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Métabolisme du calcium


Métabolisme du calcium : Le calcium existe sous 2 formes, une forme ionisée (nombreuses activités enzymatiques), une forme cristallisée, associée essentiellement au phosphore, qui assure la rigidité du squelette.
Le calcium cellulaire a un rôle essentiel : Bien que le Ca2+ intervienne aussi dans le milieu extracellulaire (coagulation et activation du complément, régulation du pH), son rôle au niveau cellulaire est tout à fait essentiel.
Les membranes plasmique, mitochondriale et du REL maintiennent une Ca2+ cytosolique basse par rapport au milieu extracellulaire / microsomes / réticulum endoplasmique et surtout les mitochondries, par des "pompes à Ca2+" qui utilisent l'énergie de l'ATP.
L'augmentation de la concentration du Ca2+ dans le cytosol peut résulter de la pénétration du Ca2+ extracellulaire à travers la membrane plasmique (contraction musculaire), d'un relargage du Ca2+ mitochondrial sous l'effet de l'AMP cyclique formé par diverses activations membranaires (hormones peptidiques, agents leucotactiques dans le cas des phagocytes).
Cette concentration de Ca2+ dans le cytosol intervient dans de nombreux processus, à partir de trois types d'action :
Activation d’enzymes, souvent par l'intermédiaire de protéine-kinases (glycogénolyse et la lipolyse du tissu adipeux), le Ca2+ permet aussi l'action de la phospholipase membranaire (synthèse des prostaglandines, leucotriènes, PAF par les cellules inflammatoires)
Fixation à la troponine liée à l'actine (contraction des cellulesmusculaires et des microfilaments dans nombreux types de cellules).
Modification de l'expression des gènesavec synthèse de mARN, à partir de l'activation des protéines phosphorylées.
D'autre part le Ca2+ se fixe sur une protéine du cytosol, la calmoduline, qui active alors la phosphodiestérase, enzyme responsable de la décyclisation de l'AMP cyclique.
Dans les liquides extracellulaires, on dose un gramme de calcium, dont 700 mg sont répartis dans le liquide interstitiel. Ce secteur, pauvre en albumine, contient surtout du calcium ionisé.
Dans le plasma , la calcémie, intimement liée à la phosphorémie demeure d’une constance quasi absolue dans l’organisme (95 à 100 mg/l ou 2.75 mmol/l, dont 56 à 60% sont ionisés en fonction du pH et du taux des protéines plasmatiques), dosé par les méthodes complexométriques classiques, de 86 à 96 mg par la méthode moderne d’absorption atomique. Les concentrations des ions calcium (Ca2+) et des ions phosphate (PO43-) du plasma se comportent, en général, comme si le produit Ca2+ x PO43- est constant. Entre certaines limites, l’augmentation du phosphate plasmatique cause une diminution du calcium sérique et réciproquement.
Le squelette adulte stocke 99 % du calcium de l’organisme (1000 à 1300 g, 30 g chez le nouveau-né). Dans l’os, le calcium forme d’un cristal proche de l’hydroxyapatite fixé au collagène de l'osséine, dont la composition varie au cours de la vie. Très faible proportion (environ 4g) de Ca2+ immédiatement échangeable, sous forme de phosphate monocalcique soluble.
Dans les tissus mous, on trouve chez l’adulte environ 10 g de calcium, dont une grande partie est intracellulaire et une fraction contenue dans les calcifications viscérales qui augmentent avec l’âge.
Le taux de la calcémie est réglé par un mécanisme de rétroaction tel que sa diminution entraîne une sécrétion accrue de parathormone et que l’hypercalcémie supprime cette sécrétion et suscite la production de calcitonine. Cette régulation est habituellement si précise que le taux de la calcémie est une des constantes les plus fixes de l’organisme. Mesurées par spectrophotométrie d’absorption atomique, les valeurs normales, chez l’adulte, de la concentration de calcium sérique total sont comprises entre 2,10 et 2,53 mmol/L à jeun (intervalle de confiance à 95 % de la moyenne de la calcémie chez les sujets normaux) ; elles sont modérément supérieures, d’environ 0,1 mmol/L, chez l’enfant et l’adolescent. En période postprandiale, la concentration de calcium total augmente : la variation observée peut atteindre 0,15 mmol/L chez les sujets normaux, voire plus chez les sujets qui ont une hyperabsorption intestinale du calcium.
Pourtant, le calcium plasmatique ne constitue pas un secteur homogène. En effet, 40 % sont liés aux protéines (surtout les albumines) sous forme de protéinate de calcium ; cette fraction constitue la partie non ultrafiltrable du calcium plasmatique ; le reste se répartit en une fraction ionisée (55 %) et une fraction ultrafiltrable , mais dissimulée aux échanges métaboliques grâce à une chélation par les acides citrique et lactique (5 %).
Ainsi, si diminution de l’albuminémie alors diminution de la fraction du calcium total liée à cette protéine, et donc diminution de la calcémie, sans variation du calcium ionisé si hyper albuminémie ou myélome, alors augmentation du calcium total sans modification du calcium ionisé.
De même, les variations de pH induisent des variations de la fraction du calcium liée à l’albumine parce que les ions H+ et les ions Ca++ sont en compétition pour la liaison à l’albumine. Ainsi, si acidose aiguë, le calcium lié à l’albumine diminue, le calcium libre augmente et la concentration de calcium total ne varie pas. Si acidose chronique, la concentration de calcium ionisé se normalise, grâce aux hormones calciotropes et la concentration de calcium total diminue. Inverse en cas d’alcalose extracellulaire. Ainsi si alcalose ventilatoire aiguë (lors d’un prélèvement douloureux / sujet émotif), alors diminution brutale du calcium ionisé sérique et augmentation du calcium lié aux protéines.
Une telle variation de l’état acide-base est reconnue par les appareils de mesure du calcium ionisé, qui possèdent, outre l’électrode spécifique pour la mesure du calcium libre, une électrode pH.
Ceci permet à ces appareils de proposer une valeur de concentration de calcium ionisé corrigée, calculée pour un pH sanguin de 7,40. Cette valeur corrigée est licite en cas de perturbation brutale de l’état acidebase, mais illégitime si désordre prolongé de l’état acide-base.
En résumé, en l’absence d’anomalie des protéines sanguines et du pH extracellulaire, une anomalie de la concentration de calcium ionisé peut être détectée de manière fiable par la mesure du calcium total.
En revanche , en cas de l’une et/ou l’autre de ces anomalies, la mesure directe de la concentration du calcium ionisé, grâce à une électrode spécifique, doit être effectuée.
Cette mesure nécessite quelques précautions quant à la technique de prélèvement, celui-ci devant être effectué sur un membre au repos et, au mieux, sans garrot, pour éviter les variations du pH sanguin.
Pertes de calcium par l’organisme : C’est à partir du calcium plasmatique que se font les pertes de calcium ; les urines, les fèces, la sueur éliminent chaque jour une quantité de calcium que l’alimentation doit compenser.
Le glomérule rénal laisse passer le calcium ultrafiltrable du plasma qui n’est pas réabsorbé entièrement par le système tubulaire, et l’urine définitive en contient, par 24 heures, de 100 à 300 mg (réabsorption passive, la plus importante, dans la portion proximale, réabsorption active, hormonodépendante, dans la portion distale). La calciurie dépend peu du régime alimentaire ; lorsque celui-ci est très riche en calcium, l’intestin n’absorbe pas de calcium en excès ; un régime sans calcium abaisse peu la calciurie ; par contre, lorsque l’absorption intestinale est majorée par la vitamine D, la calciurie augmente si le squelette n’a pas besoin de ce calcium excédentaire.
Certaines affections rénales peuvent se traduire par une hypercalciurie (acidose tubulaire, « hypercalcémie idiopathique »), d’autres par une hypocalciurie (insuffisance rénale globale).
L’ostéolyse libère le calcium osseux et augmente la calciurie (hyperparathyroïdie).
L’intestin constitue une voie de déperdition calcique obligatoire, car les sécrétions digestives (pancréatique, biliaire, gastrique et iléale) contiennent du calcium « endogène », qui se mélange au calcium alimentaire et n’est réabsorbé qu’en partie. Normalement, la perte quotidienne représentée par le « calcium endogène fécal » est de 140 mg. Les techniques utilisant le calcium isotopique permettent de le mesurer avec une précision suffisante. Le calcium endogène fécal est augmenté dans les entéropathies ; il diminue lorsque l’absorption intestinale augmente.
La sueur est aussi une cause de perte calcique, souvent négligée dans les bilans. On l’estime à 50 mg par jour, mais elle pourrait atteindre 300 mg.
Besoins alimentaires : L’organisme adulte normal perd ainsi chaque jour une quantité de calcium de l’ordre de 400 mg, que l’alimentation doit remplacer. Compte tenu de l’absorption digestive qui ne concerne qu’à peine la moitié du calcium ingéré, les besoins alimentaires sont donc en moyenne de 800 mg. Chez l’enfant, qui doit non seulement équilibrer les pertes, mais aussi construire son squelette, les besoins sont doublés. Chez la femme enceinte et au cours de l’allaitement, les besoins sont triplés.
Les aliments riches en calcium sont : les fromages (de 100 à 500 mg pour 100 g), le lait (100 mg), les choux (50 mg), les légumes secs (100 mg) et les fruits secs (200 mg).
Absorption : L’absorption du calcium est assurée par deux mécanismes distincts : l’un est passif, par simple diffusion (son importance est mal connue) ; l’autre est un processus actif, situé dans la dernière portion du duodénum et les 30 cm initiaux de l’iléon.
L’ion calcium est transporté du pôle muqueux au pôle séreux de la cellule intestinale par la protéine vectrice de Wassermann. La synthèse ou la mise en jeu de cette protéine demande la présence de vitamine D sous sa forme hydroxylée. La fraction active de la vitamine D semble être, non pas le 25-OH cholécalciférol, mais le 1.25-OH cholécalciférol. Une bonne absorption calcique demande une muqueuse intacte, une ionisation du calcium alimentaire, une absorption normale de vitamine D et une bonne hydroxylation hépatique de celle-ci.
L’absorption intestinale du calcium concerne de 20 à 60 % du calcium alimentaire (bilan positif d'absorption de 150mg / j). Il existe probablement une adaptation aux besoins de l’organisme, mais le mécanisme de celle-ci est peu connu. On sait que la parathormone et les œstrogènes favorisent l’absorption, alors que le cortisol la déprime.
Échanges internes : En permanence l’os est en remaniement, les cellules osseuses libèrent ou fixent du calcium (500 mg/jour).
La solubilisation du calcium cristallisé dépend de la concen­tration locale en ions H + , qui est modifiée en particulier par l'activité métabolique des cellules osseuses.
Les ostéocytes par lyse ou accrétion en bordure des lacunes péri-ostéocytaires, régulent le permanente normale du Ca2+ osseux échangeable, sous stimulation hormonale (PTH). Les cellules des lames mésenchymateuses, sous-périostée et surtout endostale, par remodelage permanent de l'os (cf. infra), leur activité équilibrée ne participe pas à la régulation de la calcémie, au moins dans les conditions normales.
Le bilan des échanges calciques au niveau de l'os porte sur environ 1500mg/jour
Régulation : L’organisme est équipé pour maintenir la calcémie à un niveau constant : l’efficacité physiologique fondamentale de cette régulation repose sur l’action du couple parathormone-calcitonine. Lorsque la calcémie baisse, le taux de parathormone augmente immédiatement dans le plasma. Les cellules parathyroïdiennes ont dans leur membrane plasmique un récepteur spécifique (CaSR) dont le calcium libre extracellulaire est le ligand physiologique, ce récepteur adapte la sécrétion parathyroïdienne de PTH à la concentration de calcium libre extracellulaire. Si l’hypocalcémie se prolonge, l’hypersécrétion de PTH est amplifiée par une diminution de la dégradation intracellulaire de la PTH. Puis, l’expression du gène de la PTH est accrue, se traduisant par une augmentation de l’acide ribonucléique messager (ARNm) intracellulaire de la prépro-PTH. Enfin, une hypocalcémie chronique entraîne une hyperplasie parathyroïdienne.
Lorsque la calcémie augmente, le taux de parathormone tend vers zéro et la calcitonine est sécrétée. La parathormone rétablit la calcémie, d’une part, en augmentant l’ostéolyse et l’absorption calcique, d’autre part, en diminuant la calciurie. La calcitonine abaisse la calcémie en freinant l’ostéolyse.
D’autres hormones ont une influence sur le métabolisme du calcium. Leur participation directe à un système de régulation n’est pas établie. Il s’agit : des hormones sexuelles qui stimulent l’absorption et l’activité ostéoblastique, du cortisol qui les déprime, de la thyroxine de l’hormone somatotrope et du glucagon. Outre son action primordiale sur l’absorption, la vitamine D facilite l’action de la parathormone. Vitamine D dans l'homéostase minérale
La forme active de la vitamine D, ou 1,25-(OH)2-cholécalciférol résulte de 2 hydroxylations successives du cholécalciférol alimentaire ou formé par les UV dans la peau : la première (25-(OH)-D3) intervient dans le foie, la seconde dépend d'une alpha-hydroxylase mitochondriale de l'épithélium tubulaire proximal du rein (accrue par l'hypocalcémie, l’hypophosphorémie et la parathormone). La vitamine D active agit comme une hormone stéroïde : en déclenchant la synthèse de la "calcium binding protein" par les entérocytes, en permettant la concentration du Ca2+ dans les organites de stockage de toutes les cellules. Elle est catabolisée par les enzymes microsomales hépatocytaires.
Les parathyroïdes sont responsables de la sécrétion de parathormone, qui est un polypeptide de 84 acides aminés (9500 Da), la demi-vie de l’hormone dans le sang circulant serait de 10 à 20 minutes. Sa dégradation a lieu dans le tissu hépatique. Elle est codée par le bras court du chromosome 11, un premier précurseur est la pré-proPTH, sécrétée dans les cellules principales et oncocytaires qui subit dans le réticulum endoplasmique une perte de 25 acides aminés en N terminal, pour devenir la proPTH qui subit un nouveau clivage de 6 acides aminés en N terminal et devient ainsi la PTH, régulateur du métabolisme calcique. La sécrétion des parathyroïdes est stimulée par la chute du taux du calcium plasmatique.
Le rôle de la parathormone est de maintenir l’équilibre calcique en agissant sur deux récepteurs :
- le squelette, dont elle suscite la déminéralisation calcique des lamelles osseuses par inhibition de l’ostéogénèse et augmentation de la résorption osseuse par inhibition de l’ostéogenèse et augmentation de la résorption osseuse, seuls les ostéoblastes ont des récepteurs pour la PTH, l’action sur les ostéoclastes est donc indirecte.
- L’absorption intestinale du calcium dépend dans une certaine mesure de la présence de l’hormone et de la vitamine D dont l’action est comparable. En effet, cette dernière ne favorise pas seulement l’absorption intestinale du calcium, mais elle exerce aussi une action sur l’ostéolyse avec production de citrate.
-le rein au niveau duquel la parathormone augmente l’excrétion urinaire de phosphate, sodium et potassium et réduit celles de calcium, magnésium et ions H+ par les tubes contournés, déclenchant ainsi, indirectement, une libération des phosphates squelettiques, et par là-même, une hypercalcémie.
- augmentation de l'hydroxylation du 25(OH)-D3


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