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Sénescence


Sénescence. Le vieillissement conduit un organisme vers la mort, il résulte d’interactions complexes génétiques, métaboliques, hormonales, immunologiques et structurales agissant sur les organes, les tissus et les cellules.
Il s’accompagne de :
- lésions, considérées comme non pathologiques (accumulation de lipofuscines dans les cellules à faible taux de renouvellement, comme les cellules myocardiques ou les neurones, involution adipeuse de certains organes (thymus, moelle osseuse), atrophie de certains tissus (muscle)).
- de pathologies liées à l’accumulation de maladies dont la fréquence augmente chez les personnes âgées (arthrose, diabète, hypertension, athérosclérose), la gérontologie consiste à s’occuper de patients présentant de nombreuses pathologies organiques ou cognitives. Ainsi certaines maladies s’observent quasi systématiquement au cours du vieillissement (presbytie, cataracte), dont ils paraissent dépendre exclusivement
- baisse systématique de toutes les performances, physiques puis intellectuelles, finissant souvent dans la démence sénile, certaines personnes très âgées ne sont ainsi pas considérées comme malades, mais présentent néanmoins tous les stigmates de l’âge avancé, traduisant l’incapacité de l’organisme à assurer le renouvellement des tissus qui finissent par involuer ou se scléroser menant à la mort inéluctable.
Le vieillissement vasculaire concerne surtout le secteur artériel (capillaires et veines peu touchés), avec fibrose intimale, élastolyse et infiltrat mucoïde de la média dans les artères élastiques, ou fibrose hyaline des artères musculaires, épaississement hyalin de toute la paroi des petites artères / artérioles. S’y ajoutent des lésions d’artériopathie dégénérative (médiacalcose, athérosclérose)
Vieillissement cutané : épiderme avec couche cornée d’épaisseur normale et souvent plus compacte, mais partie profonde nettement amincie, crêtes interpapillaires effacées. Le nombre des mélanocytes diminue et la mélanisation de l’épiderme devient inégale, surtout après exposition aux UV. Le derme est aminci avec partie superficielle papillaire densifiée (collagène en faisceaux épais) moins de collagène dans le derme réticulaire avec substance fondamentale plus abondante, lames élastiques moins nombreuses, interrompues, irrégulièrement réparties. L’épaisseur du pannicule adipeux de l’hypoderme est réduite.
Les modifications des follicules pilaires concernent leur pigmentation et leur nombre
Anomalies de la pigmentation avec grisonnement (mélanosomes en nombre normal mais de taille et de mélanisation réduites des mélanocytes des bulbes pileux) puis canitie (blanchiement) par absence de mélanosomes dans les kératinocytes pilaires.
La chute des poils et des cheveux résulte du non-renouvellement des bulbes à la fin d’un cycle pilaire normal. Phénomène essentiellement masculin, la calvitie est localisée à certains territoires. D’autres, au contraire (sourcils, narines, conque de l’oreille) se garnissent de poils plus drus et plus longs.
Les lésions surajoutées au vieillissement dépendent de l’exposition aux UV et ne concernent que la peau découverte (kératoses solaires ou séniles, lentigo sénile, mélanose d’Hutchinson-Dubreuilh, élastose solaire ;
Vieillissement du squelette : ostéoporose sénile avec diminution du volume trabéculaire osseux (20 à 24% à 20 ans, 14% à 80 ans). Progressive chez l’homme, l’atrophie osseuse est accélérée chez la femme après la ménopause, et aggravée par une activité musculaire insuffisante ; elle favorise les fractures traumatiques (col fémoral) et fractures-tassements spontanées des corps vertébraux (risque accru si substance osseuse < 11% au plus du volume total de l’os spongieux).
Vieillissement du cartilage : aspect dépoli de sa surface (fragmentation / destruction de la nappe superficielle de fibres collagènes parallèles à la surface) avec arthrose.
La moelle osseuse : diminution de la moelle hématopoïétique chez les sujets âgés (de répartition hétérogène, cantonnée en sous-cortical, présence fréquente d’îlots lymphoïdes, possibilité de myélodysplasies ou dysplasie plasmocytaire avec MGUS.
Vieillissement du système immunitaire : La régression du thymusdébute dès la puberté, mais des reliquats thymiques persistent dans le médiastin au moins jusqu’à la sixième décennie.
Chez les sujets âgés, le déclin de l’activité du thymus entraîne surtout un déficit de la fonction suppressive des lymphocytes T régulateurs (maladies auto-immunes et lymphomes malins ?). Diminution des réactions d’immunité à médiation cellulaire et de l’immunité antitumorale T-dépendante, déficit des cellules NK.
Vieillissement de l’encéphale : normal, perte neuronale dès l’âge de 30 ans, qui s’accélère après 80 ans (atrophie du cortex cérébral visible avec amincissement des circonvolutions).
Cette perte cellulaire succède à des altérations des neurones : dégénérescence neurofibrillaire surtout du cortex hippocampique / para-hippocampique (accumulation de protéine tau anormalement phosphorylée dans le cytoplasme des neurones), raréfaction des arborisations dendritiques des neurones corticaux, attribuée à des modifications des GAG membranaires par ralentissement du flux axonal. Lorsqu’elles atteignent le néocortex (80 ans, en moyenne), elles s’accompagnent souvent de troubles des fonctions intellectuelles. Les plaques séniles sont dues à l’accumulation dans l’espace extracellulaire d’un peptide anormal (appelé Abeta), parfois entouré de prolongements nerveux comportant des protéines tau anormales.
Troubles des fonctions synaptiques par déficit énergétique des neurones, avec formation insuffisante d’ATP, synthèse insuffisante de neurotransmetteurs (dopamine, noradrénaline, acétylcholine).
Le vieillissement pathologique peut succéder à un vieillissement normal, ou survenir dans le cadre des démences préséniles (Alzheimer, qui ajoute des lésions d’artériopathie congophile aux plaques séniles et à la dégénérescence neurofibrillaire du vieillissement normal, maladie de Pick, avec des aspects du type "dégénérescence axonale" précédant la perte neuronale du cortex), soit du fait de lésions ischémiques isolées ou associées à celles du vieillissement (lacunes multiples de la substance blanche et des noyaux gris, correspondant à de petits ramollissements imputés surtout à des embolies athéromateuses, foyers de dépopulation neuronale avec aspect d’atrophie granuleuse du cortex, démyélinisation et gliose sous-corticales).
Vieillissement des gonades : Dans les ovaires, après épuisement du stock d’ovules à la ménopause, la glande thécale régresse et le stroma ovarien se fibrose et s’atrophie. Malgré la sécrétion de stéroïdes par le cortex surrénalien, la diminution des œstrogènes entraîne une involution atrophique de l’utérus et des muqueuses vaginale et vulvaire.
Dans les testicules : pas d’arrêt de la spermatogenèse, de régression tubulaire ni interstitielle, équivalents de la ménopause ovarienne. Les structures et activités normales persistent chez les sujets âgés, avec cependant des foyers de fibrose et d’atrophie tubulaire de type ischémique.
Le vieillissement des cellules parenchymateuses. II se traduit par l’accumulation de lipofuscinesdans divers types de cellules (fibres myocardiques, cellules ganglionnaires sympathiques, cellules du cortex surrénalien et de Leydig, hépatocytes), par une hypertrophie irrégulière des noyaux des hépatocytes, dans les territoires péri-acineux.
Dépôts amyloïdes des sujets âgés (amylose sénile) : Formés à partir des pré-albumines plasmatiques, ils se localisent au cœur (ventricules ou oreillettes), à la paroi aortique, aux vésicules séminales, en plus des lésions encéphaliques précédemment citées.
L’augmentation de l’incidence des cancers avec l’âge. Elle concerne les cancers les plus fréquents, en particulier les épithéliomas, et se poursuit dans les tranches d’âge les plus avancées. On considère qu’elle dépend d’un risque et d’une durée d’exposition aux cancérigènes plus élevés et non du vieillissement des tissus.
Le mécanisme du vieillissement reste inconnu. Chaque espèce est caractérisée par une durée maximale de vie (115 à 120 ans chez l’homme).
De multiples théories ont été proposées. Les unes font appel à l’usure du métabolisme cellulaire : erreurs cumulées catastrophiques de traduction ou de post-traduction (portant par exemple sur la glycosylation), perte de la résistance aux radicaux libres, dysfonction des protéines du choc thermique, des mitochondries, ou encore accumulation progressive de déchets toxiques (mais les lipofuscines accumulées au cours du vieillissement ne paraissent pas néfastes). D’autres théories sont basées sur le génome : programmes génétiques de sénescence modulés par des gènes de longévité, erreurs de la réplication de l’ADN (mutations somatiques), perte de l’ADN télomérique (rôle des télomérases) et anomalies de la réparation de l’ADN. D’autres théories reposent sur un nombre limité de battements cardiaques (la fréquence cardiaque de repos est inversement corrélée à la taille et à l’espérance de vie, mais il s’agit vraisemblablement d’un facteur statistique confondant). Le vieillissement est probablement lié à la conjonction de différents facteurs.
Le nombre des doublements cellulaires est limité. Seules sont capables d’une multiplication indéfinie : les cellules explantées d’un cancer (souche Héla, d’un cancer du col, utilisée dans de nombreux laboratoires depuis 1952), les souches cellulaires normales secondairement transformées in vitro, dont le caryotype est anormal et dont la greffe à un animal tolérant donne une tumeur, les cellules transformées par un virus, comme les lymphocytes B "blastoïdes" de la MNI.
Les cellules sénescentes : présentent des anomalies morphologiques : augmentation du volume du cytoplasme qui, de fusiforme, devient globuleux et s’aplatit, vacuolisation du cytoplasme, augmentation du volume du noyau qui se déforme (aneuploïdie vraisemblable) ; formation de plasmodes multinucléés. Anomalies métaboliques : absence de marquage de la thymidine tritiée (incapacité à répliquer l’ADN chromosomique), diminution de synthèse d’ARN ribosomal et de protéines, accumulation d’enzymes thermolabiles inactives (par modification de leur structure tertiaire) dont le catabolisme est diminué, diminution de la réponse à l’insuline, par déficit d’enzymes actifs et non des récepteurs membranaires, accumulation de lipopigments,
Asynchronisme du vieillissement propre des divers tissus : alors qu’aucune insuffisance des lignées myéloïdes et des divers épithéliums ne se manifeste même à un âge avancé, l’involution du thymus, l’épuisement des ovocytes, la perte des neurones, le vieillissement artériel et l’ostéoporose débutent chez l’adulte jeune. Les altérations, accidents et baisses de performance qui sont considérés comme des manifestations de vieillissement généralisé ne sont, pour la plupart, que des conséquences ou complications, dans des tissus ou organes non intrinsèquement vieillis, de l’altération sénile déjà manifestée dans les appareils et systèmes globaux.
Le vieillissement de l’appareil circulatoire(artériosclérose physiologique) retentit sur la nutrition et le fonctionnement de tous les tissus. Une bonne part des altérations du cerveau et du rein, chez les sujets âgés, résulte de l’ischémie chronique et non du vieillissement propre de ces organes,
Le vieillissement du système endocrinienretentit sur l’ensemble de l’organisme. Les modifications post-ménopausiques dépendent seulement de l’épuisement des follicules et de l’arrêt des sécrétions hormonales ovariennes, par l’intermédiaire du couple hypothalamo-hypophysaire.
L’involution précoce de l’épithélium thymique, et sa disparition après la cinquantaine, entraînent un déficit des lymphocytes T prédominant sur la fonction suppressive (maladies auto-immunes), ou de l’IMC, ce qui diminue la résistance aux infections et favorise peut-être le développement des cancers.
Les facteurs génétiques du vieillissement
Le syndrome de Werner, ou progeria de l’adulte : apparition, après la puberté, d’un diabète et de signes cutanés, pilaires (canitie) et oculaires (cataracte) de vieillissement prématuré, petite taille, tête d’oiseau, ulcères de jambe, aspect scléroderoïde des extrémités. Il conduit, en 20 à 30 ans, au décès par accident vasculaire cérébral ou cancer (sarcomes ou méningiomes surtout). L’épiderme et derme sont amincis, en acarl le derme est hyalinisé et scléreux pouvant étouffer les annexes
Il comporte aussi des réarrangements chromosomiques, avec pseudo-diploïdie et mosaïcisme variable par translocation (gène localisé au chromosome 8 qui code une hélicase de l’ADN).
Le syndrome d’Hutchinson-Gilford, ou progeria de l’enfance, se manifeste, dès la première enfance, par un important retard de croissance, un aspect sénile de la peau et un grisonnement des cheveux / alopécie, dysmorphie craniofaciale, disparition de l’hypoderme et atrophie musculaire. Il existe des lésions d’athérosclérose et une hyperlipémie dès la première décennie, avec une hyperglycémie résistante à l’insuline. Aspect sclérodermiforme de la peau avec plaques par derme épaissi + hyalinisation du collagène, voire atrophie cutanée.
Le décès intervient précocement, par accident vasculaire ischémique, sans cancer.
Acrogeria : très rare, début dans l’enfance, peau atrophique, sèche et ridée du visage et extrémités, le derme est atrophique, l’hypoderme fibreux
Le syndrome de Cockayne intervient, lui aussi, précocement avec cachexie, nanisme et retard du développement mental. Le décès est précoce, sans cancer. Il existe une hypersensibilité cutanée au soleil et un défaut de réparation des lésions de l’ADN provoquées par les UV, comparable à celui du Xeroderma Pigmentosum.
Gériatrie
La polypathologie caractérise les malades âgés. Elle peut survenir en cascade, nécessitant des ajustements diagnostiques et thérapeutiques multiples. Le vieillissement des organes, est sauf exception latent à l’état basal. L’existence d’une pathologie chronique dégénérative accélère le vieillissement des organes. Enfin, une agression ou stress au sens large (c’est-à-dire infection, traumatisme, surcharge aiguë, variation de température, etc) peut faire basculer l’organe vieilli dans un état de décompensation. La prise en charge thérapeutique tiendra compte de ces caractéristiques : une insuffisance fonctionnelle ne sera traitée, le plus souvent, que pendant la durée du facteur d’agression.
Dans le domaine des troubles cognitifs, la plainte fonctionnelle est différente du trouble objectif : les plaintes mnésiques doivent faire l’objet de tests validés afin de rechercher un éventuel trouble objectif. Ensuite, un bilan étiologique standardisé pourra amener à une cause curable.
L’existence d’une plainte mnésique sans trouble mnésique objectif peut révéler une dépression. Celle-ci concerne 5 à 10 % de la population âgée ambulatoire et jusqu’à 30 % des sujets âgés hospitalisés. Ces dépressions peuvent avoir une symptomatologie très variée, peuvent conduire au suicide et doivent être systématiquement traitées.
Les chutes des sujets âgés sont très fréquentes, leur retentissement est traumatique et psychologique. Elles révèlent éventuellement une maladie. Le bilan étiologique doit être minutieux, à la recherche de cause éventuellement multiple, éventuellement curable. (Elle renvoie également au problème de l’autonomie.)
Les infections respiratoires basses, fréquentes, souvent graves, d’épidémiologie peu connue, relèvent d’une antibiothérapie à base d’amoxicilline. La kinésithérapie respiratoire doit être associée.
L’augmentation de la rigidité artérielle avec l’âge entraîne une augmentation de la tension artérielle systolique. On parle d’HTA de type systolique si TAS > 160 mmHg. Les principales classes thérapeutiques d’antihypertenseurs sont capables d’abaisser la morbi-mortalité.
L’insuffisance coronaire du sujet âgé se manifeste souvent par un infarctus du myocarde. Certains passent inaperçus, d’autres sont de symptomatologie trompeuse. La prise en charge doit se faire en service spécialisé, comme chez l’adulte, et utiliser les mêmes moyens thérapeutiques. A l’inverse, des insuffisants coronariens de longue date n’ont souvent plus aucune douleur angineuse. Dans ces conditions, on peut être amené à reconsidérer un traitement au long cours par dérivés nitrés.
L’insuffisance cardiaque du sujet âgé relève le plus souvent d’une altération de la fonction diastolique avec une insuffisances des facultés de relaxation. Ainsi, la part auriculaire du remplissage du ventricule gauche est augmentée. On comprend alors que la fibrillation auriculaire présente chez 20 % des sujets très âgés, altère les capacités cardiaques. Elle doit faire l’objet d’une tentative de réduction. En cas d’échec, un traitement anti-vitamine K au long cours doit être envisagé.
Rare chez le sujet âgé ambulatoire, la dénutrition protéino-calorique est fréquente chez le sujet âgé malade hospitalisé. Elle est exogène (anorexie, moindre capacité à s’alimenter seul, dépression) et/ou endogène (syndrome inflammatoire). Une assistance nutritionnelle par sonde naso-gastrique, peut être proposée pour passer le cap.
Les déshydratations du sujet âgé sont fréquentes, expliquées par la baisse de l’eau totale, l’altération de la régulation de l’ADH et la baisse de sensation de soif. Les hypernatrémies révèlent toujours une déshydratation extracellulaire. Le déficit en eau (déficit = poids du corps × 0,6 × (1- 140/natrémie actuelle) doit être corrigé dans les 24 ou plus souvent 48 heures.
L’hyponatrémie relève d’un SIADH, souvent déclenchée par une perte sodée initiale (prise de diurétiques). Le traitement repose donc sur la restriction hydrique.
Le toucher rectal fait partie intégrante de l’examen clinique du sujet âgé. La constipation, et sa complication principale, le fécalome, sont en effet très fréquents. Ce dernier peut revêtir des symptomatologies très diverses. Il doit être prévenu par un traitement adéquat de la contipation.
L’angiocholite lithiasique est un diagnostic à ne pas méconnaître car elle met le pronostic vital en jeu. Là encore les symptômes peuvent être rares, mais les perturbations du bilan hépatique doivent la faire suspecter. L’échoendoscopie permet un diagnostic et en cas de confirmation le traitement par le biais d’une sphinctérotomie perendoscopique sera réalisée dans le même temps.
La carence martiale ne relève pratiquement jamais d’une carence d’apport. Elle signe presque toujours une perte sanguine, d’origine digestive. Ainsi tout dosage de ferritinémie < 50 µg/l doit faire pratiquer une fibroscopie et coloscopie, au mieux sous anesthésie générale.
La perte néphronique avec l’âge entraîne une diminution de la fonction rénale. On ne traite que les infections urinaires symptomatiques, car l’éradication des bactériuries asymptomatiques se solde souvent par un échec. Chez l’homme (où la bactériurie se double souvent d’une prostatite) chez le diabétique ou en cas d’immunodépression (où le caractère asymptomatique est plus contestable), cette attitude devra être nuancée.
L’incontinence urinaire relève principalement de 3 mécanismes : instabilité vésicale, rétention chronique ou insuffisance sphinctérienne. La sonde à demeure doit être l’ultime recours et peut souvent être évitée.

La consommation médicamenteuse élevée du sujet âgé rend compte en partie de la iatrogénie (> 10 % des hospitalisations). Tout traitement inutile, obsolète ou potentiellement dangereux doit être supprimé, parfois au terme d’une négociation difficile. Il faut reconsidérer certains traitements de fond, parfois très anciens, qui ne sont plus pertinents (hypouricémiant, antiangineux, hypnotique sédatif, hypolipémiant). On se méfiera pour certaines spécialités des effets retard de sevrage.
Associées à la multiplicité des prescriptions chez un même patient, les modifications pharmacologiques liées à l’âge et aux maladies intercurrentes, expliquent la iatrogénie (métabolisme hépatique perturbé en cas de syndrome inflammatoire, diminution de la fonction rénale).
Parmi les médicaments à tenter de diminuer puis d’arrêter de principe, on retient les médicaments à effet anticholinergique, les substances antidopaminergiques (neuroleptiques).
Il n’y a aucun argument fondé pour penser qu’il y a une hypoalgie liée à l’âge. En revanche, l’expression de la douleur est différente, et beaucoup moins verbale. Or, les douleurs des sujets âgés sont très sensibles aux traitements antalgiques. La morphine notamment peut être utilisée, en commençant à doses faibles (2,5 mg × 6/jour) pour éviter l’apparition d’effet indésirable. L’utilisation d’échelle d’évaluation est une aide au diagnostic et à l’adaptation posologique.
L’incidence élevée de la fibrillation auriculaire explique le nombre élevé de patients traités par AVK. Ces médicaments à index thérapeutique étroit sont souvent prescrits en comédication. De plus, de nombreux états pathologiques sont susceptibles de modifier leur efficacité. Ainsi, le médicament de choix sera la coumadine à demi-vie longue, afin de limiter les fluctuations. Les contrôles INR seront fréquents lors de l’instauration du traitement puis lors de toute coprescription nouvelle ou lors de toute suppression de comédication ainsi bien sûr que lors de tout changement de dose.
Les antidépreseurs à effet anticholinergique seront évités. On préfère les sérotoninergiques, voir les IMAO ou la miansérine. Le traitement est long, au minimum 6 mois. La tolérance de ces traitements est bonne, et la sensibilité du sujet âgé identique : la posologie n’a pas besoin d’être ajustée.
Le THS de la post-ménopause garde des effets antiostéoporotique, trophique, cutané, psychologique, même à 70 ans et au-delà. Il ne reconnaît pas de contre-indication, sauf en cas de cancer du sein. L’accroissement éventuel du risque de cancer du sein semble contre balancé par une meilleure surveillance gynécologique, avec notamment une mammographie tous les 2 ans comme cela devrait être fait dans l’ensemble de la population féminine âgée.
http://www.chups.jussieu.fr/polys/n...



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