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biomarqueurs tissulaires dans le cancer du sein INCA


Biomarqueurs tissulaires dans le cancer du sein INCA :
Les indications de traitement adjuvant par hormonothérapie et/ou chimiothérapie des cancers du sein invasifs sont basées sur des données cliniques et pathologiques.
La prise en compte de facteurs tels que l’âge, statut ménopausique, taille tumorale, grade, statut ganglionnaire, angio-invasion et le statut des récepteurs hormonaux au traitement adjuvant systémique par hormonothérapie et/ou chimiothérapie pour 85 à 95 % des patientes avec cancer du sein N-. Les indications de traitement adjuvant (surtout la chimiothérapie) ont été portées en excès si l’on se réfère à l’évolution clinique spontanée des patientes N- dans les méta-analyses et les données d’analyses historiques de l’évolution naturelle des cancers.
La stratégie de prise en charge, basée sur N-/N+, se définit de + en + selon des facteurs moléculaires (HER-2, RH).
Le développement de nouveaux marqueurs biologiques, qu’ils soient anatomopathologiques (immunohistochimie ou hybridation in situ), biochimiques ou par biologie moléculaire, vise à définir une population de bon pronostic qui pourrait ne pas recevoir de chimiothérapie.
Un biomarqueur est une caractéristique biologique mesurée objectivement (avec précision et reproductibilité suffisantes) et évaluée comme indicateur d’un processus physiologique ou pathologique ou de l’action de médicaments.
Les biomarqueurs peuvent être utilisés à visée diagnostique, pronostique, prédictive d’une réponse à un traitement ou d’une toxicité, ou encore dans le cadre d’un suivi.
Les biomarqueurs tumoraux pronostiques prédisent l’évolution clinique en l’absence de traitement ou dans le cadre d’un traitement standard. Ils permettent de sélectionner les patients à très faible risque (éviter certains traitements), d’identifier les tumeurs agressives, ou les patients nécessitant une surveillance accrue. Ils n’identifient pas les patients qui pourraient bénéficier d’un traitement spécifique ;
Les biomarqueurs tumoraux prédictifs : prédisent la réponse / non à une thérapie donnée.
L’évaluation des RE/RP est peu sensible au retard de fixation ou au type de fixateur Am J Clin Pathol. 2011 Apr ;135(4):592-8.
L’ASCO a fait en 2007 des recommandations pour l’usage de marqueurs tumoraux dans les cancers du sein. Trois biomarqueurs ont atteint un niveau de preuve important : les récepteurs hormonaux qui guident la réponse à l’hormonothérapie, l’oncogène HER-2/neu, l’activateur du plasminogène de type urokinase (uPA) et son inhibiteur principal (PAI-1) qui classe les patientes N- en groupes pronostiques distincts (valeur pronostique).
D’autres facteurs ont atteint un niveau de preuve inférieur, dont la recherche de cellules tumorales circulantes (CTC) ainsi que les signatures en biologie moléculaire : la signature moléculaire 21-gènes (Oncotype DX™) et la signature moléculaire 70-gènes (MammaPrint).
UPA et PAI-1 sont impliquées dans les interactions entre la tumeur et son microenvironnement, avec rôle important dans l’invasion tumorale par dégradation de la matrice extracellulaire, la prolifération, l’adhésion et la migration cellulaire.
Chez les patientes N0, uPA et PAI-1 identifient des sous-groupes selon le risque de récidive
Chez les patientes N+, large sous-groupe à pronostic péjoratif (40 % des patientes N+) avec DFS à 10 ans < 30 %.
Oncotype DX permet l’analyse simultanée par PCR de l’ARNm correspondant à l’expression de 21 gènes à partir de tissu inclus en paraffine. Ce test stratifie les patientes N0, ER+, avec tamoxifène en adjuvant en : risque faible, risque intermédiaire et risque élevé. Ce test ne dépasse pas le niveau de preuve intermédiaire (LOE II). Dans une méta-analyse Breast Cancer Res Treat 2013 Aug ;141(1):13-22 48.8 % bas, 39.0 % intermédiaire, 12.2 % élevé sur 4156 patientes
MammaPrint(signature génomique d’Amsterdam) permet l’analyse simultanée par puce à ADN de l’expression de 70 gènes à partir de tissu tumoral congelé. MammaPrint permettrait de classer en haut risque et bas risque les patientes N0 avec T < 5 cm (stade I ou II) et âgées de moins de 61 ans. Ce test a une valeur pronostique à 5 ans avec niveau de preuve bas (LOE III)
Les résultats de l’essai européen MINDACT cherchent à attribuer au pouvoir pronostique du test le niveau LOE I requis pour une implémentation en clinique. L’essai MINDACT compare la signature génomique selon MammaPrint® (exprimée en haut risque ou bas risque) à Adjuvant ! Online, basé sur des critères usuels cliniques et anatomopathologiques tenant compte d’HER-2 (également exprimé en haut risque ou bas risque) pour sélectionner les patientes sans envahissement ganglionnaire susceptibles de bénéficier ou non d'une chimiothérapie adjuvante, dans l’optique de diminuer les chimiothérapies (d’après certains oncologues alors que près de 75% des carcinomes mammaires sont traités par chimiothérapie, seuls 5% en bénéficieraient). NB : cet essai MINDACT dans une présérie de 800 cas montre que 54% des patientes sont non incluses, en partie pour des problèmes de qualité des prélèvements et des problèmes logistiques Eur J Cancer.2011 Dec ;47(18):2742-9 , de plus la comparaison à Adjuvant online, prive à notre avis cet essai de toute crédibilité scientifique, en effet selon les critères de Adjuvant online, on surtraite massivement les patientes, donc quel que soit l’outil de mesure utilisé il ne peut que réduire le nombre de chimiothérapies. Pour preuve Oncotype Dx (13 études avec > 4 000 patientes), permettrait de surseoir à 30 % des chimiothérapies. Cet outil onéreux (3180€ / test) permet bien sûr de réduire les indications de chimiothérapie et dans cette optique ne peut être qu’utile vu le risque de : insuffisance cardiaque, leucémie / syndrome myélodysplasique, accident infectieux, thrombose sur cathéter, neutropénie etc.
Du point de vue coût Mammostrat est moins onéreux avec des résultats comparables Clinicoecon Outcomes Res. 2014 Jan 16 ;6:37-47
Le seuil de chimiothérapie inutile a été fixé (selon quels critères) à 92% de survie sans métastase à 5 ans. Les 2745 patients à faible risque selon adjuvant online et risque génétique faible n’ont pas été chimiothérapées et pour cause, car cancer débutant. Les 1806 avec adjuvant online élevé et risque génétique élevé sont chimiothérapées. Pour celles à risque dissocié entre adjuvant online et mammaprint, randomisation : pour les 644 patientes adjuvant élevé génétique bas n’ont pas été chimiothérapées avec pronostic comparable à celles chimiothérapées, donc au total près de 46% des adjuvant online élevé peuvent se passer de chimiothérapie. Or comme décrit ci-dessous la génétique peut être remplacée pour beaucoup plus rapide et moins onéreux et plus disponible par l’histologie classique. L’étude Mindact prouve donc que le cancer mammaire est surtraité depuis des années, la preuve, alors que les carcinomes actuels sont beaucoup moins avancés qu’il y a 2 décennies, on traite toujours autant par chimiothérapie et thérapies ciblées, attribuant au traitement et non au dépistage les progrès de survie.
Dans une étude limitant l’oncotype aux cancers Her2-, ER+ N0/pN1mic, de grade 3 de 0.6 à 1 cm et de grade 1-2 de 1 à 4 cm, le résultat de oncotype est très fortement corrélé au grade avec 31% de oncotype à haut risque si grade3 < 1 cm vs 3% si grade 1 de 1 à 4 cm et 2% si lobulaire Ecancermedicalscience 2013 Dec 17 ;7:380. Résultats similaires mais dans 2 études avec peu de patients (177, 72 et 50 ) avec forte corrélation grade et score oncotype Cancer Invest.2010 Nov ;28(9):969-77 ,Cancer Invest 2013 Nov ;31(9):604-6, Breast J.2013 May-Jun ;19(3):269-75 et dans 1 étude avec de nombreux patients (1074 cas) Appl Immunohistochem Mol Morphol.2013 Jul ;21(4):287-91 , dans laquelle les RP sont également inversement liés aux résultats d’oncotype. Les tumeurs grade 1, RP+++, Ki67< 10% ne sont jamais oncotype élevé, les grade 3 RP faible Ki67 > 10%, ne sont jamais oncotype bas Breast Cancer Res Treat.2012 Jan ;131(2):413-24. Un compte mitotique > 1 avec RP négatif, signifie un oncotype intermédiaire ou élevé Arch Pathol Lab Med.2010 Nov ;134(11):1697-701.

Forte corrélation entre RP négatif et score mitotique > 1 et oncoctype de type intermédiaire et élevé Arch Pathol Lab Med. 2010 Nov ;134(11):1697-701.
Si l’on enlève les patientes Her2 + et celles avec RH faible, le résultat d’oncotype est beaucoup moins fiable Breast J.2013 Jul-Aug ;19(4):357-64
Oncotype DX peut être utilisé pour répondre le statut Her2 avec corrélation de 96% avec Her2 en FISH Appl Immunohistochem Mol Morphol.2013 May ;21(3):196-9 mais il existe un risque potentiel J Clin Oncol.2012 Feb 10 ;30(5):570-1 car taux important de faux négatif vs la FISH J Clin Oncol.2011 Nov 10 ;29(32):4279-85. Il a également été utilisé pour le statut hormonal, mais l’IHC est plus sensible/ rapide / bon marchéMod Pathol.2012 Jun ;25(6):869-76. L’activité proliférative selon KI67 est très corrélée aux résultats d’oncotype, donc tout simplement l’activité mitotique qui figure dans le CRH Br J Cancer.2011 Oct 25 ;105(9):1342-5. Les recommandations de 2014 concernant uPA/PAI-1 et oncotype / mammaprint, dans le cancer du sein montrent que si N0, uPA/PAI-1 a une valeur pronostique à 10 ans à niveau de preuve élevé (LOE IA), alors que oncotype / mammaprint n’apportent pas de valeur ajoutée par rapport aux autres facteurs pronostiques (pas de valeur pronostique et prédictive de LOE1) (Ann Pathol 2014 ; 34 : 349-51).



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