» Anatomie pathologique générale auto-immunité

auto-immunité


Auto-immunité : C’est une déviation des réactions immunitaires, normalement dirigées contre un agent extérieur, qui se retournent contre les propres constituants de l’organisme. L’auto-immunité a été accusée d’entraîner des cancers et elle accompagne l’évolution de certains d’entre eux. Les divers lymphocytes responsables de l’immunité sont éduqués, pendant le développement de l’organisme, pour reconnaître ses divers constituants et ne pas réagir contre eux. Cette cohabitation peut être perturbée.
Malgré de complexes mécanismes de régulation, des catégories de lymphocytes, dirigés contre des constituants de l’organisme et normalement détruits par apoptose, attaquent des substances / cellules entraînant des maladies auto-immunes voire évoluent vers un lymphome.
- Perte de la fonction T suppressive avec emballement des cellules B : LEAD, et diverses maladies auto-immunes associées, divers déficits immunitaires dissociés, congénitaux ou acquis, LLC où existe un déficit des lymphocytes T, thymomes.
- fonctionnement excessif des cellules T Helper, qui peuvent déclencher la réaction des lymphocytes B auto-réactifs normalement présents mais non actifs dans deux types de circonstances. Lors d’une greffe allogénique, les lymphocytes Th élaborent des facteurs helpers non spécifiques qui activent tous les lymphocytes B, y compris auto-réactifs latents.
Lorsque les épitopes ou cellules de l’organisme sont modifiées par un produit chimique ou un virus, cette modification les fait apparaître étrangères : avec réaction immunitaire. Ex : l’alpha méthyl dopa entraîne une anémie hémolytique en se fixant sur les GR, il modifie leur Ag Rh et provoque une réaction immunitaire contre ces Ag modifiés, sinon :purpura thrombopénique au sédormid, agranulocytose à l'amidopyrine, syndromes lupiques, avec Ac antinucléaires, induits par l’hydralazine, l'isoniazide, la procaïnamide, la D-pénicillamine.
La pénétration d’un Ag étranger qui ressemble à un Ag du soi, entraîne la production d’Ac qui reconnaissent et causent la destruction des 2 Ag avec réaction croisée (syndromes post-streptococciques RAA et GNA, chorée de Sydenham, myocardite auto-immune dans la maladie de Chagas). Les virus peuvent faire apparaître des néo-Ag à la surface des cellules de l’hôte (sclérose en plaques, diabète insulinodépendant).
Hyperactivité intrinsèque du lymphocyte B : Les lymphocytes B (clones auto-réactifs normalement inhibés) peuvent être activés de façon non spécifique par des substances diverses agissant comme des lectines mitogènes. Des bactéries et lipopolysaccharides bactériens, des virus, des parasites (trypanosome, plasmodium) peuvent déclencher la formation d'Ac anti-nucléaires, de facteur rhumatoïde, d'Ac hémolytiques et anti-muscle lisse.
 
- Perturbation du réseau idiotypique : La pénétration d’un Ag entraîne la formation d’un Ac spécifique qui, lui-même, se comporte comme un Ag avec Ac2 dirigé contre l’Ac1 et ainsi de suite (Ac3 anti Ac2 ; Ac4 anti Ac3…). L’Ac2 entraîne un feed back négatif sur l’Ac1 et c’est ainsi pour les autres Ac. Ceci entraîne l’arrêt de la réponse immune à une certaine limite. La perturbation du réseau idiotypiquepar manque d’un auto-Ac anti-idiotype peut entraîner l’emballement de la réponse immunitaire humorale.
- Le contact avec les lymphocytes d'Ag exclus, non protégés par l'inhibition clonale (les protéines du cristallin / vitré, spermatozoïdes, colloïde thyroïdienne n'ont normalement pas de contact avec les lymphocytes et n'induisent pas de tolérance immunitaire par inhibition clonale). L’inhibition clonale se fait chez le fœtus (les clones de lymphocytes reconnaissant les auto-Ag sont éliminés), seuls y échappent les clones de lymphocytes dirigés vis-à-vis d’auto Ag séquestrés. Un traumatisme, une réaction inflammatoire qui mettent leur Ag en contact avec les lymphocytes permettent le développement d'une réaction auto-immune. Actuellement une seule maladie est retenue dans cette catégorie : uvéite phaco-anaphylactique.
Certains cancers produisent des anticorps anormaux qui, en grande quantité, se comportent comme des auto-anticorps dirigés contre certaines cellules syndromes paranéoplasiques).
Rappel des mécanismes de tolérance : Les lymphocytes T au cours de leur maturation dans le thymus subissent une sélection positive : au niveau cortical (cellules reconnaissant l’Ag de CMH), négative : au niveau médullaire thymique (les cellules reconnaissent les auto-Ag sont détruits par apoptose). Les lymphocytes T circulants reconnaissent l’Ag du CMH non l’Ag du soi. Les cellules auto-réactives sont des cellules qui ont échappés au mécanisme de sélection négative.
Les facteurs favorisant l’auto-immunité : sexe féminin, infections virales, bactériennes et parasitaires, médicaments (Lupus induit). Age : les maladies auto-immunes surviennent chez le jeune adulte, mais la fréquence des auto-Ac chez le sujet sain augmente avec l’âge avec auto-immunité naturelle.
Facteurs génétiques : les jumeaux homozygotes expriment la même maladie auto-immune, il existe des familles à maladie auto-immune, association fréquente de maladies auto-immunes (thyroïdite chronique et Biermer / Addison)..
Association entre certains Ag HLA et auto-immunité : HLA DR qui conditionne l'amplitude de la réaction T-dépendante ; les allèles DR2, 3, 4 et 5 sont souvent corrélés aux maladies auto-immunes dans les populations blanches (PCE et DR4, LEAD et DR2 et 3, Basedow et DR3. HLA A et B nécessaires à l'action cytotoxique des lymphocytes T : HLA B27 et spondylarthrite ankylosante, HLA B8 et maladie de Basedow ou syndrome de Sjögren
Les gènes VH et VL (portion variable des Ig et idiotypes), corrélation entre certains allotypes Gm et la maladie de Basedow, la myasthénie, l'hépatite chronique active et les diabètes insulinorésistants par Ac antirécepteurs.
Les auto-Ac agissent par : blocage fonctionnel dans le diabète insulinodépendant, l’auto-Ac bloque le récepteur à l’insuline, dans la myasthénie (auto-immunité anti-Acétylcholine), dans le Biermer, l’auto-Ac se fixe au facteur intrinsèque le bloquant et empêchant l’absorption de vit B12. Anticoagulants circulants : Syndrome des anticorps antiphospholipides dans le Lupus. Par stimulation fonctionnelle, dans le Basedow l’auto-Ac se fixe sur le récepteur à TSH et le stimule en permanence.
La cytolyse:elle peut être directe par le complément (anémie hémolytique auto-immune, le complément se fixe sur le GR grâce à l’auto-Ac, il est activé par voie classique, aboutissant au CAM qui lyse le GR. Les cellules NK dans la thyroïdite auto-immune.
Elle peut être indirecte par opsonisation lors du purpura thrombopénique auto-immun, l’auto-Ac fixé sur la plaquette joue le rôle d’opsonine qui favorise la phagocytose par les macrophages.
Formation et dépôts de complexes immuns, (vascularites , LEAD, glomérulopathies au cours de thyroïdites subaiguës). Possibilité de réactions inflammatoires allergiques.
Inflammation : infiltrat lymphocytaire (T activés + B organisés souvent en follicules), traduisant la réaction immunitaire locale aux auto-antigènes, réaction inflammatoire exsudative avec PN, suite à la lyse cellulaire et activation du complément par les Ig, réaction macrophagique par activation des macrophages par les lymphocytes T, effet leucotactique des cellules lysées ou des Ig.
 
Les maladies auto-immunes spécifiques d’un organe : L’auto-Ac a une spécificité définie et restreinte à un organe, à un tissu ou à un type de cellule.
Anémies hémolytiques acquises par Ac hémolytiques, en présence de complément. Les iso-Ac sont accidentels (transfusions, incompatibilité fœtomaternelle), il s'agit surtout d'auto-Ac, sinon agranulocytose ou thrombopénies plus fréquentes (PTI).
Auto-Ac anti-thyroïde : Basedow (le plasma contient des Ac anti-colloïde, anti-TG et anti-cellulaire (fraction microsome)), Hashimoto (le plasma contient des Ac anti-TG et anti-microsomes de l'épithélium thyroïdien).
Auto-Ac anti-surrénale : insuffisance surrénale lente (le plasma contient des Ac anti-fraction microsome des cellules de la glomérulée, voire des Ac anti-cellules stéroïdes de la couche fasciculée).
Auto-Ac anti-ilôts de Langerhans et diabète juvénile (réaction auto-immune déclenchée par un virus ourlien, le virus coxsackie B14). Certains allèles HLA représentent un facteur de risque, en favorisant soit l'infection virale, soit la réaction immunitaire.
Certains diabètes insipides idiopathiques sont attribués à des auto-Ac spécifiques des cellules de la neuro-hypophyse sécrétant la vasopressine.
La maladie de Gougerot-Sjögren
La gastrite de la maladie de Biermer : atrophie des glandes de la muqueuse fundique, avec infiltration lymphoplasmocytaire du chorion. Présence d’Ac anti-cellules pariétales des glandes fundiques (peu spécifiques et d’Ac anti-facteur intrinsèque, qui empêchent sa combinaison avec la vitamine B12 et l'absorption du complexe par la muqueuse intestinale.
L'hépatite chronique agressive (HCA) : La nécrose morcelante périportale témoigne d'un processus immunotoxique avec fibrose inflammatoire qui se propage aux pédicules centro-acineux (septa actifs) : pseudo-cirrhose qui peut évoluer vers une cirrhose vraie
L'intervention de l'immunité à médiation cellulaire paraît dominante, mais il existe aussi une hyperglobulinémie et d'autres manifestations auto-immunes et allergiques sont possibles, parfois lupoïdes. Cette HCA peut être provoquée par le virus de l'hépatite B, par des médicaments et même par l'éthanol.
La cirrhose biliaire primitive  : les lésions de cholangiolite avec infiltration lymphocytaire résultent d'un mécanisme immunocytotoxique. Les Ac anti-mitochondries (en fait, anti-nucléoles) retrouvés dans le plasma sont assez spécifiques mais ne paraissent pas responsables des lésions. Dans ces deux affections, une prépondérance des lymphocytes T suppresseurs-cytotoxiques a été constatée dans les lésions.
Lésions cutanées  : dans le psoriasis, des Ac IgG, normalement présents dans le plasma, se fixent sur des Ag des cellules de la couche cornée de l’épiderme. Ces Ac anti-stratum corneum activent le complément qui attire les polynucléaires dans l'épidémie. Ce phénomène représente l'une des lésions élémentaires du psoriasis. Certaines dépigmentations sont imputées à la destruction des mélanocytes par une réaction auto-immune (vitiligo, halo-nevus de Sutton, certains cas de blanchissement très rapide des cheveux). La pelade, la destruction des follicules pilaires a été imputée aussi à une réaction auto-immune.
Les maladies démyélinisantes auto-immunes : Les encéphalites périveineuses allergiques. L’injection d'extraits de tissu nerveux (contenant les protéines basiques de la myéline) provoque, chez l'animal, une encéphalomyélite allergique caractérisée par des foyers de démyélinisation périvasculaire. On détecte des Ac dans le plasma, mais leur taux n'est pas en relation avec l'importance des lésions qui dépendent aussi d'une altération de la barrière hémo-encéphalique et surtout de l'action locale des lymphocytes T.
C'est faits ont été rapprochés des lésions que l'on peut observer chez l'hommeaprès vaccination anti-rabique, dans les encéphalites aiguës post-infectieuses (rougeole, varicelle, oreillons, variole, vaccine) ou spontanées (encéphalite hémorragique de Hurst).
La sclérose en plaques et le syndrome de Guillain-Barré : lésions de la substance blanche du SNC, évoluant à chaque poussée de SEP, avec phases successives d'infiltration lyrnphocytaire, de démyélinisation et de cicatrice gliale. Des facteurs géographiques (climat tempéré froid), raciaux (caucasiens) et génétiques (groupes HLA A3, B7, D2) favorisent cette maladie dont l'étiologie virale (paramyxovirus de type rougeoleux) n'a pu être démontrée. De nombreux arguments évoquent une auto-immunisation contre la myéline ou les oligodendrocytes,à la faveur d'une dysrégulation immunitaire : infiltrats lymphoïdes initiaux et sécrétion locale d'Ig oligoclonales, présence fréquente, dans le sérum des malades, d'Ac détruisant la myéline ou les oligodendrocytes in vitro, et dans le LCR, d'Ac anti-PBM (protéine basique de la myéline), transformation blastique de leurs lymphocytes au contact de cette PBM, in vitro, diminution des lymphocytes Ts du sang et celle de l'interféron I, en phase d'activité.
Certaines polyneuropathies chroniques accompagnant des dysglobulinémies (en particulier au cours de la maladie de Waldenstrom) paraissent dépendre d'une activité anticorps de l'Ig monoclonale anormale, dirigée contre des Ag de la myéline ou la vimentine des filaments intermédiaires des cellules de Schwann.
Certaines inflammations oculaires : L'uvéite phako-anaphylactique : iridocyclite avec réaction macrophagique déclenchée, après incubation parfois longue, par l'issue du contenu du cristallin hors de sa capsule à l'occasion d'un traumatisme, d'une extraction intracapsulaire, ou dans l'évolution d'une cataracte.
L'ophtalmie sympathique : A la suite d'une plaie, d'une infection, d'une tumeur choroïdienne d'un œil (dit sympathisé), on peut voir se développer dans l'autre œil (dit sympathisant) une réaction lymphocytaire et granulomateuse. Elle traduit une auto-immunisation contre les protéines du corps vitré ou le pigment choroïdien.
 
Les maladies auto-immunes systémiques : Les auto-Ac sont ubiquitaires : GVH, LEAD qui associe des lésions immunotoxiques de l'ADN nucléaire (phénomène LE), anémie hémolytique et leucopénie, atteinte des kératinocytes profonds de l'épiderme, des lésions par dépôt de complexes immuns (ADN + anti-ADN) avec atteinte des séreuses, poumons, et surtout des glomérules rénaux et des dépôts sur la basale épidermique.
Auto-Ac anti-nucléaires : LEAD, connectivites.
Auto-Ac anti-mitochondries : Cirrhose biliaire primitive.
 
Des Ac peuvent modifier des réactions biologiques soit en neutralisant une substance active (modification de la structure tertiaire de la molécule, formation de complexes immuns captés par les macrophages), soit en se fixant au récepteur cellulaire de cette substance (avec surtout déficit fonctionnel, éventuellement par une résistance à un traitement substitutif, plus rarement par une stimulation.
Des Ac anti-insuline peuvent apparaître chez les diabétiques sous insuline (dirigés surtout contre les impuretés associées (protéines pancréatiques, pro-insuline, les insulines purifiées monopic en peu / pas). Des Ac anti récepteurs del'insuline peuvent provoquer une résistance totale à l'insuline.
La myasthénie : anomalie de la transmission de l'influx nerveux au niveau des plaques motrices, par fixation sur les récepteurs post-synaptiques de l'acétylcholine, d'IgG et de C3 et surtout du "complexe d'attaque membranaire" du complément activé. Il existe des infiltrats de macrophages dans le muscle et des follicules lymphoïdes dans le thymus. Environ un tiers des cas de myasthénie sont associés à un thymome.
Le syndrome paranéoplasique myasthéniforme de Lambert-Eaton : atteinte auto-immune des canaux calciques moteurs présynaptiques, avec diminution des quanta d'acétylcholine libérés.
L'inefficacité des facteurs anti-hémophiliques
Les transfusions ou les injections de facteurs anti-hémophiliques peuvent provoquer, chez les hémophiles, l'apparition d'Ac avec résistance à ces agents, et d'accidents par complexes immuns.
Certaines hypocoagulabilités sont dues à la présence d'Ac anti-prothrombinase (LEAD) ou d'Ac anti F VIII, IX ou XI, dans diverses maladies auto-immunes.
Le facteur rhumatoïde de la PCE correspond à des Ig à activité Ac anti IgG.
Le facteur néphritique(NeF) est un Ac anti-convertase amplificatrice C3b, Bb, qui permet l'amplification de la voie d'activation alterne du complément, dans les glomérulopathies membrano-prolifératives de type II.
Les lésions immunotoxiques des substances intercellulaires
Les glomérulonéphrites immunotoxiques vraies (peu nombreuses), ont des dépôts linéaires continus d'Ig sur les parois capillaires en immunofluorescence (syndrome de Goodpasture par auto-immunisation anti basales des capillaires pulmonaires et rénaux, certaines glomérulonéphrites membraneusesrapidement progressives).
Maladies cutanées bulleuses. Les pemphigus : bulles intra-épidermiques par rupture des jonctions intercellulaires dans le corps muqueux (acantholyse). Dépôts d'Ig (IgG surtout) enimmunofluorescence, associés dans 30% des cas aux fractions Clq, C4 et C3, dessinant les contours des kératinocytes.
La dermatite herpétiforme  : efflorescence de petites bulles par clivage dermo-épidermique suite à l'accumulation de PNN dans les papilles dermiques. En immunofluorescence : dépôts mouchetés d'IgA +/- C3 dans le derme papillaire. Il n'y a pas d'anticorps circulants.
La pemphigoïde bulleuse  : se distingue de la dermatite herpétiforme par la plus grande taille des bulles, qui peuvent aussi se localiser aux muqueuses, et la présence éventuellement abondante d'éosinophiles dans leur contenu.
En immunofluorescence : dépôt linéaire sur la basale épidermique, d'IgG + C3. Présence d’Ac circulants anti-basale épidermique.
La polychondrite chronique atrophiante  : lésions des cartilages élastiques (oreille, nez, larynx et voies respiratoires, cartilages costaux), poussées inflammatoires avec séquelles atrophiques, voire des troubles respiratoires. Elle peut être associée à des lésions d'artérite (sur les gros troncs ou à type de PAN), de glomérulonéphrite nécrosante, à des connectivites (LEAD ou arthrite rhumatoïde) ou à des maladies auto-immunes (thyroïdite, Gougerot-Sjögren). Dans certains cas, des anticorps anti-collagène II sont détectés dans le plasma au cours des poussées évolutives ; les mêmes lésions cartilagineuses peuvent être déclenchées, chez l'animal, par immunisation contre ce type de collagène.


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