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Anomalies du cytosquelette cellulaire


Le cytosquelette (ensemble organisé des polymères biologiques conférant ses propriétés mécaniques) et ses lésions. Le cytosquelette assume de nombreuses fonctions dans la cellule : régulation de sa forme, ancrage aux membranes des cellules voisines, formation de protrusions ou d'involutions membranaires (importantes pour la phagocytose et pour la migration cellulaire : pseudopodes), maintien de la structure interne (compartiments cellulaires), transport de protéines ou d'ARNm, séparation des chromosomes lors de la mitose.
Toutes les cellules contiennent 3 types de filaments : microtubules, microfilaments et filaments intermédiaires, liés entre eux par des protéines de liaison, ainsi qu'aux organites et à la membrane cellulaires. Leur polymérisation / dépolymérisation dépend de protéines activatrices et consomme de l'énergie (à l'origine des forces exercées par la cellule pour se déplacer et se nourrir).
Les microtubules sont les constituants les plus rigides du cytosquelette. I1 s'agit de tubes creux de 24nm de diamètre externe, par assemblage hélicoïdal de 13 filaments correspon­dants à l'empilement de molécules de tubuline (2 sous-unités alpha et bêta). A partir d'une concentration suffisante de tubuline, l'assemblage des microtubules est polarisé : les molécules se fixent à une extrémité, avec consommation d'énergie fournie par la déphosphorylation du GTP (guanosine triphosphate) couplé à la tubuline ; elles se détachent de l'autre extrémité. Les microtubules adoptent 2 types d'organisation :
- stable, permanente avec microtubules rayonnant à partir du centrosome ; elle maintient la distribution normale des organites cellulaires et assure les mouvements permanents intracellulaires,
- labile avec microtubules en cours d'assemblage et de désassemblage, à l'occasion de mouvements cellulaires polarisés (instabilité dynamique avec raccourcissement très brutal, à l'origine d'une force importante).
Les microtubules assurent la migration des chromosomes à l'anaphase, l'excrétion des vésicules golgiennes et l'internalisation des vésicules d'endocytose, le flux axonal, l'excrétion des vésicules présynaptiques et la neurocrinie, la migration des mélanosomes dans les prolongements dendritiques des mélanocytes, le mouvement orienté (en particulier leucotactique) des phagocytes et la mobilisation de leurs granulations (excrétion, formation des phagosomes), la distribution des récepteurs de la membrane cellulaire et leur internalisation après fixation des ligands.
Les microtubules sont associés à d'autres protéines : des MAP (microtubules associated proteins) les lient aux microfilaments d'actine et aux neurofilaments dans les neurones, dans les cils, les flagelles, la queue des spermatozoïdes.
Les microfilaments, soutien de la membrane plasmique, de 6nm de diamètre, de 17 µ de longueur de persistance, sont des polymères d'actine flexibles, associés à diverses protéines (selon le type cellulaire et la localisation des filaments). Ils sont disposés en réseau / faisceaux peu épais, surtout sous la membrane plasmique dont ils maintiennent la forme et assurent les mouvements par polymérisation et dépolymérisation (l'une des extrémités peut polymériser beaucoup plus vite que l'autre (filaments polarisés).
Ils sont abondants : dans l'axe et sous les microvillosités apicales des entérocytes et de l’épithélium des voies biliaires extrahépati­ques, autour des canalicules biliaires délimités par les hépatocytes, sous la membrane plasmique des phagocytes, ils sont responsables des mouvements non dirigés, de la phase d'englobement de la phagocytose et participent, avec les microtubules, aux mouvements orientés du leucotactisme.
Les filaments intermédiaires, tubules non polarisés de 7 à 11 nm de diamètre qui sont des polymères de différents polypeptides importants pour la structure du noyau. Organisés en faisceaux, ils réalisent une charpente, liée à la membrane et aux organites cellulaires, qui maintient la forme de la cellule et sur laquelle peuvent se fixer microfilaments et microtubules. On distingue : les cytokératines des cellules épithéliales (tonofilaments des kératinocytes caractérisés par de nombreux ponts disulfures). La vimentine caractérise les cellules conjonctives et endothéliales. La desmine caractérise les cellules musculaires lisses et striées et dans le muscle cardiaque. Elle est associée à la vimentine dans les myofibroblastes. La protéine gliofibrillaire acide constitue les gliofilaments des cellules gliales. Elles est présente aussi dans les mélanocytes ainsi que dans les méningocytes et les cellules de Schwann (avec de la vimentine). Ces cellules contiennent en outre une protéine S100. La filarine constitue les neurofilaments des neurones, qui contiennent aussi de la protéine S 100. La spectrine constitue la charpente des hématies, en association avec de l'actine.
Le cytosquelette pathologique
Les cils sont constitués, sous la membrane plasmique qui les recouvre, d'un axonème qui est un agencement complexe de microtubules stabilisés par des ponts de nexine, associés à la dynéine, dont l'activité ATPase fournit l'énergie nécessaire à leurs mouvements.
Le mouvement régulier et coordonné (ondes de battements) des cils permet : dans la trompe, la progression de l'ovule (voire de l'œuf), vers l'utérus, dans les voies respiratoires, l'expulsion du mucus avec les corps étrangers et les agents infectieux qu'il a fixés. La queue des spermatozoïdes a une structure comparable à celle des cils, qui assure aussi leur mobilité.
Des anomalies des cils de l’épithélium respiratoire peuvent apparaître au cours des infections respiratoires, chez les fumeurs et après irradiation.
Le syndrome des cils immobiles regroupe diverses maladies congénitales où l'immobilité des cils est due : le plus souvent, à l'absence complète / incomplète des bras de dynéine, parfois, à des anomalies du nombre ou de l'organisation des doublets.
L'immobilité de ces structures est responsable : d'infections récidivantes bronchopulmonaires et ORL, d'une stérilité, avec chez l'homme des spermatozoïdes immobiles.
Dans environ la moitié des cas, ce syndrome est associé à un situs inversus ; il réalise alors le syndrome de Kartagener dont la triade clinique ajoute, au situs inversus, des dilatations bronchiques et une polypose nasale, secondaires aux infections respiratoires. L'absence des battements ciliaires des cellules embryonnaires, normalement responsables de la dextrorotation viscérale, explique sans doute que cette rotation soit inversée dans la moitié des cas.
Anomalies des microtubules : l'assemblage des microtubules nécessite des molécules de tubuline non altérées, une faible concentration calcique associée à un rapport cAMP/cGMP bas et une quantité suffisante de GTP.|
L'assemblage des microtubules peut être bloqué par la colchicine comme la vinblastine et la vincristine avec blocage des mitoses à la métaphase d’où l’utilisation de la colchicine pour les caryotypes et de la vinblastine et la vincristine qui sont cytostatiques avec effet aplasiant.
Action anti-inflammatoire par inhibition du leucotactisme et de la dégranulation des phagocytes (traitement des accès de goutte par la colchicine).
Complications neurologiques des traitements cytostatiques par les alcaloïdes de la pervenche : paresthésies, abolition des réflexes tendineux, états psychotiques peuvent être imputés au déficit des neurotubules.
L'hypertrophie hépatocytaire par rétention protidique : le défaut d'excrétion est imputé à un déficit des microtubules suite à une altération des microtubules et mitochondries par les métabolites de l'éthanol et par le cuivre en excès dans la maladie de Wilson, certaines stéatoses hépatocytaires sont dues à un défaut comparable d’excrétion des lipoprotéines (Syndrome de Reye et Stéatoses alcooliques microvacuolaires).
Anomalies des microfilaments : les phénomènes réversibles de polymérisation et de dépolymérisation de l'actine dépendent comme celle des microtubules, de la concentration en Ca + du cytosol et du rapport cAMP/cGMP, la polymérisation est renforcée par la myosine et la spectrine, modulée par diverses protéines du cytosol. Elle est inhibée par diverses substances, en particulier la cyto-chalazine B.
Certaines cholestases au niveau canaliculaire sont imputées à des anomalies des microfilaments :
Une mobilité propre aux cellules épithéliales, avec apparition de nombreux microfilaments sous leur membrane plasmique, se voit lors de la cicatrisationdes épithéliums, ces cellules mobiles migrent précocement au fond de la plaie et secondairement à la surface du conjonctif cicatriciel, dans les épithéliomas, cette mobilité est l'un des facteurs de l'invasion cancéreuse.
Les corps hyalins de Mallory des hépatocytes (inclusions cytoplasmiques éosinophiles denses), ils sont leucotactiques avec réaction inflam­matoire suivie de fibrose (hépatite alcoolique, maladie de Wilson, CBP, diverses cholestases prolongées, cirrhose infantile indienne), décrit aussi dans : porphyrie cutanée tardive ; déficit en alpha 1-antitrypsine ; abêtalipoprotéinémie ; diabète ; hépatites chroniques ; obésités traitées par shunt jéjunocolique ; traitement par les glucocorticoïdes, certains oestrogènes et surtout le maléate de perhexilline ; hépatocarcinome et hyperplasie nodulaire du foie.
Des corps hyalins de même type se voient aussi dans les pneumocytes au cours de diverses fibroses pulmonaires.
La dégénérescence neurofibrillaire d'Alzheimer : démence et amylose
Certaines déformations des hématies : La forme discoïde normale des hématies est maintenue par une charpente de filaments de spectrineassociés à de l'actine et fixés à une glycoprotéine de la membrane. Des anomalies de cette charpente sont responsables de diverses déformations globulaires :
- drépanocytose, la falciformation est provoquée pari la cristallisation de l'Hb à l'état réduit, mais lai réorganisation de la charpente fixe cette forme anormale, même lorsque l'hémoglobine est ré-oxydée ;
- elliptocytose par anomalie de la spectrine qui ne se polymérise pas et s'associe mal à l'actine ;
- microsphérocytose non liée à une anomalie structurelle de la spectrine, mais à un défaut de sa polymérisation et association à l'actine. Ce processus aboutirait à une charpente trop rigide dans le cas des échinocytes (hématies en oursins).


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