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adénocarcinome diffus héréditaire



Les cancers gastriques de type diffus héréditaires (77) : associant faible différenciation cellulaire et des cellules en bague à chaton, peuvent être sporadiques ou héréditaires. Les formes héréditaires sont à transmission autosomique dominante à pénétrance élevée (70 % à 60 ans).


Le diagnostic de cancer gastrique de type diffus héréditaire est plus précoce que celui des formes sporadiques avec des cas avant 18 ans, un dépistage génétique précoce s'impose. Le pronostic est redoutable, comparable à celui des formes sporadiques (survie de 10 % à 5 ans). Le risque de développer un cancer gastrique avant 80 ans est de 67% chez l'homme et 83% chez la femme, risque accru de carcinome lobulaire invasif du sein.


Une mutation germinale délétère du gène CDH1 en 16q22.1 (MIM 192090), qui code pour la E-cadhérine, est identifiée dans 50 % des cas. Augmentation du risque de carcinomes lobulaires infiltrants et d’adénocarcinomes colorectaux à cellules en bague à châton


Une mutation du gène CDH1 doit être recherchée dans les situations cliniques suivantes :


- au moins 2 cancers gastriques de type diffus avérés chez des apparentés au premier ou second degré dont un cas diagnostiqué avant l’âge de 50 ans,


- au moins 3 cancers gastriques de type diffus avérés chez des apparentés au premier ou deuxième degré quel que soient les âges au diagnostic, et par extension,


- cancer gastrique de type diffus avant 45 - 40 ans,


- association d’un cancer gastrique de type diffus et d’un carcinome lobulaire infiltrant ou d’un carcinome colorectal à cellules indépendantes chez un même individu ou chez deux apparentés au premier ou au second degré.


Cette recherche pourrait également être indiquée dans les agrégations familiales de carcinomes mammaires de type lobulaire infiltrant non liées à BRCA, en l’absence d’antécédent familial de cancer gastrique.


Pour les cas index : étude moléculaire à partir de l’ADN extrait des lymphocytes. Si mutation, alors analyse confirmatoire. Lorsque le diagnostic est évoqué dans une famille dont tous les individus atteints sont décédés, l’étude moléculaire est possible à partir de l’ADN de prélèvements inclus en paraffine (après information et obtention du consentement d’un ayant droit).


Pour les sujets indemnes à risque, d’une famille avec mutation du gène CDH1, consultation génétique avec mise en oeuvre d’un test moléculaire ciblé après 14 ans. Il n’y a pas de test possible chez les individus indemnes issus d’une famille avec agrégation de cancer gastrique en l’absence de mutation préalablement identifiée chez un individu atteint.


Les agrégations familiales de cancers gastriques de type intestinal ne sont pas des indications d’étude du gène CDH1, mais font évoquer une forme syndromique.


Histologie : Les cas index se présentent avec une linite plastique classique, foyers microscopiques disséminés jusqu’à plusieurs centaines, d’où nécessité d’inclure la totalité de la pièce opératoire pour pouvoir les voir. Les foyers sont souvent plus nombreux dans le fundus. À ce stade, les foyers sont présents dans la partie profonde de la muqueuse et respectent la musculaire muqueuse et les ganglions. Présence de lésions de NIE particulières, avec cellules mucosécrétantes en bague à chaton, qui n’ont pas franchi la membrane basale, en particulier au niveau du collet des cryptes avec extension pagétoïde dans l’épithélium de surface. Les cellules en bague à chaton prennent un aspect histiocytaire en profondeur, ces cellules sont E cadhérine -. La muqueuse non-néoplasique est le siège de gastrite minime chronique, d’inflammation focale granulomateuse autour de glandes collabées, d’hyperplasie fovéolaire, peu / pas de métaplasie intestinale ou d’HP actif. Carcinome intramuqueux, carcinome in situ pagétoïde


Traitement : Compte tenu des difficultés et de l’absence d’efficacité démontrée de la surveillance endoscopique, de l’absence de traitement médical préventif permettant de diminuer le risque de cancer (risque cumulatif à 80 ans de 67% pour les hommes et 83% pour les femmes) et de la gravité des risques carcinologiques, une gastrectomie totale prophylactique doit être systématiquement envisagée chez les individus porteurs d’une mutation du gène CDH1. NB sur pièce de gastrectomie prophylactique on trouve très souvent du carcinome (dans 95% un carcinome à cellules en bague à chaton, diffus, multifocal souvent intramuqueux parfois in situ), ce qui implique que les sujets peuvent être porteurs asymptomatiques pendant longtemps, les formes purement intramuqueuses étant de bon / excellent pronostic.


Gastrectomie totale préventive : avec curage D1 ou D1,5 (car risque N+ faible) + omentectomie, entre 20 et 30 ans + (rares cas décrits avant 18 ans), extemporanée des recoupes oesophagiennes et duodénales recommandée. Rétablissement de continuité digestive par anse jéjunale en Y en laissant 70 cm entre l’anastomose oeso-jéjunale et l’anastomose au pied de l’anse. Une jéjunostomie d’alimentation est préconisée pour limiter la perte de poids postopératoire. Mortalité postopératoire de 0 à 22 % (moyenne 0-4 %), morbidité de 0 à 65 % (moyenne 30-35 %), le risque est bien sûr moindre chez des sujets jeunes, sans lésion cancéreuse évidente. La pénétrance du cancer gastrique sur mutation germinale de CDH1 est d’environ 70 %, donc l’intervention est inutile chez près de 30 % des patients. Les conséquences (perte de poids, malabsorption des graisses,dumping syndrome, pullulation bactérienne, carences vitaminiques) et psychologiques de la gastrectomie totale ne sont pas négligeables.


Surveillance endoscopique : au mieux par chromo-endoscopie, chez les sujets en attente de chirurgie ou refusant le geste de gastrectomie prophylactique, tous les 6 à 12 mois à partir du diagnostic ou 5 à 10 ans avant l’âge de détection du plus jeune cas de la famille et jusqu’à l’âge retenu pour la gastrectomie prophylactique. Cette méthode est un pis-aller, car ne détecte qu’une partie des foyers néoplasiques (absence fréquente de lésion endoluminale, caractère superficiel des biopsies alors que le carcinome est dans la partie profonde de la muqueuse), d’où la nécessité de la gastrectomie prophylactique.


Aucune chimioprévention n’est recommandée


Familles à risque sans mutation du gène CDH1 (mutation de CDH1 non identifiée, défaut de sensibilité de la technique d’analyse (nécessité de recherche de réarrangements de grandes tailles, donc de délétions ou duplications exoniques, en l’absence de mutation ponctuelle identifiée) ou prédisposition génétique impliquant d’autres gènes ou agrégation fortuite). Règles hygiénodiététiques du cancer de l’estomac, éradication d’Hélicobacter pylori et surveillance annuelle par fibroscopie, au mieux chromo-endoscopie. La place de la gastrectomie prophylactique n’est pas déterminée dans ce contexte.


Chez les patientes avec mutation CDH1 : surveillance mammaire clinique semestrielle et radiologique annuelle (échographie mammaire, mammographie et IRM mammaire) à partir de 35-40 ans, aucune recommandation concernant les adénocarcinomes rectocoliques ou prostatiques dont l’association a été rapportée.


En cas de CGDH symptomatique : gastrectomie totale avec curage D1,5 avec examen extemporané des recoupes oesophagienne et duodénale. Une cœlioscopie exploratrice première à la recherche d’une carcinose est recommandée. Rechercher des métastases ovariennes (syndrome de Krukenberg).


 


 



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