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Pathologies virales


Les infections virales : Les virus sont des entités dont le génome, formé d'acide nucléique, se reproduit à l'intérieur des cellules dont il utilise les mécanismes de synthèse pour diriger la formation de particules spéciales, les virions, qui contiennent le génome viral et qui sont capables de le transférer à d'autres cellules".
La production de nouveaux virions par la cellule infestée est inconstante (virus défectif ou cellule non permissive). Le génome viral peut demeurer latent ou, sans se reproduire, interférer dans le métabolisme cellulaire en induisant diverses modifications de la structure, de la constitution antigénique ou du comportement (en particulier de la multiplication) des cellules infestées.
De très petite taille, les virus sont caractérisés :
Par leur structure simple : molécule d'acide nucléique (DNA ou RNA, jamais associés) entourée d'une enveloppe protidique (capside), sans organite cellulaire ;
Par l'absence de métabolisme propre : ils utilisent les mécanismes de synthèse des cellules qu'ils infestent.
La capside est formée d'unités de structure macromoléculaires, en général groupées en complexes équivalents, les capsomères, qui se distribuent régulièrement soit en hélice, soit en structures cristallines à symétrie cubique (icosaèdre), soit en formations plus complexes à symétrie binaire, dans le cas des bactériophages. Certains virus, ont une enveloppe externe, formée aux dépens des membranes de la cellule infestée (membrane nucléaire, paroi du réticulum endoplasmique, membrane plasmique).
Les molécules protidiques de la capside et de l'enveloppe peuvent être le support d'activités enzymatiques.Totalement incapables d'assurer au virus un métabolisme propre, elles n'interviennent que dans les cellules infestées.
Les protéines de la capside, et les constituants plus divers de l'enveloppe éventuelle, sont antigéniques. Par exemple, le virus de la grippe, myxovirus à enveloppe, possède un antigène profond capsidaire stable (type A, B ou C), et des antigènes superficiels d'enveloppe très instables (sous-types), différents d'une épidémie à l'autre, rendant compte de l'absence de protection par une atteinte ancienne de la maladie.
Le comportement intracellulaire des virus. La pénétration dans la cellule se fait par pinocytose ou phagocytose, alors que les bactériophages injectent l'acide nucléique viral dans la bactérie. Elle succède à la fixation du virus sur la membrane cellulaire, ce qui implique une affinité physicochimique entre les constituants de l'enveloppe ou de la capside virale et ceux de la membrane cellulaire.
La vacuole d'endocytose fusionne avec un lysosome. A pH acide, l'enveloppe d'un virus adapté s'intègre à la membrane lysosomale et la nucléocapside pénètre dans le cytosol avant d'avoir été dégradée par les enzymes lysosomales.
L'acide nucléique viral libéré après décapsidation, qui se multiplie grâce aux enzymes virales (polymérases, rétrotranscriptase, intégrase), dans les cellules permissives, commande la synthèse, par la cellule infestée, du matériel viral. Celui-ci s'organise en virions (particules virales organisées complètes,qui quittent la cellule. La réplication virale n 'est pas toujours cytocide, mais s'effectue toujours dans le cytoplasme.
L'ARN des virus à symétrie cubique (entéro-, réo-, arbovirus) agit comme un messager. Il s'associe aux polysomes pour synthétiser une polymérase.Grâce à la réplicase, et par l'intermédiaire d'un ARN complémentaire, de nouvelles molécules virales sont formées. D'autre part, l'ARN viral s'associe aux ribosomes pour fabriquer les protéines capsidaires.
L'ARN des virus à symétrie hélicoïdale (myxo-, paramyxo- et rhabdo-'' virus) n'agit pas directement comme un mARN mais encode la fabrication d’une transcriptase virale.
Les oncornavirus possèdent une transcriptase inverse qui édifie un ADN bicaténaire complémentaire de leur brin d'ARN. Ce cADN viral ou provirus s'intègre à l'ADN cellulaire et code la synthèse de l'ARN et des protéines capsidaires du virus.
Virus à ADN : Leur réplication s'effectue tantôt dans le cytoplasme, tantôt dans le noyau.
Dans le cytoplasme, les pox-virus apportent : une ADN-polymérase qui assure la réplication de l'ADN viral, une ARN-polymérase qui transcrit les mARN commandant la synthèse des protéines et enzymes capsidaires. L'accumulation de ces matériaux se traduit par des corps d'inclusion dans le cytoplasme. Ces virus acquièrent leur enveloppe à partir de la membrane plasmique.
Dans le noyau, l'ADN des herpès-, papova- et adénovirusutilise les enzymes cellulaires : ADN-polymérase pour la réplication de l'ADN viral, transcriptase pour la formation de mARN qui commande la synthèse cytoplasmique des protéines capsidaires. Celles-ci regagnent le noyau où s'assemblent les virions (corps d'inclusion intra-nucléaires).
Les herpès-virus acquièrent leur enveloppe à partir de la membrane nucléaire.
La réplication de l'ADN viral s'accompagne d'une synthèse accrue d'ADN cellulaire. La synthèse du matériel viral provoque des perturbations +/- importantes du métabolisme cellulaire avec mort de la cellule et sa lyse, pour permettre la sortie des virus non enveloppés. La réplication et sortie de certains virus peut s'effectuer sans mort / lyse cellulaires.
Les virus peuvent modifier le métabolisme et les antigènes cellulaires : par synthèse de substances nouvelles, souvent antigéniques (Ag viraux et Ag membranaires modifiés), des modifications du métabolisme cellulaire (expression des gènes, réplication de l'ADN, divisions cellulaires (ralentissement avec aplasie, accélération avec tumeurs bénignes / cancers)) avec possibilité d’hypertrophie des cellules et de leurs noyaux,
Certains virus défectifs ont perdu une partie de leur matériel génétique et ne peuvent coder tout le matériel nécessaire à la fabrication de nouveaux virions. Ils sont, cependant, éventuellement capables de modifier le comportement des cellules parasitées.
Certaines cellules non permissives possèdent des gènes actifs qui s'opposent à l'expression des acides nucléiques viraux, ou à la synthèse du matériel viral.
Dans de telles conditions, l'ADN ou le cADN viral sont associés à l'ADN chromosomique de la cellule et peuvent être transmis au cours des divisions cellulaires et même verticalement dans l'espèce. Ce matériel peut rester inactif +/- longtemps, parfois indéfiniment. Il peut aussi parvenir à s'exprimer, à diverses occasions : intervention d'un virus "vicaire" qui apporte le matériel génétique manquant au virus défectif, modifications des gènes cellulaires, modifications du métabolisme cellulaire (hormones, nutrition)(herpès).
 
Virus et immunité : expression d’Ag spécifiques des protéines capsidaires, néo-antigènes sur la membrane plasmique (antigènes viraux et antigènes cellulaires modifiés) et parfois dans son noyau (Ag T du SV 40, Ag EBNA de l'EBV).
Ces divers antigènes suscitent :
- une réaction T-dépendante des lymphocytes B, avec formation d'Ig qui peuvent agir sur les virus extracellulaires et sur les Ag des membranes cellulaires (activation de toute la séquence du complément ou intervention des cellules NK) ;
- réaction des lymphocytes T : action cytotoxique directe, ou par l'intermédiaire des macrophages, sur les cellules porteuses d'Ag viraux ou de néo-antigènes ; modulation de la réponse immunitaire par les lymphocytes inducteurs et suppresseurs.
La fixation d'un virus sur la membrane plasmique, ou sa pénétration dans le cytoplasme, induisent la synthèse d'interféron par la cellule infestée.
L'interféron s'oppose à la dissémination des virus, en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire, il déclenche :
- des modifications de la membrane cellulaire qui limitent la pénétration et la sortie des virions, synthèse de protéines et d'enzymes qui s'opposent à la réplication du virus, la 2', 5' adénylate-polymérase qui active une endoribonucléase qui dégrade électivement les mARN viraux ;
- une protéine-kinase qui active des protéines inhibant la synthèse des protéines capsidaires.
L'interféron intervient dès les premières heures d'une infection virale et précède les réactions immunitaire et inflammatoire. Il prévient, localement et à distance, la diffusion de l'infection virale à d'autres cellules et tissus et augmente la cytotoxicité des cellules NK ; active les macrophages et favorise donc les réactions de défense.
Ces mécanismes sont capables de maintenir à l'état latent des infections virales que leur éventuel déficit secondaire pourra révéler
Pratiquement tous les adultes hébergent le génome de l’EBV, à la suite d'une infection inapparente, voire d'une mononucléose infectieuse, ce génome est intégré dans le noyau des lymphocytes B (dont il permet la pérennisation blastoïde en culture cellulaire), des cellules épithéliales des canaux des glandes salivaires, à l'origine de la contagion de l'affection par la salive (maladie du baiser). En l'absence de cette inhibition immunitaire, ce virus peut induire une prolifération des lymphocytes B, avec prolifération blastoïde polyclonale, dans les exceptionnelles formes malignes de MNI, favoriser le développement de néoplasies lymphocytaires B, en particulier de lymphomes de Burkitt.
 
Conséquences de l’infestation virale
Tolérance : le virus demeure inactif, au moins temporairement, parfois indéfiniment.
Effet cytocide immédiat (le virus se reproduit rapidement, en grandes quantités, avec nécrose cellulaire en quelques heures) ou tardif (reproduction lente (avec les myxovirus, nécrose cellulaire après fusion des cellules infestées en plasmodes multinucléées).
La fabrication du matériel viral s'accompagne d'une diminution de la synthèse des protéines cellulaires (fixation du mARN cellulaire aux ribosomes inhibée, puis synthèse de ce mARN bloquée), l'accumulation de protéines virales, la lyse cellulaire, qui permet la sortie et la diffusion des virions, résulte de l'intervention des hydrolases lysosomales.
La réaction immune efficace normale :elle intervient secondairement après une première vague de libération de virus, les Ig forment des complexes immuns qui sont phagocytés et détruits par les macrophages, empêchant ainsi l'infestation de nouvelles cellules. Les signes généraux de la phase d'invasion des maladies virales (fièvre, céphalées, douleurs musculaires et articulaires : syndrome grippal), sont provoqués par ces complexes immuns, de même que les rashes cutanés.
Les virus intracellulaires par l'apparition, sur la membrane plasmique, d'Ag viraux ou d'Ag cellulaires modifiés, déclenchent l’immunité cellulaire (lymphocytes cytotoxiques , macrophages).
Les Ig et le complément peuvent lyser la membrane plasmique, activer les phagocytes, altérer le métabolisme cellulaire et la réplication virale, entraver la sortie des virus.
Les interférons empêchent la réplication virale et les cellules NK lysent les cellules infestées par les virus. Les Ig et l'activation du complément déclenchent une réaction inflammatoire.
Ces réactions aboutissent à la lyse des cellules infectées (éventuellement réversible), mais empêchent la multiplication et la dissémination des virus et amènent donc la guérison de la maladie, alors que les déficits immunitaires favorisent les maladies virales graves.
Lors d'un second contact, chez un sujet immunisé, les Ig empêchent les virus d'atteindre les cellules sensibles. Sur les muqueuses, des IgA se fixent aux virus avant leur pénétration dans l'organisme et préviennent la contamination par cette voie. Dans les tissus et le sang, la fixation aux virus d'Ig, éventuellement associées au complément, empêche leur pénétration cellulaire : lyse, par le complément, des virus à enveloppe, formation d'agrégats viraux qui diminue le nombre des virus infectants, opsonisation permettant la capture des virus par les phagocytes, masquage des sites de l'enveloppe, ou de la capside, qui permettent la fixation du virus à la membrane cellulaire.
Le déclenchement de lésions immunotoxiques et de phénomènes allergiques
La présence d'antigènes viraux sur la membrane des cellules parasitées explique la lyse de ces cellules : IgG + CAM du complément ou cellules NK ; surtout, action cytotoxique des lymphocytes T activés en présence d'Ag HLA homologues.
Si le virus n 'est pas lui même cytocide, la réaction immunitaire est alors responsable des lésions et de la maladie.
Les modifications d’Ag membranaires des cellules parasitées peuvent déclencher une réaction d'auto-immunisation. La fixation d'Ac sur des particules virales extracellulaires ou sur des protéines virales antigéniques peut être responsable de lésions vasculaires et glomérulaires par dépôt de complexes immuns. L'activation des lymphocytes T peut provoquer une réaction inflammatoire d'hypersensibilité retardée, de type exsudatif. Elle est responsable, par exemple, de l'exanthème morbilleux et de la réaction érythémateuse vaccinale.
Des maladies virales provoquent une dépression immunitaire (rubéole, rougeole avec anergie par déficit de l'immunité à médiation cellulaire et surtout SIDA)
L'effet oncogène  : le déclenchement de tumeurs peut être le fait de virus à ADN (adénovirus, herpès-virus et HPV surtout, poxvirus dans le seul cas du fibrome de Shope) et de virus à ARN (oncornavirus : surtout leucémies et sarcomes). Dans les 2 cas, le génome viral est stabilisé en ADN bicaténaire (cADN, dans le cas des oncornavirus) intégré au génome cellulaire et l'infestation virale ne doit pas être cytocide : pour les virus à ADN, absence de production de virions, pour les oncornavirus, réplication du virus, sans effet cytocide.
Cette intégration permet l'expression soit d’un oncogène viral, soit d’une séquence promotrice qui augmente l'activité d'un oncogène cellulaire avec synthèse d'une protéine responsable de la transformation cellulaire
Les traitements anti-viraux
Les mesures préventives comprennent :
Les mesures d'hygiènes universelles, lavage des mains pour éviter la transmission fécale/orale des virus, ou encore éviter la transmission du virus CMV à une femme enceinte.
Les vaccinations en préventif. L’injection d'Ac Ex : - Sérovaccination de l'enfant qui naît d'une mère Ag Hbs+, l'enfant n'est pas encore atteint par le virus donc en prévention, on injecte des Ac, injection d'Ac anti-VZV chez une femme ayant été en contact avec un enfant qui a la varicelle.
Antiseptiques et désinfectants : Les antiseptiques éliminent les microorganismes sur un tissu alors que les désinfectants agissent sur des surfaces. Ces agents sont virucides par contact direct et cible 3 constituants du virus (enveloppe, capside et génome viral). Ex : Javel, les alcools, la chlorhexidine.
Les mesures curatives : sérothérapie (rage). Anti-viraux : actifs sur virus en phase de multiplication. Les enzymes virales représentent certaines des cibles des anti-viraux (Par ex : les polymérases, la rétrotranscriptase ( ou transcriptase inverse) et l'intégrase)
Limites de la chimiothérapie anti-virale. Non virucide, active uniquement sur les virus en phase de multiplication. Absence d'éradication des virus en phase de latence (Herpes). Toxicité parfois importante et effets secondaires, interférences avec le métabolisme cellulaire et / ou avec d'autres traitements (infections virales sur VIH donc sous HAAR). Variabilité génétique des virus : Les mutations surviennent tout au long de la réplication virale, si elles touchent les cibles des anti-viraux alors mutants résistants (échappement thérapeutique, le traitement aboutit à une sélection des souches résistantes au traitement, résistance pouvant devenir croisée). Coût des anti-viraux très élevé.
Circonstances favorisant l'apparition de mutations :
Si virus à ARN, lors de la rétrotranscription de l'ARN en ADN, l'enzyme commet des erreurs non corrigées (10-4 erreur / nucléotide chez le VIH, cette mutation peut concerner une cible des anti-viraux), lors de réplication intense du VIH 109 - 1010 particules / jour. La réplication peut être prolongée (infection chronique / récidivante). La pression immune et/ou thérapeutique sélectionne des mutants résistants (surtout si traitement anti-viral trop peu dosé).
Mesure de l'activité anti-virale in vitro avec 2 sortes de tests : tests phénotypiques qui utilisent des cultures cellulaires (pas très fiables). Tests génotypiques qui vont étudier directement le génome du virus (hybridation sur puces, séquençage). Une fois décrites, les mutations sont répertoriées par un comité d'experts. Ceux-ci font des interprétations (mutation majeure : à elle seule cette mutation peut entraîner des résistances ? ou une mutation mineure : est ce qu'elle participe à la résistance mais toute seule ne provoque pas de résistance ? Résistance croisée...) Tests d'hybridations qui recherchent une mutation ou pas sur le génome du virus étudié. Séquençage nucléotidique par technique de Sanger de type PCR. Chaque didésoxynucléotide est marqué par un fluorochrome différent.
 
Les anti-herpétiques sont dirigés contre l'ADN polymérase virale. Le Gancicovir, Aciclovir, Cidofovir sont des anti-viraux terminateurs de chaîne, quand ils s'intègrent lors de l'élongation de l'ADN, celle-ci s'arrête. Le Gancicovir, Aciclovir doivent être phosphorylés par une enzyme virale avant d'être activés. Le Cidofovir est phosphorylé uniquement par des kinases cellulaires avant d'être actif. Ces 3 molécules doivent donc être bi ou tri-phosphorylées avant d'avoir comme rôle de terminer l'élongation de la chaîne.
Foscarnet : bloque le site de liaison du pyrophosphate lors de l'élongation de la chaîne.
Valganciclovir et Valaciclovir sont des prodrogues, mais ont une bonne biodisponibilités et se prennent per os.
Effets indésirables principaux :
Aciclovir possibilité de néphropathies, avec le Ganciclovir fréquence des neutropénies sévères, réversibles à l'arrêt du traitement (à ne pas confondre avec une infection à CMV également neutropénique avec celle induite par l’antiviral). Le Foscarnet et le Cidofovir ont une toxicité rénale importante
Résistances : surtout chez les patients traités au long cours (patients greffés). La phosphotransférase ou thymidine kinase virale qui phosphoryle Ganciclovir et Aciclovir peut être mutée avec possibilité de résistance à ces deux molécules.
Si des mutations apparaissent sur l'ADN polymérase virale il peut y avoir des résistances à l'un ou à l'autre ou plusieurs de ces drogues.
Molécules anti-VHC : Ribavirine + PEG-Interféron alpha : La Ribavirine est terminateur de chaîne, avec activité immunomodulatrice qui favorise l'élimination du virus. Elle inhibe la synthèse d’ADN viral et d'enzyme viral, avec synthèse d'ARN viral non fonctionnel par mutagénèse (du fait de sa tératogénécité elle est systématiquement associée à une contraception efficace, qui est poursuivie 4 mois après le traitement et chaque mois, un test de grossesse est réalisé. Des anti-protéases Telaprevir et Biceprevir sont utilisées lors de la réplication des virus (lorsque le traitement IFN-PEG+Riba n'est pas efficace).
Molécules anti-VHB (virus à ADN avec étape de transcription inverse) : non préconisé dans les formes aiguës. On utilise généralement une mono-thérapie soit PEG interféron soit inhibiteur de RT, si échec de la monothérapie on peut utiliser ces molécules en association.
Traitement anti-VIH : virus ARN bicaténaire accompagné d’enzymes (RT, intégrase et protéase) dans une capside. C’est un virus enveloppé, sur l'enveloppe on s'intéressera a la GP120 et GP41.
Le cycle du VIH commence par l'entrée du virus dans la cellule par fusion (qui désenveloppe le virus). L’ARN subit une transcription inverse. L'ADN double brin formé (ADN proviral ) entre dans le noyau et va s’intégrer dans le génome cellulaire grâce a une intégrase virale avec synthèse d'ARN messager et génomique, des protéines.
Les étapes cibles des anti rétroviraux sont :
- l’entrée,avec des inhibiteurs d’entrée
- inhibiteur de la RT , nucléosidique INTI ou non nucléosidique INNTI
- l'intégration avec des anti intégrase
- anti protéase (enzyme qui permet assemblage du virus)
Mode d’action des anti rétro viraux
- inhibiteur de l’entrée, avec des inhibiteurs de fusion (interagissent avec la GP41), des inhibiteurs d’attachement au CCR5 (co-récepteur du CD4, interagissant avec la GP120) (actifs seulement sur les virus à tropisme macrophagique, pour le savoir on séquence une partie des intégrases = gènes de l’enveloppe).
- inhibiteurs de rétrotranscriptase : 2 classes, nucléosidiques (INTI)(terminateurs de chaine donc absence d'extrémité hydroxy en 3’) ou non nucléosidiques (INNTI)(pas terminateurs de chaine, se fixent juste au niveau de la poche hydrophobe de l’enzyme).
-Les INTI inhibent la synthèse du brin d'ADN à partir de l'ARN (activité ADNpolymérase ARN dépendante) et non la synthèse du 2éme brin d'ADN. Ils n’ont pas besoin comme certains anti herpétique d'être phosphorylés par des enzymes virales, car ils le sont par des enzymes cellulaires.
- Les anti intégrases : (inhibition de l’intégration de l'ADN pro viral, indispensable à la multiplication virale).
- inhibiteurs de protéase (l'anti protéase empêche l'assemblage des constituants du virus et donc la sortie du virus.
Les effets secondaires des anti rétroviraux
- pour les INTI : toxicité mitochondriale qui se ressent au niveau des muscles, du tissu adipeux, du système nerveux et du pancréas ;
-pour les INNTI : surtout toxicité hépatique
-pour les inhibiteurs de protéase, redistribution des graisses, trouble du métabolisme graisseux et risques cardiovasculaire accrus
Le but du HAART, est d'empêcher la progression vers le SIDA, avec nombre de CD4 suffisant > 500.
L'échec du traitement peut être du à : concentration du médicament insuffisante, mauvaise observance, interaction médicamenteuse (étudier l'ensemble des traitements du patient), émergence d'une souche virale résistante (faire génotypage)
On traite un patient sans délai si symptomatique ou asymptomatique avec CD4 < 350, le traitement est recommandé si 350<CD4<500 ou asymptomatique avec CD4>500 si marqueurs de mauvais pronostique (charge virale >100000 copies VIH / ml), chute rapide des lymphocytes T, co-infection hépatite B / C, patient > 50 ans, facteurs de risque cardiovasculaire
Les mécanismes de résistances : mesurés grâce au test génotypique (on séquence les gènes de la RT ,de la protéase, de l’intégrase, les gènes codant la GP120 et la GP41 car ce sont les cibles des traitements), ce génotypage est fait d’emblée car 10% des patients nouvellement infestés le sont par un virus déjà résistant ou si échec thérapeutique
Molécules anti grippe avec 2 classes :
- la première comprenant amantadine et rimantadine : actives uniquement sur les virus de type A. Sur l’enveloppe virale il y a une protéine M qui permet la pénétration du virus dans la cellule. Ces 2 molécules bloquent le canal ionique de cette protéine,ce qui entraine une modification de PH dans le vésicule d’endocytose, et une diminution de la pénétration du virus ( donc un rôle en début de cycle viral). A la fin du cycle elles auront encore une action sur la protéine M pour cette fois la libération virale
- l’autre comprenant zanamivir et oseltamivir (tamiflu) (active sur virus de type A et B), qui inhibent l'activité neuraminidasique, et empêchent le virus d'être libéré à la surface des cellules donc diminuent la dissémination virale.
Quand les molécules anti-virale sont administrées précocement (dans les 2 jours qui suivent l’infection virale ) on note une diminution des signes cliniques et de la gravité de la maladie.
Les résistances à ces molécules sont très fréquentes :
-pour amantadine et rimantadine, la plupart des virus saisonniers leur sont résistants.
- et zanamivir et oseltamivir sont inefficaces pour certains virus saisonniers
 
Analogues des nucléosides : inhibent l'ADN-polymérase. Ils n'agissent donc que sur les virus à ADN et ont des effets cellulaires nocifs, même si l'ADN-polymérase virale est plus déprimée que celle des cellules. Exemples :
L'IDU (Iduviran®) : traitement des infections herpétique = 5 iodo 2' désoxyuridine, = analogue structural de la thymidine,. L'IdU est comme tout nucléoside actif sous la forme triphosphorylée (IdUTP). Par voie générale l'IdU est, expérimentalement, aplasiant, tératogène, cancérigène, hépato-toxique, alopéciant. Usage thérapeutique topique de la kératoconjonctivite herpétique (HSV-1 et -2) où le DNA des cellules cornéennes à divisions très espacées incorpore infiniment moins d'IdU que le DNA viral à réplication rapide.
L'adénine-arabinoside (vidarabine), moins toxique que la cytosine-arabinoside, entraîne cependant une aplasie myéloïde, est neurotoxique et mutagène. Son emploi est donc limité aux viroses léthales (encéphalite herpétique, herpès viscéral néonatal).
L'action de l'acyclovir dépend d'un métabolisme particulier, d'abord par une thymidine-kinase virale, puis par des enzymes cellulaires ; son dérivé triphosphate inhibe surtout l'ÀDN-polymérase virale. Peu cytotoxique, son efficacité dépend donc de l'activité de la thymidine-kinase virale : il agit électivement sur I'HV1, beaucoup moins sur I'HV2 et le zona-varicelle, pas du tout sur le CMV et l'EBV qui ne possèdent pas de thymidine-kinase.
Les interféronsempêchent la réplication virale et favorisent la lyse, par les cellules NK, des cellules infestées par les virus. Activité antivirale concernant la transcription virale, la traduction des ARNm et la maturation des protéines.
Ils ont cependant des effets nocifs : fièvre, nausées, perte de poids, dépression myéloïde, chute passagère des cheveux. Leur action sur la réaction immunitaire est complexe et encore mal contrôlée.
 
Pathologie des viroses : NB : la réaction inflammatoire est secondaire et inconstante, suite à la nécrose cellulaire ou réactions immunitaires. L'action d'un virus ne dépend pas seulement de ses capacités propres, mais aussi de la façon dont le métabolisme cellulaire se prête à l'expression du génome viral, de la réaction immunitaire (éventuellement déviée) de l'organisme infesté.
 
Les formes habituelles des maladies virales :
Les modifications cellulaires
Les corps d'inclusion (accumulation de virions et/ou de matériel viral non organisé, de matériel cellulaire anormal). Les inclusions intranucléaires :
- de type A sont très éosinophiles, volumineuses, à limites nettes, souvent entourées d'un halo clair, refoulant la chromatine sous la membrane nucléaire (herpès : HV1 et 2, CMV, zona-varicelle)
- de type B, petites, arrondies, sans déplacer la chromatine (poliovirus).
Des inclusions cytoplasmiques sont observées dans la rage (corps de Négri des neurones corticaux et de la corne d'Ammon), la variole (corps de Guarnieri des kératinocytes), le molluscum contagiosum (corps de Hendersen-Patterson des kératinocytes).
Dans certaines circonstances, la réplication du virus de l'hépatite B dans les hépatocytes s'accompagne d'inclusions cytoplasmiques ou nucléaires particulières.
Cytomégalie et formation de plasmodes (herpès)
La maladie des inclusions cytomégaliques : due au cytomégalovirus (CMV), herpès-virus cytocide avec forte hypertrophie cellulaire et nucléaire, volumineuses inclusions acidophiles dans le noyau et parfois dans le cytoplasme.
Ces cellules caractéristiques et la lyse cellulaire + réaction lymphocytaire, s'observent dans tous les épithéliums non malpighiens, en particulier ceux des tubes rénaux (on peut identifier ces cellules dans les urines), des petits canaux biliaires, des glandes salivaires et pancréatique, des alvéoles pulmonaires, des muqueuses digestives, dans les cellules endothéliales vasculaires et les fibroblastes.
La maladie se manifeste : chez le nouveau-né, prématuré ou hypotrophique, par une atteinte polyviscérale grave : hépatosplénomégalie avec ictère, microphtalmie avec choriorétinite, encéphalopathie avec calcifications ; souvent mortelle, elle a aussi le risque de séquelles neurologiques. Chez l'adulte, par un syndrome mononucléosique fébrile avec splénomégalie, sans angine ; l'immunodéprimé peut manifester, en outre, choriorétinite, pneumopathie, myocardite, éruption cutanée.
La rougeole : peut comporter la présence de cellules géantes multinucléées d'origine lympho- ou monocytaire dans le tissu lymphoïde des amygdales, de l'appendice (cellules de Warthin-Finkeldey), d'origine épithéliale, en particulier au niveau des bronches (cellules de Misugi-Minami).
Des lésions cellulaires dégénératives, parfois assez spécifiques
Dégénérescence ballonisante ou nécrose acidophile dans l'hépatite virale (suite à la réaction immunitaire anti-Hbs sur les membranes hépatocytaires dont la perméabilité est augmentée).
Dégénérescence ballonisante des kératinocytes (herpès, zona, varicelle, variole, vaccine). La rupture des desmosomes permet la constitution d'une pustule intra-épidermique. Présence de corps d'inclusion : intracytoplasmiques dans la variole et la vaccine (pox-virus), intranucléaires dans l'herpès, le zona et la varicelle (herpès-virus).
Les anomalies de la multiplication cellulaire
Le ralentissement des mitoses, les mitonécroses, la destruction cellulaire, rendent compte de malformations embryonnaires, lors d'infections virales pendant les premières semaines de la vie intra-utérine (embryopathie rubéolique). Chez l'adulte, possibilité d’aplasies médullairesvirales.
La multiplication cellulaire exagérée, est responsable de tumeurs
Tumeurs bénignes : verrues cutanées vulgaires, condylomes (papillomavirus), molluscum contagiosum (poxvirus), maladie osseuse de Paget (paramyxovirus).
Cancers : cancers malpighiens du col utérin, transformation maligne exceptionnelle de l'épidermodysplasie verruciforme, la tumeur de Buschke-Lowenstein, forme géante et parfois invasive de papillome vénérien et la papillomatose orale floride, dûs à des HPV
Lymphome de Burkitt africain et le carcinome nasopharyngé, en rapport avec l'EBV, lymphome d’épanchement et HHV8, lymphomes agressifs et SIDA, leucémies-lymphomes T de l'adulte et HTLV, Kaposi et HHV8, Hépatite C dans les formes lymphoplasmocytaires ou MALT liées à une cryoglobulinémie de type II et lymphomes de la zone marginale splénique.
 
Les réactions inflammatoires au cours des infections virales
Inflammations virales nécrosantes :
Dans le foie : hépatites fulminantes, aiguës ou subaiguës malignes, nécroses focales parenchymateuses de l'herpès chez le nouveau-né et l'adulte immunodéprimé, de la MNI, nécrose centrolobulaire de la fièvre jaune avec corps de Councilman, nécrose monocellulaire des hépatites virales bénignes.
Dans les voies respiratoires : nécrose de l’épithélium des pneumopathies grippales, par exemple, nécrose extensive de l'épithélium bronchique, alternant avec des zones d'hyperplasie épithéliale, avec des infiltrats lymphocytaires et lésions d'alvéolite exsudative ou hémorragique. L'atteinte de l'épithélium alvéolaire (CMV, herpès, adénovirus) provoque un œdème lésionnel, puis pneumonie interstitielle fibrosante (immunodéprimés).
Dans l'encéphale : nécrose extensive de l'encéphalite herpétique (surtout des 2 lobes temporaux).
 
Inflammations virales exsudatives : sur virus cytocides.
Epiderme : lors de l'herpès, zona, varicelle, varioleavec dégénérescence ballonisante des kératinocytes, puis leur nécrose qui déclenche l'afflux de sérosité et de polynucléaires (pustule). Dans la variole, la réaction inflammatoire est très intense ; elle concerne aussi le derme et laissera donc une cicatrice, contrairement aux autres maladies de ce groupe qui guérissent sans cicatrice (sauf excoriation).
Lors de la poliomyélite : la nécrose des neurones de la corne antérieure de la moelle provoque une réaction inflammatoire exsudative, qui majore l'étendue des paralysies au début de la maladie ; après sa résolution, ne demeureront définitivement paralysées que les unités motrices dont le neurone a été détruit.
 
Réactions lymphoïdesfréquentes
Dans le système lymphoïde et le sang : nombreuses infections virales responsables d'un syndrome mononucléosique avec leucocytose sanguine (lymphocytes, monocytes, à cytoplasme hyperbasophile), +/- adénopathies (hépatite virale, oreillons, infections rhino-pharyngées grippales, CMV, rubéole, et MNI surtout)
Dans les bronches et le parenchyme pulmonaire : en plus de la nécrose / réaction hyperplasique de l'épithélium bronchique, infiltrat lymphoïde de la muqueuse bronchique et des septa alvéolaires des bronchopneumopathies grippales, pneumonies atypiques primitives, pneumopathies de la rougeole.
Dans le SNC : Des manchons lymphocytaires péricapillaires accompagnent l'atteinte des neurones dans la plupart des encéphalites virales aiguës. Dans le zona, infiltrat lymphocytaire d'un ganglion rachidien.
Au cours de la MNI, l'EBV des lymphocytes B les transforme en cellules blastoïdes, qui sont détruites par les lymphocytes T dont la prolifération est responsable de la mononucléose sanguine et de l'hypertrophie des amygdales, ganglions, rate.
 
Certaines maladies virales sont imputables à la réaction immunitaire
Cytolyse immunotoxique : si virus non cytocides, lyse des cellules parasitées par l'action des lymphocytes T (et macrophages) ou des Ig (avec le complément ou les cellules NK) sur les Ag membranaires. La réaction immunitaire est alors responsable des lésions et de la maladie.
Diminution de la réaction immunitaire :
Tolérance de l'Ag viral lors d'infection embryonnaire / néonatale lorsque le complexe antigénique de l'enveloppe virale comporte des constituants cellulaires ;
Déficit immunitaire congénital ou acquis (immunosuppression des greffes, chimiothérapie des cancers, lymphomes malins, SIDA).
Si le virus n'est pas cytocide, les lésions cellulaires seront absentes ou minimes (porteurs sains d'HBs ou hépatite chronique persistante), si le virus est cytocide, alors virose grave (zona généralisé, hépatite herpétique du nouveau-né et de l'adulte immunodéprimé, encéphalite herpétique ou à CMV, bronchopneumopathies.
Réaction d'auto-immunisation : en présence, sur une membrane cellulaire, d'Ag d'histocompatibilité accompagnés de déterminants étrangers, les lymphocytes T réagissent comme ils le font en présence d'Ag d'histocompatibilité différents portés par des cellules allogéniques et donc possibilité de maladies auto-immunes.
Possibilité de syndromes lymphoprolifératifs par prolifération des lymphocytes T stimulés et des lymphocytes B, selon l'équilibre entre fonctions inductrice et suppressive des lymphocytes T (réactivité immunitaire génétique du sujet, caractères de l'Ag déclenchant).
Exemple : la chorioméningite lymphocytaire de la souris (virus à ARN avec enveloppe), mortelle chez la souris adulte (infiltration lymphocytaire massive des méninges et des plexus choroïdes avec destruction des cellules infestées par le virus). Si l'on supprime toute réaction immunitaire (inoculation néonatale, irradiation de l'animal), l'infection reste inapparente : le virus se multiplie dans les cellules, mais il n'y a aucune lésion, si l'on supprime seulement l'IMC (thymectomie néonatale), absence de lésion méningée, mais la multiplication du virus et la persistance d'Ac humoraux aboutissent à des lésions vasculaires et glomérulaires par dépôt de com­plexes immuns (Ag viral + Ac).
 
Les maladies virales persistantes du SNC. Contrairement aux formes aiguës avec réplication active des virus et cytolyse des neurones (rage, poliomyélite antérieure aiguë, encéphalite herpétique, encéphalites aiguës transmises par piqûres de moustiques ou de tiques (arboviroses), d'autres ont une évolution prolongée (infections virales latentes avec réactivation). En dehors de l'herpès dont la réactivation se manifeste généralement par des lésions cutanéomuqueuses, c'est surtout le cas du zona. Après la primo-infection sous forme de varicelle, le virus demeure latent dans les neurones de ganglions rachidiens et des cornes postérieures de la moelle. Il peut redevenir actif à l'occasion d'une baisse de la réaction immunitaire, chez des sujets âgés. Une dépression immunitaire grave, notamment à l'occasion d'un lymphome malin, peut permettre la généralisation des lésions cutanées (zona-varicelle).
Des infections virales chroniques avec réaction immunitaire anormale
La leuco-encéphalite multifocale progressive (LEMP)est caractérisée par des lésions diffuses de démyélinisation par infection des oligodendrocytes par des papovavirus (SV40 et virus J.-C) + inflammation périvasculaire. La maladie apparaît à l'occasion d'une immunodépression chez des cancéreux (notamment au cours d'hémopathies lymphoïdes) ou sous traitement immunosuppresseur ou lors du SIDA.
Clinique :troubles du langage et/ou de la compréhension, troubles moteurs / sensitifs / psychiques (confusion mentale puis détérioration intellectuelle, modifications de la personnalité) Apparition , souvent par la suite, d'une paralysie (hémiplégie) ou d'autres déficit de la motricité (dans 70 % des cas), de troubles visuels (45 %) avec hémianopsie.
Examens complémentaires : Le scanner montre des lésions de la substance blanche autour des ventricules en régions pariétale et occipitale ainsi que dans le cervelet et dans le centre semi-ovale. L'IRM est plus sensible que le scanner et montre des lésions disséminées à travers la substance blanche de façon asymétrique et tout particulièrement dans la zone pariéto-occipitale.
L'analyse du LCR ne montre pas d'anomalies si ce n'est une légère hyperprotéinorachie et une augmentation des IgG. La PCR détecte l’ADN du virus J.-C. dans le LCR.
Evolution généralement fatale en quelques mois, à part pour un très petit nombre de patients.
Aucun traitementn'est efficace. Différents essais ont été effectués en utilisant la cytarabine par voie intraveineuse ou par voie intrathécale, associée ou pas à l'alpha interféron.
Des infections lentes par des virus classiques ou des agents non conventionnels
Elles sont caractérisées par une incubation très longue, une évolution progressive mortelle et l'atteinte d'un seul organe ou tissu ("maladies à virus lents" de Sigurdsson).
Les maladies lentes à virus :
La pan-encéphalite sclérosante subaiguë (PESS) de Van Bogaert comporte une démyélinisation et une gliose corticale avec perte neuronale. Elle survient plusieurs années après une rougeole et résulte de la multiplication, dans les cellules nerveuses, d'un paramyxovirus morbilleux défectif. La présence d'Ac abondants dans le plasma et le LCR ne permet cependant pas l'élimination du virus. Elle se caractérise par une démence profonde une élévation de la tonicité musculaire de l'ensemble du corps, associée à des secousses cloniques et d'évolution rapide en un an environ (parfois moins) vers une altération profonde de toutes les fonctions de l'organisme
La maladie de Creutzfeldt-Jacob, dans sa forme classique, est une démence présénile avec syndrome extrapyramidal (choréiforme, hyper- ou akinétique) et syndrome pyramidal prédominant aux membres inférieurs. Certains cas ont une incidence familiale.
Le kuru est une encéphalopathie particulière aux tribus Fore de Nouvelle-Guinée, transmise par cannibalisme rituel électivement aux femmes et aux enfants, manifestée par une ataxie cérébelleuse avec tremblement, évoluant en quelques mois vers la mort.
La scrapie ou "tremblante" du mouton et l’encéphalopathie transmissible du visonappartiennent aussi à ce groupe.
Toutes ces maladies présentent : une dégénérescence neuronale polymorphe, du cortex cérébral et noyaux gris pour le Creutzfeldt-Jacob, du cortex cérébelleux pour le kuru, une prolifération astrocytaire, avec spongiose (altérations du neuropile), desplaques séniles analogues à celles de la maladie d'Alzheimer, sans réaction immunitaire.
L'agent infectieux responsable de ces maladies n'est pas un virus classique, mais un prion : protéine infectante (glycoprotéine (PrP) de 25 à 30kd). Ces prions s'organisent en bâtonnets qui se groupent en amas formant les plaques amyloïdesobservées dans ces encéphalites. Les particules infectantes ont une taille si réduite (50 à 100kd, 5nm) qu'un hypothétique acide nucléique inclus ne comporterait au plus que 50 nucléotides et serait incapable de coder la PrP.


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