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Stéatose, hépatopathie et métabolisme de l’alcool


La stéatose est une surcharge cellulaire avec présence d'inclusions de triglycérides (excès de synthèse à partir des acides gras, insuffisance de catabolisme ou d'excrétion), visibles dans des cellules parenchymateuses qui n'en contiennent pas normalement (donc adipocytes exclus), à ne pas confondre avec un excès de cellules adipeuses (infiltration adipeuse).
Les stéatoses hépatiques : NB les hépatocytes synthétisent des acides gras à partir de l'acétate, captent les acides gras provenant du tissu adipeux et ceux des triglycérides contenus dans les "remnants" des chylo-microns et dans les VLDL d'origine entérocytaire, consomment ces acides gras par la bêta-oxydation, les utilisent pour l'estérification du cholestérol et la synthèse des phospholipides, construisent des triglycérides et les couplent à des apoprotéines et au cholestérol, pour les excréter dans le plasma sous forme de VLDL.
Les stéatoses hépatiques traduisent un déséquilibre entre synthèse et excrétion des triglycérides. La synthèse excessive de triglycérides, et donc l’hypertriglycéridémie peuvent résulter : d'un apport exagéré d'acides gras d'origine alimentaire / tissu adipeux (lipolyse par STH, l'adrénaline, certains toxiques (phosphore, CCl4, éthanol à doses massives)), d'une synthèse augmentée à partir de l'acétate (métabolisme du glucose, à un moindre degré de l'éthanol), d'une diminution de la bêta-oxydation, principal effet de l'éthanol, d'une estérification préférentielle du glycérol (sous l'effet de l'éthanol, par synthèse diminuée des phospholipides, en cas de déficit en facteurs lipotropes (choline et méthionine).
Une excrétion insuffisante des lipoprotéines, avec hypotriglycéridémie peut résulter : d'une synthèse insuffisante de la fraction protidique par carence en acides aminés, altération de l'ergastoplasme (phosphore, CCl4) ou des ribosomes (tétracyclines), d'une altération de l’ARN ribosomal par l'éthionine, d'un blocage de l'excrétiondes vésicules golgiennes, en présence d'acide orotique, par défaut d'ATP (altérations mitochondriales et action de l'éthionine) ou altération des microtubules.
 
Le foie stéatosique : vacuoles sont vides après inclusion (lipides dissous), visibles sur coupes congelées avec le noir Soudan, Soudan III (rouge), oil red. Elles sont de taille variable, souvent volumineuses, occupant rapidement la quasi totalité de la cellule qui est souvent hypertrophiée et arrondie, en refoulant un mince liseré cytoplasmique périphérique contenant un noyau aplati, dans certaines stéatoses particulières (tétracyclines, syndrome de Reye, stéatose aiguë gravidique et certaines stéatoses éthyliques aiguës), multiples petites vacuoles, dans des cellules peu déformées dont le noyau demeure central
Dans les stéatoses toxiques, syndrome de Reye, stéatose aiguë gravidique et certaines stéatoses éthyliques aiguës, coexistent des lésions dégénératives (du réticulum endoplasmique, des mitochondries) qui peuvent aboutir à la lyse cellulaire.
Dans les stéatoses nutritionnelles et les formes pures de stéatose éthylique, tous les organites cellulaires sont intacts, ce qui correspond à un fonctionnement hépatocytaire normal.
En cas de stéatose intense, possibilité de rupture des vacuoles et formation de pseudokystes graisseuxpolycycliques, à partir d'hépatocytes stéatosiques contigus + réaction macrophagique (lipogranulome). Les macrophages peuvent migrer dans les espaces portes +/- fibrose focale intralobulaire et portale (stéatose éthylique et des obésités graves).
La très grande majorité des stéatoses non toxiques, cependant, ne s'accompagne pas de réaction inflammatoire ni macrophagique et ne déclenche aucune fibrose.
Suffisamment intense, la stéatose pureprovoque une hépatomégalie régulière, assez molle, non douloureuse (sauf certaines formes aiguës avec distension capsulaire). En laparoscopie le foie est lisse, de teinte pâle un peu jaunâtre, avec un bord antérieur un peu émoussé. Sur tranche de section, le tissu hépatique a une teinte jaune pâle, une surface un peu onctueuse et sèche.
La stéatose peut être associée à d'autres lésions du foie qui modifient l'aspect macroscopique ; elle leur ajoute un caractère de pâleur jaunâtre. Par exemple, la teinte "rousse", que désigne le terme de "cirrhose" créé par Laennec, est due à la stéatose souvent associée aux cirrhoses éthyliques.
Les causes de stéatose hépatique sont nombreuses. On peut les classer en 3 groupes : cause nutritionnelle, par altération du métabolisme hépatocytaire, de causes diverses.
Les stéatoses nutritionnelles s'expliquent : par apport excessif d'acides gras aux hépatocytes ou surtout par une synthèse hépatocytaire excessive d'acides gras à partir du glucose, par synthèse insuffisante de lipoprotéines (carence protidique globale ou défaut d'acides aminés indispensables (lysine, thréonine, tryptophane), carence en facteurs lipotropes (choline, méthionine) nécessaires à la synthèse de phospholipides.
Stéatoses par apport métabolique excessif :
Chez les grands obèses peut exister une stéatose hépatique massive, qui peut se compliquer de lipogranulomes à évolution fibrosante.
Diabète : l'insuline favorise la pénétration du glucose dans les cellules ; dans les hépatocytes elle augmente la synthèse du glycogène et celle des acides gras. Dans le diabète par carence en insuline, c'est l'insulinothérapie, avec un régime mal équilibré, qui provoque l'accumulation dans les hépatocytes de glycogène puis de triglycérides.
Le syndrome de Mauriac associe, chez de jeunes diabétiques, une hypotrophie globale et une hépatomégalie (glycogénose + stéatose).
Dans le diabète "gras" de l'adulte, par diminution des récepteurs cellulaires de l'insuline, c'est la suralimentation globale, compensation de l'élévation du seuil de pénétration cellulaire du glucose, qui est responsable de la stéatose hépatique.
Stéatoses hépatiques carentielles : dans les carences alimentaires, jeûne prolongé, anorexies graves, dans les maldigestions (pancréatites, cholestases et fistules biliaires) et les affections intestinales avec malabsorption (maladie cœliaque) ou diarrhée (sprue), en cas de perte protidique importante (syndromes néphrotiques, rectocolite hémorragique).
Le Kwashiorkor, maladie carentielle (protéines et vitamines) des enfants après le sevrage, dans les pays tropicaux avec arrêt de croissance, atrophie musculaire, œdèmes, lésions cutanées (érythèmes, parakératose) et hépatomégalie ;, involution atrophique des muscles et de divers parenchymes (pancréas, glandes salivaires, muqueuse intestinale) ainsi qu'une stéatose hépatique périportale sans évolution cirrhogène.
Les stéatoses par altération du métabolisme hépatocytaire (toxiques et médicamenteuses) : après phosphore, tétrachlorure de carbone, éthionine, phalloïdine, tétracyclines. Elles inhibent la synthèse de la fraction protidique des lipoprotéines, ou altèrent les mitochondries (bêta-oxydation et ATP), ou bloquent l'excrétion des lipoprotéines. Certaines provoquent aussi une mobilisation excessive des graisses de réserve. La stéatose est volontiers microvacuolaire. L'atteinte des autres métabolismes cellulaires aboutit souvent à une nécrose hépatocytaire (sauf par les tétracyclines).
Stéatose éthylique : L'intoxication éthylique est la cause la plus fréquente de stéatose hépatique en Occident. Cette stéatose n'est pas de mécanisme nutritionnel (carence protidique ou en facteurs lipotropes), mais résulte de l'action directe de l'alcool.
Stéatose par anoxie hépatocytaire : à systématisation péri-acineuse s'observe au cours des anémies graves, en cas d'ischémie hépatique (Foie de choc), en cas de stase veineuse sus-hépatique (Foie cardiaque), elle est liée à la diminution de la bêta-oxydation des acides gras, de la synthèse des protéines et de l'excrétion des lipoprotéines.
Stéatose des hépatites : non présente dans les hépatites virales communes (A et B), dans l'hépatite amaryle, la stéatose médiolobulaire est classique, accompagnant la nécrose centrolobulaire avec corps de Councilman.
Tous les foyers inflammatoires intrahépatiques (foyers angiocholitiques, hépatites granulomateuses) sont volontiers entourés d'une couronne stéatosique.
On peut observer une stéatose hépatique dans le syndrome de Reye, stéatose gravidique et diverses circonstances : hyperlipémies, traitements corticoïdes, maladie de Wilson, plusieurs porphyries (porphyrie cutanée tardive, coproporphyrie hépatique, porphyrie variegata), lors de la "dématuration" prémitotique qui précède la regénération hépatocytaire ; ce signe est un élément de pronostic favorable dans les hépatites graves, dans certaines glycogénoses congénitales (types I, III , et certains déficits des phosphorylases hépatiques).
Stéatoses extra-hépatiques :épithélium intestinal dans l'abêtalipoprotéinémie, épithélium tubulaire rénal et fibres myocardiques dans le syndrome de Reye, muscle strié et myocarde dans le déficit congénital en carnitine.
La stéatose myocardique anoxique : surcharge des fibres myocardiques (aspect tigré du myocarde, strié de bandes jaunâtres), se voit dans les anémies graves, par défaut d'utilisation des acides gras, qui fournissent normalement une bonne part de l'énergie du myocarde, du fait de l'anoxie.
La stéatose des tissus néoplasiques : dans certains hépatocarcinomes, épithéliomas à cellules claires du rein.
 
La majeure partie (90%) de l'alcool ingéré est métabolisée, le reste étant éliminé par les urines, la sueur, le poumon (principe de l’alcootest). Ce métabolisme prioritaire s'effectue surtout dans les hépatocytes par oxydation de l'éthanol en acétaldéhyde puis en acétate
L'oxydation en acétaldéhyde : l'alcool-déshydrogénase(ADH) (80 à 90% du métabolisme de l’alcool) enzyme non inductible, dont l'activité est génétiquement déterminée, présente surtout dans les hépatocytes des zones centrolobulaires, oxyde l'éthanol avec réduction couplée de NAD en NADH. Une carence protidiquepeut entraîner, par insuffisance de l'ADH, la diminution de l'oxydation de l'éthanol (alcoolémie + élevée / prolongée chez les alcooliques chroniques dénutris).
Le système oxydant microsomal ou MEOS utilise le cytochrome P450, enzyme hémique inductible du REL oxyde l'éthanol avec réduction couplée du NADP en NADPH, son activité peut augmenter de 30% chez les alcooliques chroniques.
Le système catalase-xanthine oxydase, lui aussi localisé à la fraction microsome et inductible, oxyde l'éthanol à partir de l’H2O2.
L'oxydation de l’acétaldéhyde par une acétaldéhyde-déshydrogénase (ALDH), génétiquement déterminée, aboutit à l'acétate qui est métabolisé surtout dans le cycle citrique. En cas d’ALDH mitochondriale inactive, l'alcool déclenche une hyperacétaldéhydémieàeffet antabuse (le DisulfirameR agit par le même mécanisme) : congestion faciale, céphalées, somnolence, nausées, tachycardie et hypotension, faiblesse musculaire.
Le NADP / NAD sont régénérés au niveau de la chaîne oxydative des mitochondries (augmentée par les catécholamines, parfois accrue chez certains éthyliques) avec production d' H2O2 neutralisé par divers systèmes enzymatiques en particulier catalase et glutathion-peroxydase.
L'oxydation de 1 g d'alcool produit 7 calories. L’alcool induit un état hypermétabolique, avec consommation accrue d'O2, perte de calories, amaigrissement, perturbations des autres métabolismes et structures hépatocytaires par augmentation du rapport NADH/NAD, action directe de l'éthanol et surtout de l'acétaldéhyde sur diverses enzymes et structures.
L'alcool peut provoquer, contradictoirement :
- une hypoglycémie sévère, après importante ingestion d'alcool à jeun : l'inversion du rapport NAD/NADH modifie d'autres couples oxydo-réducteurs, dont le couple lactate/pyruvate et diminue la néoglucogénèse intra-hépatique par action sur la pyruvate-kinase ;
- une hyperglycémie pseudodiabétique, chez l'alcoolique chronique ; on l'explique par une inhibition du cycle citrique en présence d'un excès de NADH.
L'alcool et l'acétaldéhyde inhibent la synthèse des protéines par les mitochondries (protéines de structure des crêtes mitochondriales, fractions protidiques de la cytochrome-oxydase et de l'ATPase).
L'acétaldéhyde et l'acétate altèrent les microtubules des hépatocytes avec diminution de l'excrétion de protéines sériques (albumine, transferrine, complément) qui sont syn­thétisées en quantité normale par l'ergastoplasme, contradictoirement, la sécrétion des lipo­protéines est accrue, en particulier des VLDL avec hypertriglycéridémie ;
Peut-être, l'accumulation de débris de microtubules et de filaments intermédiaires sous l'aspect des "corps hyalins de Mallory"  ;
Peut-être, une entrave à la division des mitochondries (mégamitochondries).
L'intoxication éthylique entrave la régénération des hépa­tocytes(déficit en folates, diminution de la synthèse d'ADN, altération de la tubuline du fuseau mitotique)
L'alcool augmente l'activité de la d-aminolévulinique-synthétase, enzyme initiale et régulatrice de la synthèse de l'hème. Cet effet correspond d'ailleurs au phénomène d'induction de l'oxydation microsomale (le cytochrome P450 est une enzyme hémique) ; il aboutit à une synthèse accrue de toutes les por­phyrines avec une excrétion urinaire augmentée de coproporphyrine et une aggravation des troubles et des lésions de diverses porphyries.
L'alcool provoque l'induction du cytochrome P450 et augmente les autres activités enzymatiques du sys­tème des enzymes du REL (accroissement de la glycuroconjugaison de la bilirubine par l'alcool) avec des conséquences complexes avec :
facilitation(élimination du phénobar­bital accélérée chez l’alcoolique chronique à jeun) ;
compétition(élimination du phénobar­bital ralentie au coursd'une intoxication alcoolique).
Alcool et stéatose hépatocytaire
La carence protidique : conséquence d'un moindre besoin calorique, d’impératifs économiques liés à l'intoxication éthylique, des gastrites et de la pancréatite chronique éthyliques, elle était considérée comme la cause essentielle de la stéatose, par défaut de synthèse des lipoprotéines. Mais de nombreux arguments s'opposent à cette conception : au début de l'intoxication éthylique, les lipoprotéines plasmatiques sont augmentées et non diminuées, un régime hyperprotidique et enrichi en facteurs lipotropes ne prévient ni ne guérit une stéatose éthylique chez l'Homme.
La mobilisation excessive des acides gras du tissu adipeux : Cette lipolyse n'intervient qu'à l'occasion d'ingestions massives d'alcool (400g/jour). Très généralement, les acides gras de la stéatose alcoolique sont d'origine alimentaire ou par synthèse hépatocytaire.
Les anomalies du métabolisme hépatocytaire des acides gras : augmentation de la synthèse hépatocytaire des acides gras à partir de l'acétate, en présence de NADPH en excès, orientation préférentielle des acides gras vers l’estérification du glycérol plutôt que vers la synthèse de phospholipides, diminution de la bêta-oxydation : le NADH produit par l'oxydation de l'éthanol, qui est prioritaire, entre en compétition, au niveau de la chaîne oxydative des mitochondries, avec celui qui est normalement fourni par le cycle citrique, alimenté en particulier par l'oxydation des acides gras (cause prioritaire).
Les anomalies de l'excrétion des lipoprotéines : altérations des microtubules liées à l'alcool, déficit en ATP secondaire aux lésions mitochondriales dues à l'alcool.
 
Les lésions du foie alcoolique
L'augmentation du réticulum endoplasmique, accompa­gnant l'induction du MEOS, se traduit par une hypertro­phie hépatocytaire ave aspect éosinophile granuleux du cytoplasme.
La stéatose, typiquement macrovésiculaire, se présente ini­tialement sous forme d'inclusions sans membrane périphé­rique, différentes des liposomes des stéatoses toxiques. Elle est d'abondance variable, éventuellement massive.
Une rétention des protéines normalement excrétées par l'hépatocyte résulte de l'atteinte, par l'alcool, du système d'excrétion des vésicules golgiennes (fourniture diminuée d'ATP par les mitochondries, altérations des microtubules). Cette accumulation de protéines provoque une tuméfaction et une clarification du cytoplasme hépatocytaire .
L'atteinte des mitochondries : constante et importante avec des mégamitochondries globuleuses (action toxique de l'acétaldéhyde) avec diminution de synthèse des protéines mitochondriales (protéines de structure et enzymes), altérations de leurs membranes. Elle s'accompagne de perturbations fonctionnelles : perméabi­lité membranaire augmentée, diminution des réactions oxydatives.
Les corps hyalins de Mallory : amas éosinophiles de forme irrégulière du cytoplasme hépatocytaire clarifié. Amas de filaments intermé­diaires altérés. Se voient lors de l'hépatite alcoolique aiguë, lors de l'intoxica­tion au PexidR et sur­charges en cuivre des hépatocytes.
Rôles de l'influx calcique et de l'hypoxie dans la nécrose hépatocytaire : ce Ca2+ est concentré dans les mitochondries où il bloque les enzymes de la chaîne respira­toire.
L'alcool, comme divers anesthésiques, fluidifie les membranes plasmiques en modifiant leurs phospholipides.
Ces mécanismes pourraient rendre compte de 2 faits :
Le caractère imprévisible de la nécrose hépatocytaire chez les alcooliques. Elle ne dépendrait, en effet, pas seulement de la quantité d’alcool ingérée mais de l'action simultanée d'autres substances à dose infratoxique.
La localisation péri-acineuse de cette nécrose, bien que l'activité de l'ADH prédomine dans les zones centro-acineuses. L’action de l'ADH s'accompagne d'une consommation accrue d'O2 et accentue l'hypoxie des territoires péri-acineux. Cette hypoxie qui réduit l'activité de l'ATPase membranaire, pourrait contribuer, avec l’action physique de l'alcool sur la membrane plasmique, à l'influx de Ca2+ intracellulaire directement responsable de la nécrose.
Réactions leucocytaires et fibrose
La stéatose est bien supportée. La rupture des macrovacuoles et les pseudokystes graisseux peuvent déclencher un lipogranulome évoluant vers des cicatrices fibreuses focales intralobulaires. Ce processus est aussi à l'origine de modifications des espaces portes : infiltration leucocytaire polymorphe et fibrose.
La cytolyse et les corps hyalins de Mallory provoquent un afflux de PNN, avec fibrose cicatricielle mutilante, avec parfois auto-immunisation, avec afflux de lymphocytes T (cas de persistance de nécroses hépatocytaires plusieurs semaines / mois après l'arrêt de l'intoxication, avec hépatite chronique.
La fibrose qui succède à certaines formes d'atteinte hépatocytaire éthylique a 2 localisations :
- les espaces porte : fibrose "paralipophagique" et fibrose du processus d'hépatite chronique éventuel ;
- les zones périphériques des acini : fibrose cicatricielle après destruction hépatocytaire dans ces zones les plus fragiles. C'est cette fibrose qui peut conduire aux septa interporte et au remaniement cirrhotique.
La fibrose cicatricielle est obligatoire après la cytolyse hépatocytaire de l'hépatite alcoolique aiguë, sans possibilité de réparation parfaite comme dans d'autres nécroses hépatocytaires (hépatites virales bénignes, certaines hépatites médicamenteuses), cette évolution cicatricielle obligatoire tient à l'intervention des PNN (lyse de la charpente normale, stimulation de la fibrogénèse par les cellules parasinusoïdales), mais l'alcool augmente la synthèse de collagène par les fibroblastes.
On peut distinguer 4 modes d’expression.
La tolérance : Une intoxication alcoolique importante et prolongée peut ne provoquer aucune lésion hépatique, chez certains sujets dont l'équipement enzymatique est favorable (ou en l'absence d'hypoxie et d’autres agents toxiques).
L'hypertrophie hépatocytaire simple sans stéatose, par augmentation du REL (stimulation enzymatique), accumulation de protéines non excrétées (témoin d'une atteinte du système microtubulaire) avec signes biologiques discrets de cytolyse.
L'hépatopathie alcoolique chronique : hépatomégalie avec stéatose.
Ces lésions sont souvent bien supportées et régres­sives quand l'intoxication est arrêtée.
La cirrhose : évolution lente, progressive, qui peut être stoppée par l'arrêt de l'intoxication. D’abord fibrose focale péri-acineuse et fibrose portale, rapprochement des pédicules portes et sus-hépati­ques, septa interpédiculaires d'abord localisés, régénération nodulaire d'abord partielle. Le risque cirrhogène ne concerne que certains sujets (prévisible si développement précoce d'une fibrose pariétale des veinules centrolobulaires).
Les hépatopathies alcooliques aiguës
On peut distinguer :
- des nécroses submassives, détruisant largement la zone centrolobulaire, la fibrose dense qui leur succède oblitère les veines centrolobulaires. Cette maladie hyaline sclérosante donne un gros foie de teinte pâle (fibrose), lisse (car il n'y a pas de régénération nodulaire du parenchyme), avec hypertension portale (malgré l'absence de cirrhose, du fait de l'oblitération des veines centrolobulaires) et insuffisance hépatocellulaire grave ;
- des nécroses zonaires, dans les territoires péri-acineux ; la fibrose qui leur succède constitue des septa interpédicu­laires et la partie centrale des acini régénère en microno­dules ; ce type de lésion aboutit donc d'emblée à une cirr­hose septale micronodulaire ;
- des nécroses focales aboutissant à des foyers cicatriciels fibreux isolés, à topographie centrolobulaire ou péri-aci­neuse. La répétition de ces lésions conduit aussi à la cirr­hose septale micronodulaire.
Cliniquement, l'évolution et la gravité de l'insuffisance hépa­tocellulaire diffèrent selon l'abondance des lésions : Mais toutes ces formes ont en commun : une hépatomégalie douloureuse, un syndrome inflammatoire avec fièvre et polynucléose san­guine, parfois un ictère. Ce tableau clinique de l'hépatite alcoolique aiguë ne doit pas être confondu avec un syndrome infectieux chirurgical, en particulier une cholécystite avec angiocholite.
La cirrhose alcoolique peut donc se constituer de 2 façons soit d'emblée, lors d'une hépatite alcoolique aiguë grave avec nécrose zonaire ; aucun traitement actuel ne peut éviter cette évolution, soit progressivement, au cours de l'évolution, sur de nombreuses années, d'une hépatopathie alcoolique chronique ; cette évolution peut être stoppée par l'arrêt de l'intoxication.


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