusterine se lient à C5b-7 et abolissent son activité.
L'efficacité de ce mécanisme est variable : Alors que la lyse des hématies est constante par le CAM, les cellules nucléées et surtout les bactéries peuvent résister à cette action lytique. Les cellules nucléées peuvent réparer leur membrane altérée par le CAM, selon leur activité métabolique et l'intensité des lésions. Les bactériespeuvent acquérir une résistance au CAM, par mutation / transfert de plasmides (fixation du CAM au glycocalix, empêchant sa pénétration dans la membrane plasmique : NB cette lyse par le complément est un moyen de défense majeur contre les bactéries Gram-).
La voie alterne est la première défense apparue au cours de l'évolution et est la première en jeu lors d'une infection par un germe inconnu de l'organisme infecté avant une réponse immune spécifique. Elle est activée par les surfaces cellulaires des bactéries, quelques cellules infectées par un virus, quelques levures, et parasites. Également par les polysaccharides, comme le zymosan ou l'inuline, par les LPS bactériens, les fibres d'amiante, le gluten, l'hémoglobine, certains produits de contraste fortement iodés et quelques cellules tumorales.. Fixation du C3b sur un site accepteur. En permanence de faibles quantités de C3 sont clivées spontanément en C3a et C3b qui possède brièvement un site qui se fixe sur virtuellement toutes les surfaces biologiques, surtout bactériennes (en l'absence de ce site accepteur, le C3b réagit avec l'eau et donne le C3b soluble). Le C3b fixé à une surface lie le facteur B qui est clivé, en présence de properdine et d'ions Mg2+, par le facteur D en Bb et Ba, formant la C3-convertase alterne, ou C3bBb. Cette C3-convertase clive des molécules de C3 pour former un complexe C3bBbC3b, ou C5-convertase alterne qui va cliver le c5 rejoignant ainsi la voie classique.
Régulation : le facteur H qui agit sur la dissociation de la C3/C5 convertase alterne et comme cofacteur du facteur I dans l'inactivation du C3b en C3bi. Le facteur I qui inactive le C3b en C3bi puis en C3c et C3dg, en présence de facteur H. La properdine ou facteur P qui stabilise le complexe C3bBbC3b.
Au niveau des membranes, la régulation de l'activation de la voie alterne se fait grâce à différentes protéines membranaires qui agissent comme cofacteur du facteur I pour dégrader C3b et C4b ou comme accélérateur de la dissociation des C3/C5 convertase alterne ou classique.
Certains composants du complément peuvent être activés, en dehors des voies classique et alterne. Le Clq peut être activé par la CRP complexée à diverses substances, par les filaments intermédiaires des cellules endothéliales, musculaires lisses, fibroblastes, kératinocytes superficiels ; ce mode d'activation intervient, en particulier, à l'occasion des nécroses cellulaires et permet l'adhérence des macrophages à ces cellules.
Le Cls est activé par la plasminequi neutralise l'inhibiteur commun de ce composant et du facteur Xlla ; ce phénomène intervient dans les thromboses.
Les composants C3 et C5 sont clivés par diverses protéases : Trypsine, plasmine, thrombine, protéases bactériennes, phagocytaires et mastocytaires, les activent.
Si cette protéolyse de C3 aboutit aux mêmes fractions C3a et C3b que celles des C3-convertases, il n'est pas sûr que ce clivage de C5 forme du C5b capable d'initier le CAM. Ce mode d'activation explique l'intervention non spécifique du complément au cours des réactions inflammatoires et des thromboses.
Voie des lectines : la Mannose Binding Protein (MBP) interagit avec les résidus mannose ou N-acétylglucosamine (GlcNac) des microorganismes (structure homologue au C1q). Sa fixation sur des mannoses de bactéries active 2 sérine-protéases MASP1 et MASP2 ou MASP3 qui clivent et activent C4 et C2, rejoignant ainsi la voie classique.
CR1/CD35 et CR2/CD21 : récepteurs de C3 activé encodés en 1q32..
CR1/CD35 = récepteur de C3b.
CR2/CD21 interagit avec les produits de dégradation de C3b (C3dg / C3d). rôle de présentation d’Ag aux cellules B et T (réponse humorale).
CR3 (CD11b/18) et CR4 (CD11c/18) se lient à iC3b : interactions leucocytes - endothélium vasculaire car lient également des ICAM-1.
Deux types de dosage : quantitatifs des protéines de complément en général ou en particulier, par immunodiffusion radiale / électro-immuno-diffusion et dosages fonctionnels mesurant l’activité fonctionnelle de tel ou tel composant du complément : on peut ainsi étudier de manière fonctionnelle la voie classique par le dosage du CH50, la voie alterne, la mesure de l’activité des composants C1 à C9 ainsi que la mesure de l’activité directe du complément par des dosages du C3-dg ou du C3-d et la mesure de l’activité des divers inhibiteurs.
Des situations d’hypercomplémentémie sont liées à un phénomène inflammatoire général, s’observant dans la plupart des affections dites systémiques, dans les maladies infectieuses, les affections néoplasiques métastatiques…
 
Les maladies liées à un déficit en complément sont rares, congénitaux autosomiques récessifs ou acquis :
Les déficits en protéines de la voie classique : C1q, C2, C4, se révèlent par un Lupus (absence de clairance des complexes immuns, le complément inhibe physiquement leur précipitation et accentue leur liaison avec les récepteurs (CR1) des GR (transport dans foie / rate où ils seront détruits), lymphocytes B / T et macrophages) , autres maladies dysimmunitaires (polyarthrite rhumatoïde, purpura rhumatoïde, glomérulopathies, dermatomyosite), une sensibilité accrue aux infections bactériennes récidivantes ORL, bronchopulmonaires et neurologiques (Neisseria, par défaut du complexe d'action membranaire)
Déficit en C1q (le plus fréquent), héréditaire (autosomique récessif) ou acquis avec lupus (jusqu’à 93% si homozygote), sinon myélome multiple, glomérulonéphrite membranoproliférative, hypogammaglobulinémie
Déficit en C4 : autosomique récessif, dont la gravité augmente avec le nombre d’allèles manquants, en dehors du lupus (jusqu’à 75% si homozygote) association à : sclérodermie, néphropathie à IgA ou membraneuse, hénochh-Schönlein, diabète, hépatite chronique.
Déficit en C2 : autosomique récessif, en dehors du lupus (10%), infections pyogènes à bactéries encapsulées (S. pneumoniae, H. influenzae type b, N. meningitidis), parfois associé à un déficit en IgG, souvent lié aux groupes HLA A10, B18, DW2.
Déficit en C3 : autosomique récessif avec infection graves et récidivantes (S pneumoniae, N meningitidis, H influenzae, S. aureus). Pseudo Lupus et glomérulonéphrite mésangiale dans 15-20% des patients.
Les déficits en protéines de la voie des mannanes : MBP et de la voie alterne : B, D, Properdine, par des infection graves et récidivantes, voire RCUH et erythème multiforme bulleux
Les déficits en protéines du complexe d'attaque membranaire : C5, C6, C7, C8, s'accompagnent d'infections à Neisseria (surtout sérogroupes Y / W135) et surviennent plus tard que les autres déficits, au début de l’adolescence. Maladie de Leiner : diarrhées récidivantes, amaigrissement et dermatite séborrhéique généralisée, liée à un déficit en C5.
Les déficits acquis peuvent être dûs :
- à une production insuffisante, dans les insuffisances hépatocellulaires graves et les dénutritions sévères (déficit global)
- à une consommation excessive : maladies par complexes immuns et chocs septiques, avec déficit global, activation du C3 dans les glomérulopathies membranoprolifératives de type II, avec déficit de la voie commune.
 
Les déficits en inhibiteurs : H, I donnent des infections avec urticaire, anémie hémolytique, syndrome hémolytique urémique, glomérulopathie membranoproliférative
Les déficits en CD55 et CD59 donnent l'Hémogloginurie Paroxystique Nocturne (maladie de Marchiafava et Michelli)
Les déficits en C1INH = hérédité autosomique dominante aboutit à l’œdème angio-neurotique. Celui-ci se traduit par des poussées de 2-3 j, régressant spontanément, d’œdème ne prenant pas le godet, non prurigineux, localisé évoluant rapidement sans urticaire ni érythème. L’atteinte pariétale du TD aboutit à des crampes abdominales avec vomissements et diarrhée, la forme laryngée peut être létale. Poussées après les règles, stress, trauma, exercice vigoureux. Peut commencer avant l’âge de 2 ans, devient plus sévère à l’adolescence.
 
Déficits en récepteurs du complément 1, 2, or 3, le déficit en CR1/2 entraîne des connectivites, voire une myocardite à coxsackievirus B3 ou cardiomyopathie dilatée, celui en CR3/4 des infections sévères (S aureus et/ou Pseudomonas) et correspond au Déficit d’adhérence leucocytaire (Autosomique récessif : atteinte du récepteur intégrine bêta2 CD11/18, infections cutanées répétées et gingivite)..
 
L'œdème angioneurotique : Il existe deux formes distinctes : une forme héréditaire transmise sur un mode autosomique dominant (la plus courante avec souvent un déficit de production du C1 Inh, parfois une anomalie fonctionnelle du C1 Inh), parfois apparition de novo d'une anomalie génétique sur le gène codant pour le C1 Inh en 11 q11-q13, ou expression clinique d'une forme jusque-là latente. Forme acquise souvent associée à une lymphome B / myélome multiple, voire à une néoplasie (adénocarcinome gastrique) ou à des infections par consommation excessive d'un C1 Inh normal, sinon lié à des auto-anticorps anti C1 Inh (lymphome, anémie hémolytique, myélofibrose, LEAD, Sjögren, PCE).
Le C1 Inh est une glycoprotéine de 105 kDa, formée d’une chaîne polypeptidique de 478 acides aminés et d’une fraction glucidique riche en acide sialique. Il est synthétisé par les hépatocytes et monocytes avec demi -vie de 64 heures. Comme l’antithrombine III, l’alpha-1-antitrypsine et l’angiotensinogène, le C1-INH est un inhibiteur de protéases.
Les formes héréditaires ont une prévalence faible, estimée en Italie à 1/50 000. Il existe parfois un contexte familial évocateur, mais parfois également aucun contexte, si mutation de novo. Une enquête familiale est toujours indispensable.
Transmission sur un mode autosomique dominant à pénétrance variable, cas sporadiques dans 20 à 30 %.
Dans la forme la plus commune, ou OAN héréditaire de type I, les malades ont un déficit de la protéine C1-inh (5 à 30 % de la normale).
Dans la forme héréditaire de type II, le taux de C1-inh est normal ou élevé alors que l’activité fonctionnelle de la protéine est diminuée.
Les prévalences de ces deux formes héréditaires sont estimées dans la littérature à 85 % pour le type I, et 15 % pour le type II, en France respectivement de 98 et 2 %.
La principale mutation rencontrée dans les OAN de type II concerne le codon de l’arginine, celle-ci étant alors remplacée le plus souvent par une histidine, ce qui rend le C1-inh insensible à l’action des protéases.
Enfin, des recombinaisons homologues des séquences répétées de type Alu (séquences répétées tout au long du génome, de répartition unique chez un individu et servant ainsi de marqueur génétique ) des introns du gène peuvent aboutir à des délétions étendues de la partie codante du gène, jusqu’à quatre exons.
Ces délétions sont retrouvées chez 20 % des malades présentant un OAN de type I.
Les formes acquises de connaissance plus récente sont encore plus rares, classées en 2 types.
Dans le type I, l’activité fonctionnelle basse du C1-INH résulte d’une consommation excessive par activation de la voie classique du complément. Souvent associé à un syndrome lymphoprolifératif B (lymphomes, LLC, myélome, MGUS). La consommation peut être induite par des Ac anti-idiotypes réagissant avec la gammapathie monoclonale exprimée à la surface ou dans le cytoplasme de la prolifération B, sinon par cryoglobuline ou complexes immuns d’origine auto-immune ou infectieuse.
La forme acquise de type II avec absence de prolifération B ou autre maladie associée, la présence d’anticorps anti-C1-inh souvent oligoclonaux et d’une forme circulante inactive du C1-inh de faible PM (95 kDa).
En fait, cette distinction est arbitraire car observations d’OAN acquis avec gammapathie monoclonale avec activité anti-C1-inh et/ou prolifération B.
Clinique : En dehors de l’âge de début, précoce dans les formes héréditaires (le plus souvent avant l’âge de 20 ans) et tardif dans les formes acquises (généralement après 50 ans), le tableau clinique de l’OAN est similaire quel qu’en soit le type.
Poussées récidivantes d'œdème (d'intensité, de durée, de fréquence et de topographie variables à chaque épisode) qui peuvent atteindre : la peau, la face (respectent les régions péri-orbitaires et péri-buccales) ou les extrémités, sous un aspect analogue à celui de l'œdème de Quincke (indolore, non prurigineux, sans érythème ni urticaire associés).
Atteinte cutanée : par ordre de fréquence, en acral, visage, surtout la région péribuccale, les organes génitaux, les seins. Les œdèmes sont durs, fixes, progressivement croissants en 24-36 heures, régressant en 1 à 3 jours. Entre les crises, la peau reprend un aspect strictement normal.
Habituellement indolores, non prurigineux et non érythémateux, les œdèmes sont parfois douloureux. Ils ne s’accompagnent généralement pas d’urticaire.
Dans près d’un tiers des cas sont présentes cependant des lésions non prurigineuses d’allure urticarienne, souvent figurées pouvant prêter à confusion avec une urticaire, elles ne sont néanmoins ni prurigineuses, ni douloureuses.
Ces lésions cutanées peuvent également prendre un aspect érythémateux ou simuler un érythème marginé ou un érythème polymorphe.
Atteinte des muqueuses digestives, avec des douleurs ou du ballonnement intestinal, voire des épisodes subocclusifs ou troubles de déglutition. Abdomen douloureux, météorisé, avec parfois une défense sans point d'appel évident. L'ASP montre des niveaux hydro-aériques. Si une opacification digestive barytée est pratiquée, elle montre des anses dilatées avec élargissement du pli muqueux et parfois des lacunes multiples, disséminées préférentiellement au niveau de l'intestin grêle distal et du côlon droit. Possibilité d’ascite détectée à l'échographie, qui disparaît en quelques jours après la crise.
L'atteinte sous-muqueuse laryngée isolée ou associée à des œdèmes sous-cutanés de la face est fréquente et grave, engageant le pronostic vital dans 25%. Dysphonie brutale avec modification du timbre de la voix, dyspnée sifflante plutôt inspiratoire et œdème sous-muqueux du carrefour pharyngo-glottique. L'arbre trachéo-bronchique est épargné. Possibilité d'asphyxie nécessitant en urgence une intubation oro-trachéale, voire une trachéotomie en cas d'échec. La présence de fièvre et d'une leucocytose est possible. Dans 20 % des cas, une diarrhée hydrique clôture l'épisode d'OAN.
Les œdèmes prennent un volume important en quelques heures, et disparaissent en 1 à 5 jour. Ces crises sont parfois précédées de prodromes avec apparition d'un érythème réticulé transitoire
Ces poussées d'œdème sont volontiers déclenchées par des traumatismes, surtout de la face, en particulier par les soins dentaires, une stimulation oro-pharyngée (intubation oro-trachéale), un examen invasif (fibroscopie digestive ou bronchique) et même une contention plâtrée. Certains médicaments (œstrogènes, IEC) favorisent les crises d'OAN.
Autres signes cliniques : moins fréquents avec céphalées, épilepsie, aphasie / hémiplégie par œdème cérébral.
Une rétention d’urines ou des manifestations d’infection urinaire, surtout chez la femme, par œdème des uretères / urètre / vessie.
Des pancréatites aiguës récidivantes ont été reliées à un œdème pancréatique avec obstruction partielle des canaux excréteurs.
Les œdèmes bronchiques ou pulmonaires sont exceptionnels en raison de l’inactivation de la bradykinine par les enzymes de surface bordant l’endothélium des vaisseaux pulmonaires.
Toutefois, des épanchements pleuraux avec toux ont été rapportés.
La maladie résulte d'un déficit congénital de l'inhibiteur de Cls. Ce Cls INH a un rôle très important, car il inhibe simultanément l'activation du f XII (à l'origine, de la voie plasmatique de la coagulation, de la fibrinolyse et de la formation des plasmokinines). L’activation incontrôlée du f XII et du complément provoque des manifestations exsudatives graves.
Biologie : recherche de cryoglobuline, cryofibrinogène, d’agglutinines froides, dosage des Ig, augmentation de l’histamine, lors de l’effort.
En période critique, le taux pondéral du C1 Inh est abaissé de plus de 30 %, il peut être normal, voire augmenté par défaut de catabolisme mais avec activité C1 Inh anormalement basse. Le CH50 est abaissé et le composant C4 / C2 est effondré par hyperconsommation, C1q et C3 normaux. En période intercritique, les anomalies du système du complément persistent mais peuvent être moins marquées avec parfois une normalisation des taux de CH50 et C2. Le dosage ou l'activité du C1 Inh restent abaissés, signant le diagnostic. Possibilité d’anticorps antinucléaires, augmentation des lymphocytes circulants, des lymphocytes T auxiliaires (TCD4, TCD3) et du rapport TCD3/TCD2, une activation polyclonale des lymphocytes B et la présence de complexes immuns circulants.
Le diagnostic de la forme acquise d'OAN est évoqué par sa survenue au cours de certaines affections particulières et est confirmé par le dosage fonctionnel du C1 Inh qui est abaissé. La recherche dans le sérum d'auto-anticorps dirigés contre le site fonctionnel du C1 Inh dans la forme II d'OAN acquis est positive.
Diagnostic : répétition d’épisodes d’œdème du larynx et absence de C1INH.
Diagnostic différentiel : Le déficit congénital en C4 est rare et est associé très souvent à des maladies auto-immunes ; le taux de C1 Inh circulant est normal mais le C4 est abaissé.
La fièvre familiale méditerranéenne (maladie périodique) est une affection héréditaire à transmission autosomale récessive dont le gène muté est localisé sur le chromosome 16 codant une protéine activatrice de l'inhibiteur du C5 dont l'absence serait responsable d'une réaction inflammatoire explosive. La maladie périodique se manifeste chez des sujets originaires du bassin méditerranéen par des crises douloureuses abdominales paroxystiques, récidivantes, avec de la fièvre, des arthralgies et parfois un rash cutané. Une atteinte des séreuses avec présence d'ascite peut être observée.
Le déficit en alpha1-antitrypsine peut se révéler par une urticaire chronique associée à des oedèmes de Quincke et parfois des manifestations de vascularite.
Certaines manifestations cutanéo-muqueuses ou digestives de l'allergie peuvent ressembler à l'OAN. Ces manifestations surviennent chez un sujet préalablement sensibilisé et font suite à l'exposition à des allergènes aéroportés, alimentaires, de contact ou médicamenteux.
Enfin, des crises douloureuses abdominales paroxystiques et récidivantes peuvent faire évoquer d'autres diagnostics, notamment une porphyrie aiguë ou un saturnisme. Le diagnostic de porphyrie aiguë est suspecté devant des crises douloureuses abdominales survenant principalement chez la femme, accompagnées de troubles neuropsychiques et d'émission d'urines porto. Il est confirmé par le dosage urinaire des précurseurs des porphyrines (acide delta amino-lévulinique et porphobilinogène). La « colique au plomb » se manifeste par une douleur abdominale paroxystique accompagnée d'une intolérance alimentaire et de diarrhée : elle est rattachée à une intoxication chronique au plomb par le dosage de la plombémie, de la plomburie et de l'acide delta amino-lévulinique.
Au cours des vascularites, un œdème segmentaire traduit le plus souvent une atteinte musculaire. La présence d’autres lésions dermatologiques de vascularite permet de redresser le diagnostic. En leur absence, une atteinte digestive imite un OAN.
Les autres atteintes viscérales de vascularite sont cependant différentes, notamment l’atteinte rénale. Dans les vascularites urticariennes, les lésions urticariennes sont constantes et les œdèmes de Quincke fréquents. Les dosages du complément et de ses fractions sont normaux en dehors de la vascularite urticarienne hypocomplémentémique ou maladie de Mac Duffie.
Biologiquement, il existe alors par définition dans cette dernière affection une hypocomplémentémie portant surtout sur le C1q avec des anticorps de type IgG dirigés contre la fraction pseudocollagénique du C1q. Les taux de C3 et de C4 sont volontiers également abaissés.
L’association à un lupus est classique.
En son absence, des facteurs antinucléaires sont présents dans la moitié des cas, théoriquement sans anticorps anti-acide désoxyribonucléique (ADN) double brin, ni anticorps anti-Sm, ni anticorps anti-ENA.
œdème de la trichinose : à J10 après infestation et phase douloureuse fébrile aiguë. Il est localisé au visage, diffus ou localisé aux zones péri-orbitaires, avec conjonctivite et céphalées.
Le diagnostic, fortement suggéré par la clinique et l’hyperéosinophilie, impose un traitement rapide avant la confirmation par la sérologie et la biopsie musculaire.
Syndrome de Melkersson-Rosenthal : L’œdème, surtout labial, est d’évolution plus prolongée, d’abord intermittent puis permanent. Il est associé à une langue plicaturée et à une paralysie faciale périphérique récidivante. Il s’agit d’une maladie rare, survenant entre la deuxième et la quatrième décennie, sans prédominance de sexe ou de race avec une prédisposition familiale. Il existe des formes incomplètes.
Syndrome de fuite capillaire idiopathique : L’œdème du visage et/ou des membres < évolue par poussées, souvent associées à des douleurs abdominales avec ou sans diarrhée.
La fuite capillaire entraîne une hypovolémie sévère pouvant aller jusqu’au collapsus.
La biologie montre, outre l’augmentation de l’hématocrite et la baisse de l’albuminémie, une gammapathie monoclonale bénigne ou maligne, presque constante.
Certaines formes sont iatrogènes, secondaires par exemple aux perfusions d’interleukine 2.
Prévention / traitement  : androgènes sauf chez l’enfant / femme enceinte, en cas d'antécédents thrombotiques artériels ou veineux, d'hépatopathies ou de cancer de la prostate. Le danazol (Danatrol®) à 600 mg/jour (guérison clinique > 60% des cas) avec augmentation des taux sériques de C1 Inh et de C4. On débute à des posologies faibles (50 mg/jour) progressivement augmentées selon les données cliniques afin d'optimiser le rapport efficacité/tolérance. La disparition des crises associée à une normalisation du déficit en composant C2 sont les marqueurs d'efficacité thérapeutique. Effets indésirables : prise de poids et dysménorrhées. Ce traitement androgénique pourrait aussi favoriser la survenue de tumeurs hépatiques. Ce traitement est en pratique bien toléré lorsque la dose quotidienne ne dépasse pas 100 mg/jour. Il est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. La norgestriénone pourrait être une alternative thérapeutique chez la femme, ses résultats sont en fait inconstants. Il faut suivre régulièrement les chiffres de TA. Le traitement est mieux supporté chez la femme ménopausée (moins de tension mammaire et de signes de virilisation, notamment moins de raucité de la voix).
L'acide tranexamique (Exacyl®) (anti-fibrinolytique), à la dose de 1 à 4 g/jour per os est un inhibiteur de la plasmine, empêchant ainsi l'activation du C1. Des thromboses veineuses, des nécroses musculaires et une hypertension artérielle ont été observées sous traitement. Il est contre-indiqué en cas de maladie thrombo-embolique et d'insuffisance rénale.
Les concentrés de C1 Inh (Estérasine®)par IV en cas de crises d'OAN (3 ampoules de 10 mL contenant chacune 500 unités) dans une perfusion de soluté glucosé ou en intraveineux direct. Le taux du C1 Inh s'élève dès la troisième minute après l'injection ; l'augmentation du C2 survient quelques heures après, tandis que l'élévation du C4 est plus tardive. Ce produit de substitution coûteux d'origine humaine a bouleversé l'évolution naturelle des crises sévères d'OAN. Ce concentré fait l'objet d'un traitement thermique afin de réduire le risque infectieux ; néanmoins, comme tous les produits dérivés du sang, l'origine humaine et les risques potentiels inhérents doivent être signalés au patient. Le plasma frais congelé est une alternative thérapeutique apportant de façon exogène le concentré de C1 Inh déficitaire.
L’utilisation d’acide aminocaproïque donne parfois de bons résultats.
Prophylaxie à court terme des crises : avant toute intervention, soins dentaires ou examen invasif (endoscopie). Dans les formes héréditaires, danazol 6 jours avant et 3 jours après, à 600 mg/j.
Ces traitements courts sont parfaitement tolérés. L’acide tranéxamique ou des concentrés de C1-inh sont des alternatives thérapeutiques. Les infections bactériennes justifieront d’une antibiothérapie précoce.
Traitement de la crise : si inconfort majeur ou risque vital, on peut proposer l’épinéphrine ou antihistaminiques. L’acide tranéxamique à fortes doses (1g toutes les 3 à 4 heures per os pendant 12 à 15 heures) n’est efficace que s’il est prescrit au tout début de la crise, avant l’apparition des œdèmes, ce qui réduit considérablement son intérêt dans cette indication.
L’efficacité des perfusions de C1-inh purifié a été démontrée dans une étude en double aveugle, à la dose de 25 unités de plasma/kg avec diminution de l’œdème muqueux en 30 minutes alors que les œdèmes cutanés se résorbaient plus lentement.
En pratique, trois ampoules de 10 mL (500 UI/ampoule) de C1-inh sont injectées très lentement (5 minutes) dans la tubulure de la perfusion, avec 2 minutes d’intervalle entre chaque ampoule.
Dans les formes acquises, des doses beaucoup plus importantes sont souvent nécessaires du fait de l’inactivation du C1-inh perfusé par les Ac.
Le métoclopramide, les antispasmodiques et la réhydratation sont des traitements symptomatiques parfois utiles, notamment dans les formes abdominales.
Les glucocorticoïdes ont un effet très discuté. Ils peuvent être actifs à condition d’utiliser de fortes posologies (500 à 1 000 mg intraveineux de méthylprednisolone).


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