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Mort cellulaire


La mort de l'organisme : Selon les tissus et leurs exigences métaboliques, les cellules survivent un temps très variable après cessation de l'apport en oxygène et en métabolites : 3 à 4 minutes pour le cortex cérébral, dont les astrocytes meurent avant les neurones, 15 à 20 minutes pour les fibres myocardiques, 1 à 2 heures pour l'épithélium des tubes rénaux, les cellules conjonctives et même l'épiderme survivent plus longtemps : des greffes de peau de cadavre prennent, après 24h à 48h, sur des souris "nude" (sans lymphocytes T).
Ce temps de survie est prolongé par la réfrigération : en diminuant le métabolisme, un rein prélevé reste utilisable pour greffe pendant plus de 24h, s'il est maintenu à + 4° (ischémie froide).
La mort des cellules est l’arrêt irréversible des fonctions vitales avec modification des structures au moins au niveau moléculaire, la nécrose correspond à la dégradation des structures après la mort.
Certaines altérations sont supportées sans mort cellulaire avec nouvel équilibre durable, d’autres peuvent régresser si les conditions pathogènes sont suspendues (altérations métaboliques et structurales subléthales.
Une activité insuffisante de la Na+-K+-ATPase membranaire (défaut d'ATP dans l'anoxie) provoque une fuite du K+ et l'entrée de Na+ et d'eau. Les aspects de gonflement œdémateux du cytosol et de tuméfaction vacuolaire des organites sont réversibles.
La mort cellulaire résulte d'un influx massif de Ca 2+ dans le cytosol (dont la concentration normale est très inférieure à celle du milieu extracellulaire et des réserves cellulaires contenues dans les mitochondries et dans le REL). Cet influx massif est lié à une altération de structure de la membrane plasmique et bloque les réactions oxydatives avec altération des enzymes de la membrane interne et de la polarisation de la membrane. Ce gradient de concentration est maintenu à partir de l'ATP, et des réactions d'oxydation dans le cas des mitochondries ; il nécessite des membranes normales.
La persistance de l'anoxie solubilise les phospholipides membranaires (ce qui accroît l’influx ce Ca), arrête la formation d'ATP au niveau des ATPases des membranes du REL et des mitochondries, avec relargage du Ca2+ stocké, dispersion des ribosomes et dégranulation de l'ergastoplasme avec arrêt des synthèses protidiques, catabolisme du glucose limité à la glycolyse, avec acidose lactique qui provoque une condensation de la chromatine nucléaire avec arrêt de la synthèse de mARN.
Le Ca2+ relargué dans le cytosol active la phospholipase A qui extrait un acide gras insaturé des phospholipides membranaires, à l'origine de la synthèse des endoperoxydes. Secondairement, le lysophospholipide résultant est transformé en ester glycérophosphate hydrosoluble ; l'anoxie empêche en effet la formation des acides gras insaturésnécessaires à la reconstruction des phospholipides.
Les premiers stades réversibles sont marqués par  : une dilatation du réticulum endoplasmique, des lacunes dans le cytosol, surtout sous la membrane plasmique, une dispersion des polysomes et dégranulation de l'ergastoplasme, une condensation en mottes de la chromatine nucléaire, un "gonflement de faible amplitude" des mitochondries. Ils résultent du déficit en ATP et de la baisse du pH.
Au stade irréversible  : gonflement de forte amplitude des mitochondries (accumulation du Ca + et arrêt irréversible des activités mitochondriales), lyse enzymatique de la chromatine nucléaire, perméabilité des membranes, les colorants dits "vitaux" pénètrent dans la cellule, les protéines cellulaires s'échappent, l'hyperhydratation du cytosol peut disparaître, dégradation des protéines avec éosinophilie, dégradation des membranes en figures pseudomyéliniques ou multitubulaires avec libération d’acides gras pouvant former des savons calcaires.
L'ischémie diffère de l'anoxie pure par : défaut d'apport de métabolites avec diminution d'ATP en particulier à partir du glucose, l’acidose lactique qui protège les membranes cellulaires (inhibition de la phospholipase membranaire), l’absence de renouvellement du Ca++ du milieu extracellulaire ce qui en réduit l’influx dans le cytosol (NB une reperfusion d'un territoire ischémique, avec lésions réversibles, peut déclencher la mort cellulaire en apportant une quantité supplémentaire de Ca2+). L’ischémie est donc mieux tolérée qu'une anoxie pure.
Les radicaux libres (RL) aboutissent à des altérations moléculaires des protéines, des acides nucléiques / glucides / lipides. Ils sont normalement neutralisés par de nombreuses substances dites anti-oxydantes (en particulier la vitamine E), par des enzymes (superoxyde-dismutases, catalase) et par le système du glutathion avec ses enzymes et cofacteurs.
Ilsinterviennent au cours de nombreux processus lésionnels : formation de lipofuscines et les anomalies cellulaires de la sénescence, réaction inflammatoire (activation des phagocytes, bactéricidie), œdèmes pulmonaires lésionnels, lésions des radiations ionisantes / UV, photo-activation des porphyrines, toxicité cellulaire du cuivre / fer.
Ils provoquent la mort cellulaire par : altération des membranes cellulaires par fixation des RL aux doubles liaisons et aux groupes thiols de certains acides aminés, hydroxylation et ruptures des liaisons peptides, formation de complexes lipoprotidiques, fixation des RL au cholestérol et surtout peroxydation des acides gras insaturés, qui se comportent comme des RL, ce qui propage la réaction avec dégradation des acides gras, dissociation des ribosomes de l'ergastoplasme.
Ce mécanisme intervient, dans l'action cytotoxique :
- de substances anticancéreuses du groupe anthracycline (adriamycine, daunorubicine, doxorubicine) et d'antibiotiques (action d'un métal / groupes quinone), à l'origine de l'activité thérapeutique et des accidents éventuels de ces médicaments (myocardiques en particulier pour les anthracyclines) ;
- des hydrocarbures aromatiques, solvants (tétrachlorure de carbone), anesthésiques (halothane), dont le métabolisme par le système multienzymatique microsomal fournit des produits intermédiaires très réactifs ;
- de substances toxiques dont le métabolisme aboutit à la production d'O2 par les cytochromes et cytochrome-réductases de ce système microsomal (paraquat).
 
Les radicaux libres dérivés de l'oxygène  : superoxyde O2- - (surtout à pH neutre), sous forme protonée HO2 à pH acide (dans les lysosomes). Il réduit le nitrobleu de tétrazolium (teste la formation d' O2 par les phagocytes activés), oxyde avec formation d'H2 O2 (adrénaline àadrénochrome).
L'hydroxyle OH  : catalysé par des traces de métal (fer / cuivre) après sa réduction en présence d’O2- -, par réaction d'O2- -. et d'hydroperoxydes formés lors de la peroxydation des lipides :.
L'oxygène atomique 1O2,, (1 électron de plus haut niveau d'énergie,).
Le peroxyde d'hydrogène H2O2, formé à partir du superoxyde O2- -
L'ion hypochloreux HOC1-, formé par interaction d'H2O2 et d'ion Cl en présence de myéloperoxydase, en particulier dans les phagocytes où son action bactéricide est importante.
Neutralisation des radicaux libres  : substances liposolubles des membranes cellulaires (vitamine E, ascorbatequi maintient la vitamine E à l'état réduit actif, bêta-carotène), systèmes enzymatiques cellulaires, (superoxyde-dismutases, catalase (hème du cytosol), glutathion-peroxydase, qui catalyse la réduction d'H2O2 en H2O, couplée à l’oxydation du glutathion, substances plasmatiques (transferrine libre et l'apoferritine, chélatant le fer ionisé, empêchant ainsi la formation d'OH.), lacérulopiasminequi peut neutraliser O2- -, l'acide urique, protège la membrane des hématies de la peroxydation, ainsi que l'hémo­globine (formation de méthémoglobine).
 
La membrane cellulaire peut être altérée par d'autresmécanismes
- phospholipase, une des toxines de Clostridium perfringens, avec lésions gangreneuses, cytolyse hépatique et myocardique.
- mercure, qui se fixe aux groupes SH des protéines membranaires : nécrose de l'épithélium tubulaire rénal par le mercure métal, des neurones par ses composés organi­ques.
- phalloïdine (alcaloïde de l'ammanite phalloïde) qui polymérise les filaments d'actine des hépatocytes, après influx de Ca + (modification de la perméabilité de la mem­brane plasmique) (toxicité neutralisée in vitro par la cytochalasine B qui empêche la polymérisation de l'actine).
- lyse immunologique dépendant du complément activé, des lymphocytes T cytotoxiques ou des cellules.
 
Les autres mécanismes de la mort cellulaire
Les lysosomes n'interviennent qu'après la mort cellulaire sauf circonstances particulières :
- Lyse des neurones moteurs médullaires infectés par le poliovirus (hydro­lases lysosomales, la lyse cellulaire étant nécessaire à la sortie des particules virales élaborées au niveau du réticulum endoplasmique).
- lyse des phagocytes après ingestion de particules cristal­lines : par altération de leurs lysosomes (cristaux d'urates dans la goutte, phosphate tricalcique dans la chondrocalcinose articulaire) , cristaux de silice ou d'amiante, à l'origine de fibrose pulmonaire (silicose, asbestose), alors que d’autres particules non cytotoxiques donnent des pneumoconioses non fibrosantes (anthracose).
L'atteinte nucléaire est mortelle, à échéance très variable  : du fait de l’absencede renouvellement des enzymes/structures. Le délai est très différent selon l'activité métabolique de la cellule (les plaquettes vivent 10 jours, vs 110 jours pour les hématies). Les cellules actives meurent rapidement (les neurones meurent en quelques minutes, le myocarde peut survivre une vingtaine de minutes, l'épithélium du tube rénal quelques heures, les fibroblastes, 24 à 48 heures d'où la possibilité de réaliser un caryotype sur prélèvement cutané postmortem, 'épiderme peut également survivre 24 à 48 heures d'où la possibilité de greffe de peau). Cette atteinte a lieu par :
- blocage de la synthèse du DNA en phase S  : lors de chimiothérapies (alkylants, antifoliques / antipurines, hydroxyurée).
- blocage de la mitose : la formation et l'action du fuseau chromatique sont perturbées par la colchicine et les alcaloïdes de la pervenche, l'individualisation / répartition des chromosomes par les alkylants et les radiations ionisantes, les constituants du nucléole (ARN granulaire et fibrillaire, ADN, composant protidique) sont séparés ("ségrégation" nucléolaire) par l'actinomycine et l'aflatoxine et dispersés par l'éthionine.
La traduction morphologique de la mort cellulaire
Condensation chromatinienne avec blocs chromatiniens denses, ou condensation de tout le noyau en un bloc dense et rétracté (pycnose). NB :la condensation chromatinienne, qui correspond à l'inactivité de l'ADN, peut être normale (corpuscule de Barr = un des chromosomes X inactifs chez la femme, noyau des petits lymphocytes, avant réactivation).
Dispersion chromatinienne : caryorrhexis= fragmentation / dispersion de la chromatine (la leucocytoclasie correspond à la fragmentation du noyau des polynucléaires)
Lyse chromatinienne : caryolyse= disparition +/- rapide de la chromatine.
Modifications dégénératives du cytoplasme :
Les altérations par hyperhydratation
La dégénérescence ballonnisante : cellule gonflée, à cytosol clair homogène où sont dispersés des organites non modifiés (hépatocytes des hépatites virales aiguës).
La dégénérescence vacuolaire : cellule gonflée, à cytoplasme avec petites lacunes claires vacuolaires (réticulum endoplasmique / mitochondries dilatées), par ex : dégénérescence vacuolaire des fibres myocardiquesdont le noyau centre un tube optiquement vide, lésion réversible observée en bordure des nécroses ischémiques et dans les cardiomyopathies. Il faut la distinguer d'autres aspects vacuolaires lors de surcharges (Stéatose microvacuolaire, mucopolysaccharides, glycogène, lipides complexes), accumulation de corps étranger, par endocytose lors de la néphrose osmotique, distension des invaginations intracellulaires de la membrane plasmique du pôle basal des cellules rénales au cours des hypokaliémies.
La condensation éosinophile : diminution du volume de la cellule avec cytoplasme condensé, intensément coloré par l'éosine = corps de Councilman des hépatites virales ou fièvre jaune. L'hyperéosinophilie correspond à la disparition des polysomes basophiles, modification de structure des protéines. Cette nécrose acidophile s'accompagne de pycnose puis disparition du noyau.
NB : l’éosinophilie cytoplasmique sans rétraction traduit la diminution / disparition des ribosomes, sans atteinte de la perméabilité membranaire ni dénaturation des protéines (régression fonctionnelle dans la chromatolyse des neurones, processus normal de maturation cellulaire (maturation des érythroblastes).
- La tuméfaction trouble : à l'état frais (sans coloration) dans les cellules épithéliales des tubes rénaux, au cours des néphropathies toxiques, par gonflement de forte amplitude des mitochondries, dénaturation des protéines = altération irréversible.
Des calcifications apparaissent fréquemment dans les cytoplasmes altérés : dans les mitochondries demeurées actives après l'altération de la membrane plasmique, suite à la dégradation des membranes libérant des phospholipides et des acides gras (savons calcaires se forment aussi, avec les acides gras des triglycérides, dans la nécrose des adipocytes).
 
Lyse cellulaire : caryolyse et effacement progressif des organites et de la membrane cellulaire (fragmentation puis disparition de la cellule), lors de : hépatites aiguës virales ou toxiques, néphropathies tubulaires toxiques, foyers de ramollissement cérébral ischémique.
Les aspects macroscopiques des nécroses tissulaires
La nécrose de coagulation ou nécrose ischémique : une zone opaque condensée (aspect blanc, opaque, ferme, assez sec) vue dans : la fausse membrane diphtérique(exsudat fibrineux et nécrose de l'épithélium), infarctus blancs. L'ensemble de la cellule prend un aspect fantomatique avec conservation de sa taille et de sa forme, disparition du noyau, le cytoplasme est homogène, laqué très coloré par l'éosine. Le noyau est rétracté et hypercolorable (pycnose).. La nécrose de coagulation est liée à une interruption brutale de la vascularisation d'un tissu (infarctus et nécrose tumorale par exemple).
Les nécroses ischémiques superficielles (escarres cutanées, gangrène sèche des extrémités) ont une teinte noire et un aspect racorni en raison de leur dessiccation.
La nécrose de liquéfaction : gonflement ramolli et pâle des tissus (hyperhydratation / cytolyse / œdème interstitiel) (Le cytoplasme est peu colorable, parfois invisible. Le noyau est fragmenté (caryorrhexis) ou disparaît (caryolyse). Il s'agit d'une autolyse avec digestion cellulaire, désintégration des structures, le tissu n'est plus reconnaissable) : ramollissement cérébral.
La nécrose caséeuse : aspect opaque blanc-gris, homogène, assez mou, proche de la nécrose gommeuse de la syphilis tertiaire, zones de nécrose de certains cancers malpighiens.
La cytostéatonécrose : taches blanc-jaune opaques, en taches de bougie, d'abord entourées d'une bordure congestive, puis de fibrose (savons calcaires avec réaction inflammatoire et fibreuse)  : pancréatites aiguës, cytostéatonécrose du sein, panniculite nécrosante de Weber-Christian, sclérème du nouveau-né (nécrose du tissu adipeux par cristallisation des esters de certains acides gras dont le point de fusion serait trop élevé).
La gangrène humide : nécrose tissulaire avec putréfaction, due à l'action de germes anaérobies (enzymes bactériennes, en particulier les collagénases) : territoires ramollis, dissociés, d'odeur nauséabonde +/- bulles de gaz (gangrène gazeuse) +/-  verdâtre (sulfure de fer à partir de l'hémoglobine).
La gangrène sèche de cause ischémique a l’aspect de la nécrose de coagulation, elle se voit au cours de la cadavérisation, comme complication de plaies confuses septiques, inflammations du tube digestif (appendicite) et colite gangreneuses) et de la vésicule biliaire (cholécystite gangreneuse).
-La nécrose suppurée : pus, substance de consistance, de couleur / odeur variables, onctueuse ou grumeleuse, par accumulation de PNN rapidement altérés, de la lyse plus ou moins localisée et limitée des tissus par les enzymes des PN.
Les conséquences des lésions dégénératives et nécroses cellulaires
Perte de fonction dont la conséquence peut être sévère voire léthale si nécrose du myocarde (surtout si elle intéresse les nœuds et les faisceaux de la motricité autonome), de l'antéhypophyse (nécrose du post-partum dans le syndrome de Sheehan), du cortex cérébral (surtout dans les zones motrices). Selon l'abondance du tissu détruit : les conséquences d'une brûlure dépendent de la surface cutanée détruite.
La disparition de l'activité électriquetraduit l'altération de la membrane plasmique et la perte de sa polarisation (ECG).
Le passage dans le plasma des enzymes cellulaires par perméabilité anormale de la membrane plasmique, celui des enzymes du cytosol (LDH) est plus précoce que celui des enzymes liées aux organites (phosphatase acide lysosomale, gamma-GT des microsomes hépatocytaires).
Toute nécrose déclenche un processus de réparation qui évolue en 2 étapes.
L’élimination des structures détruites par action des macrophages (hépatocytes nécrosés dans les zones péri-acineuses phagocytés par les cellules de Kupffer). Le plus souvent par réaction inflammatoire déclenchée, par les médiateurs libérés à partir des mastocytes du tissu nécrosé, par l'altération de l'endothélium vasculaire dans les territoires nécrotiques, par l'action leucotactique, sur les PN, des débris tissulaires, par l'activation du complément au contact des filaments intermédiaires des cellules détruites. Elle peut aboutir à la détersion du territoire nécrosé.
La réparation du tissu nécrosé : qui dépend de l'élimination préalable de la nécrose, et des capacités de régénération du parenchyme non détruit.
S'il y a eu détersion du territoire nécrosé, 2 types deréparation sont possibles : réparation, si la charpente conjonctive est intacte et les cellules parenchymateuses aptes à se multiplier, cicatrice si la charpente conjonctive est modifiée / détruite, ou si les cellules parenchymateuses sont incapables de se multiplier.
En l’absence de détersion de la nécrose, celui-ci est enkysté dans une coque fibreuse et peut tardivement être totalement remplacé par un bloc de fibrose (évolution des infarctus viscéraux et des tubercules caséeux...).
 
Certaines populations cellulaires meurent durant la vie de l'organisme. On distingue 3 types de populations cellulaires :
- des populations stables, en place dès la naissance, incapables de s'accroître et de se renouveler : les neurones, les ovocytes ;
- des populations à vie longue et renouvellement lent : dans les parenchymes épithéliaux et les tissus conjonctifs ;
- des lignées cellulaires dont les éléments mûrs fonctionnels ont une vie courte ou très courte et sont renouvelés en permanence, à partir de cellules souches (épithéliums, cellules hématopoïétiques, lignée spermatique).
Les cellules des revêtements épithéliaux sont éliminées par desquamation, les globules sont phagocytés par les macrophages de la moelle, de la rate et du foie, une partie des PN est éliminée après migration à la surface des muqueuses, les cellules des parenchymes épithéliaux et du conjonctif sont détruites sur place par les macrophages, par processus d'apoptosequi résulte d'une adhérence non spécifique au macrophage, imputée à des modifications du glycocalix des cellules vieillies.


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