» COLON carcinomes à haut risque dont MSI (HNPCC)

carcinomes à haut risque dont MSI (HNPCC)


Le niveau très élevé : Sujets appartenant à une famille atteinte de cancers à transmission héréditaire autosomique dominante. Un peu moins de 1% des CCR sont dus à la Polypose Adénomateuse Familiale (PAF), environ 3 % des CCR sont des cancers héréditaires sans polypose (HNPCC) nouvelle dénomination du syndrome de Lynch, risque d’autres types tumoraux (endomètre).
De transmission héréditaire autosomique dominante à forte pénétrance et expressivité variable
LesCCR héréditairessans polyposeHNPCC  (11 ;12)(10) : Hereditary non polyposis colon cancer, de 80 à 90% des porteurs du gène présentent un CRC qui peut se voir à tout âge de 14 à 82 ans (entre 40 et 45 ans surtout), a tendance a être multiple synchrone ou métachrone avec un risque important de récidive en l'absence de colectomie subtotale
Il représente1 à 6% des CCR, défini par 3 critères et recherchés pour un cancer de type HNPCC (colorectal, endomètre, grêle, vessie) critères d’Amsterdam :
- 3 sujets atteints de CCR dont l'un est uni aux deux autres par un lien de parenté au premier degré.
- Deux générations successives sont concernées.
- Chez un des malades, le diagnostic de cancer de type HNPCC a été porté avant l'âge de 50 ans (pas de FAP).
Critères de Bethesda (tous doivent être présents) : Cancer diagnostiqué chez un individu issu d’une famille validant les critères d’Amsterdam Cancer colorectal diagnostiqué chez un individu avec antécédent personnel de cancer colorectal ou du spectre HNPCC, synchrone ou métachrone, quels que soient les âges au diagnostic
Cancer colorectal diagnostiqué chez un individu ayant au moins un apparenté au premier degré atteint d’un cancer du spectre HNPCC diagnostiqué à un âge inférieur à 50 ans ou d’adénome(s) colorectal(ux) diagnostiqué(s) à un âge inférieur à 40 ans Cancer colorectal ou cancer de l’endomètre diagnostiqué avant 45 ans Cancer du côlon « proximal », d’architecture « medullaire/cribriforme » diagnostiqué avant 45 ans CCR avec cellules de type « signet-ring » diagnostiqué avant 45 ans
Adénome colorectal diagnostiqué avant 40 ans CCR chez un individu avec au moins 2 apparentés au premier ou au deuxième degré atteint d’un cancer du spectre HNPCC quels que soient les âges au diagnostictable (J Natl Cancer Inst 2004 ;96:261)
Critères de Bethesda révisés
CCR avant 50 ans, CCR sur antécédent personnel de CCR ou du spectre HNPCC, synchrone ou métachrone, quels que soient les âges au diagnostic CCR avec histologie évocatrice (faible degré de différenciation, architecture medullaire/cribriforme, infiltration lymphocytaire dense du stroma tumoral) avant 60 ans
CCR avec au moins un apparenté au premier degré avec cancer du spectre HNPCC avant 50 ans
CCR avec au moins 2 apparentés au premier ou au deuxième degré à cancer du spectre HNPCC quels que soient les âges au diagnostic.
CCR si famille avec syndrome HNPCC/Lynch avéré, surtout si avant 60 ans
CCR avec phénotype MSI et défaut d’expression des protéines MSH2 et/ou MSH6, quel que soient l’âge au diagnostic et l’histoire familiale
CCR distal (en aval de l’angle colique gauche) ou du rectum à phénotype MSI et défaut d’expression de MLH1 (surtout avant 60 ans et/ou si agrégation familiale de CCR ou autres cancers du spectre de l’affection)
Situations cliniques à probabilité « intermédiaire » de syndrome HNPCC/Lynch  : CCR chez un individu d’une famille avec agrégation forte de CCR et/ou de cancers du spectre HNPCC/Lynch (validation des critères d’Amsterdam I ou II) sans étude moléculaire constitutionnelle sans information concernant le phénotype tumoral (statut des microsatellites et expression des protéines MMR).
Situations cliniques à probabilité faible de syndrome HNPCC/Lynch
Cancer du côlon proximal (en amont de l’angle colique gauche) avec phénotype MSI et défaut d’expression de MLH1 après 60 ans sans agrégation familiale de CCR et/ou du spectre HNPCC.
Exclusion du diagnostic de syndrome HNPCC/Lynch très probable : CCR à phénotype MSS et conservation de l’expression de MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2.
 
Le HNPCC se différencie de la forme sporadique par l'âge plus jeune de survenue (moyenne 44 ans, de 14 à 82 ans), la prédominance dans le colon proximal (60 à 70%) et un risque accru de cancers colorectaux synchrones ou métachrones. Le risque de cancer colorectal est de 80% à 65 ans (6% dans population générale), le risque de cancer de l'endomètre est élevé (11), augmentation du risque de cancer de l'estomac et de l'ovaire, urothélial du bassinet, du grêle, risque plus faible de cancers de l’arbre biliaire, rein, SNC (syndrome de Turcot) ou de la peau (syndrome de Muir Torre) (11 ;12).
En consultation d'oncogénétique sont bons indicateurs de consultation puis d'analyse génétique, parmi les cancers extra-coliques, l'endomètre, l'uretère, le bassinet et le grêle,valeur prédictive positive moindre des cancers de l'estomac, voies biliaires, ovaire, on n’inclut pas le sein, prostate, poumon
 
Ce syndrome est transmis sur un mode autosomique dominant : 90 à 100% des cas sont dus à des mutations de gènes de réparation de mésappariements (RER ou Replication Error) ou MMR actuellement, aboutissant à une instabilité de microsatellites (MSI), 64 à 90% par atteinte de hMLH1 (MutL homologue) en 3p21.3 et de hMSH2 (MutS homologue) en 2p22-21, les autres mutations sont dues à hPMS1 (post meiotic segregation) en 2q31.33 et hPMS2 en 7p21 (13-16), sont impliqués également hMSH6, hMLH3.
Le phénotype MSI est détecté grâce à 5 microsatellites standards (BAT25, BAT26, D5S346, D2S123, S17S250), si > 2, la tumeur est MSI-H, si un seul, elle est MSI-L, si aucun elle est stable (MSS) (17). A coté du panel de référence de Bethesda, a été proposé un panel alternatif de 5 marqueurs microsatellites mononucléotidiques (BAT25, BAT26, NR21 NR24, NR27) plus sensible et d'utilisation plus rapide sous forme de PCR multiplexe Ann Pathol 2007:27:433.
Comme près de 80% des instabilités microsatellites sont secondaires à la méthylation des séquences CpG de la région promotrice de MLH1 (événement somatique), on recherche la mutation V600E de BRAF qui est présente dans 70% des cancers MSI secondaires à une méthylation, absente dans les syndromes de Lynch.
La détection peut aussi s'effectuer par immunohistochimie (18) (AJCP 2004 ;122:389, N Engl J Med 2005 ;352:1851), (MLH1, MSH2 / 6, PMS2), + dans le noyau des cellules normales de l’ensemble des tissus et dans les cellules du stroma tumoral (témoins positifs internes), on recherche une perte d’expression dans les cellules tumorales)
A l'état normal, ces protéines sont exprimées dans le noyau des cellules du 1/3 < des cryptes, les CG des follicules lymphoïdes et par les lymphocytes et les cellules endothéliales du stroma de la tumeur (témoins internes positifs).
Perte d’expression de hMLH1 ou hMSH2 (sensibilité et spécificité de 90%) (19), voire MSH6 et PMS2. Elle oriente l'analyse constitutionnelle, sauf dans le cas de la protéine MLHl dont l'extinction peut correspondre à une mutation germinale du gène MLHl ou à une inactivation par méthylation de son promoteur. Celle-ci est habituellement en rapport avec le vieillissement et s'accompagne le plus souvent dans l'ADN tumoral de la mutation V600E du gène BRAF qui est absente dans le syndrome de Lynch. La combinaison séquentielle de ces 3 analyses somatiques devrait permettre de réduire les indications d'analyse constitutionnelle des gènes altérés dans le syndrome de Lynch (Ann Pathol 2007:27:433).
La recherche par immunohistochimie du phénotype MSI a été effectuée depuis plusieurs années (20), pour certains l’immunohistochimie et l’analyse microsatellitaire sont un bon moyen de détection de HNPCC par rapport au séquençage de MLH1 et MSH2 (21). Mais les résultats sont conflictuels (test partiel de MMR (analyse de 2 protéines), toutes les mutations ne modifient pas l'épitope), alors que certaines études (4/15) montrent une sensibilité et spécificité proches de 100%, donc aussi efficace et moins cher que par biologie moléculaire (4/15 études) (20). Mais 7/15 études sont moins optimistes (20). En multi-institutionnel, l’immunohistochimie est moins spécifique car les protocoles ne sont pas standardisés et > 10% de discordance avec la PCR (22).
Analyse constitutionnelle après résultat de l'analyse des cellules tumorales (génotype en premier lieu, et immunohistochimie pour les tumeurs MSI si possible). Celle-ci implique l'acceptation de l’analyse par la personne venue consulter qui doit être informée sur les limites des analyses, les conséquences médicales et non médicales attendues ou prévisibles d'un test positif ou négatif.
Actuellement, on recommande les analyses dans l'ordre suivant :
Analyse de la séquence codante des gènes MLH1 et MSH2 à la recherche de mutations ponctuelles. Arrêt et compte-rendu si une mutation délétère est identifiée.
Sinon poursuite de l'analyse par la séquence codante de MSH6 à la recherche de mutations ponctuelles et par une analyse de MSH2 à la recherche d'une anomalie complexe. Arrêt et compte-rendu.
Si la probabilité résiduelle de mutation délétère d'un gène MMR reste élevée (argument lié à l'analyse somatique par exemple), reprise ou complément d'analyse orienté par cet argument.
Le MSI n’est pas spécifique des cancers sur HNPCC/Lynch (vu dans 15 % des CCR sporadiques, surtout du côlon proximal chez des sujets > 60 ans, lié à une hyperméthylation du promoteur de MLH1 liée à la sénescence avec défaut d’expression de la protéine).
Les tumeurs RER + sont plus souvent diploïdes, prédominent au colon proximal, sont peu différenciés et colloïdes avec infiltrat lymphoïde marqué (23) et métastases ganglionnaires ou systémiques plus rares (24), globalement la survie est meilleure que celle des RER - (25), le risque est cependant élevé de second cancer HNPCC (colon, grêle, estomac, ovaire, rein, uretère, pancréas, voies biliaires). La meilleure survie semble plus liée à la diploïdie qu’à la nature MSI-H versus MSI-L ou MSS (25).
Le phénotype RER + décrit dans les CRC de type HNPCC, se voit aussi dans près de 15% des formes sporadiques et a été décrit aussi dans des carcinomes gastriques ou endométriaux (qui font partie du spectre HNPCC). En cas de cancer double colon et endomètre avec survenue du premier cancer avant 50 ans, le risque de MSI varie de 28 à 80% (26).
Les carcinomes MSI présentent la séquence suivante : mutations de Ki Ras, de la β caténine, des récepteurs de type II de TGF β ou de IGF (insulin growth factor), du gène Bax. Pour rappel ces CRC sont plus souvent diploïdes (27), de situation proximale (41% dans colon droit versus 5% dans rectum), plus souvents multifocaux (8), peu différenciés, de grande taille, mucosécrétants, chez des sujets plus jeunes avec une importante stroma réaction lymphoïde (pseudo Crohn) et lymphocytose intra épithéliale, une infiltration de type pushing type, à un stade plus précoce, sans nécrose sale (28) et associés plus souvent à des cancers du sein (8). L’immunohistochimie et l’analyse microsatellitaire sont un bon moyen de détection de HNPCC par rapport au séquençage de MLH1 et MSH2 . (21). A noter que les tumeurs hMLH1 sont plus souvent mucineuses et moins bien différenciées (36% et 70%) que les Ts hMSH2 (11% et 22%) (8), malgré ces différences, il n’est pas possible en histologie de prédire quelles tumeurs seront MSI (29). A noter dans ces tumeurs une diminution d'expression de CK20 (1/3 – versus 9% dans formes sporadiques) (28).
Une 3ème catégorie de tumeurs a été individualisée avec instabilité épigénétique ou CIMP (CpG Island Methylator Phenotype) par hyperméthylation du promoteur de certains gènes, elles représentent 20% des carcinomes coliques.
Dans la famille de ces malades, la stratégie de dépistage peut s'appuyer sur le diagnostic génétique qui permet de restreindre la surveillance médicale aux seuls porteurs de la mutation délétère. Dans les autres familles, celles où la mutation n'a pu être identifiée, la surveillance s'exerce comme si les sujets étaient porteurs de la mutation. Il en est de même en cas de refus du diagnostic génétique ou lorsque le résultat de celui-ci est en attente.
Lorsque les critères d'Amsterdam sont incomplets (notamment lors de la survenue d'un cancer chez un patient de moins de 50 ans ou en cas de réunion des critères d'Amsterdam 1 et 2), la présence du phénotype RER + dans la tumeur (cancer ou adénome) invite à rechercher la mutation constitutionnelle(12).
Modalités du dépistage : l’efficacité du dépistage endoscopie est démontrée : diminution de l’incidence des cancers colorectaux (de l’ordre de 62 %, grâce à l’identification et à l’exérèse des polypes adénomateux ; plus grande précocité du diagnostic des cancers colorectaux ; diminution de la mortalité globale et spécifique (de l’ordre de 65 %).
Chirurgie prophylactique dans le cadre Syndrome HNPCC/Lynch : Les modalités de prise en charge des cancers coliques MSI associés (ou non à un syndrome HNPCC/Lynch) sont identiques à celles des cancers coliques de phénotype MSS, pour ce qui concerne l’indication et les modalités de la chimiothérapie adjuvante basée sur le statut ganglionnaire (pN+ versus pN0).
Le risque élevé de lésions néoplasiques colorectales métachrones impose une surveillance endoscopique du segment digestif restant (côlon/rectum après colectomie segmentaire ; rectum après colectomie subtotale) par coloscopie
Chirurgie prophylactique dans le cadre Syndrome HNPCC/Lynch avéré avec cancer ou lésion(s) adénomateuse(s) colique(s) non accessible(s) à une exérèse endoscopique :
Deux types d’intervention sont possibles : la colectomie segmentaire ou la colectomie subtotale avec anastomose iléorectale. Les sujets jeunes atteints de cancers précoces sont les meilleurs candidats à la colectomie subtotale avec anastomose iléorectale. La coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale n’a pas de place dans cette indication.
Dans tous les cas, surveillance endoscopique périodique du segment digestif restant.
Cas particuliers : cancer du côlon chez un patient suspect de HNPCC/Lynch, sans confirmation moléculaire au diagnostic. Si probabilité très élevée voir ci-dessus. L’immunohistochimie des protéines MMR sur biopsie est souhaitable. Si probabilité intermédiaire  : traitement chirurgical du cancer colique sporadique.
Chirurgie prophylactique dans le cadre Syndrome HNPCC/Lynch avéré avec cancer ou lésion(s) adénomateuse(s) rectal(s) non accessible(s) à une exérèse endoscopique :
Conservation sphinctérienne possible : proctectomie avec anastomose colo-anale et réservoir colique et coloproctectomie avec anastomose iléo-anale (pas de différence permettant de privilégier l’une ou l’autre des deux interventions). Les sujets jeunes avec cancer rectal précoce sont les meilleurs candidats à la coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale.
Conservation sphinctérienne impossible  : amputation abdominopérinéale avec colostomie et coloproctectomie totale avec iléostomie. La 1ère intervention est privilégiée, compte tenu des séquelles moindres de la colostomie par rapport à l’iléostomie.
Situations cliniques particulières  : cancer du rectum sur antécédent personnel de cancer colique
Après hémicolectomie droite, la proctectomie avec totalisation de colectomie et anastomose iléo-anale est la seule alternative pour des impératifs vasculaires.
Après hémicolectomie gauche / colectomie sigmoïdienne, soit proctectomie + anastomose colo-anale, soit proctectomie avec totalisation de colectomie et anastomose iléo-anale. Les traitements néoadjuvants des cancers du rectum (et plus particulièrement la radiothérapie ou radiochimiothérapie concomitante) ont des effets délétères connus sur les résultats fonctionnels des anastomoses colo-anales ou colorectaux.
Chirurgie prophylactique dans le cadre Syndrome HNPCC/Lynch avéré sans néoplasie colorectale ou avec lésions adénomateuses colorectales accessibles à une exérèse endoscopique : surveillance coloscopique prolongée (chromoendoscopie qui améliore le dépistage des lésions sessiles et planes, à partir de l’âge de 20 - 25 ans / 2 ans) +/- mucosectomie per endoscopique. Chirurgie prophylactique (morbimortalité opératoire de la colectomie et conséquences fonctionnelles) que lorsque coloscopies non réalisables (mégadolichocôlon ; diverticulose colique sévère, séquelles de RTE pelvienne).
Chirurgie prophylactique gynécologique : Risque accru de cancer de l’endomètre / ovaire chez des femmes + jeunes de 10 ans, de pronostic similaire aux formes sporadiques, absence de stratégie de dépistage des cancers gynécologiques lors du syndrome HNPCC/Lynch.
Hystérectomie si indication de chirurgie utérine (fibrome), si indication d’annexectomie on y associe une hystérectomie prophylactique. L’hystérectomie/annexectomie est envisagée si chirurgie colique pour cancer localisé après la ménopause / après accomplissement du projet parental (augmentation du risque de fistule rectovaginale si proximité de l’anastomose colorectale et de la suture vaginale, risque moindre si interposition d’epiploon et dérivation transitoire).
Chirurgie prophylactique des autres localisations tumorales à risque : absence d’indication concernant l’estomac, grêle, voies biliaires et voies urinaires. Pas de consensus sur un dépistage systématique / modalités de celui-ci. Réalisation périodique d’une échographie abdominale et rénale et d’une analyse d’urine (hématurie microscopique et étude cytopathologique du culot urinaire) si antécédent familial de cancer des voies excrétrices urinaires. Surveillance périodique de l’estomac par fibroscopies contemporaines des coloscopies (qui permettent également de dépister une éventuelle infection à Helicobacter Pylori par la réalisation de biopsies antrales)
Les cancers coliques à phénotype MSI sont de pronostic plus favorable que les cancers coliques de phénotype MSS, la signification pronostique de l’instabilité des microsatellites est indépendante de celle des critères histopronostiques classiques et d’autres paramètres moléculaires, les cancers coliques MSI ont une sensibilité moindre au 5-FU.
Risque de second CCR après chirurgie conventionnelle d’un premier cancer sur syndrome HNPCC/Lynch) est compris entre 15 et 30 % à 10 ans, risque de cancer rectal métachrone après colectomie totale / subtotale entre 3,4 et 10 % à 10 ans).
 
 (8) Wright CL, Stewart ID. Histopathology and mismatch repair status of 458 consecutive colorectal carcinomas. Am J Surg Pathol 2003 ; 27(11):1393-1406.
 (10) Lievre A, Laurent-Puig P. [Colorectal carcinogenesis : update]. Rev Prat 2004 ; 54(2):143-150.
 (11) Arzimanoglou II, Gilbert F, Barber HR. Microsatellite instability in human solid tumors. Cancer 1998 ; 82(10):1808-1820.
 (12) Lynch HT, Smyrk T, Lynch JF. Overview of natural history, pathology, molecular genetics and management of HNPCC (Lynch Syndrome). Int J Cancer 1996 ; %20 ;69(1):38-43.
 (13) Arzimanoglou II, Gilbert F, Barber HR. Microsatellite instability in human solid tumors. Cancer 1998 ; 82(10):1808-1820.
 (14) Lynch HT, Smyrk T. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome). An updated review. Cancer 1996 ; 78(6):1149-1167.
 (15) Lothe RA, Peltomaki P, Meling GI, Aaltonen LA, Nystrom-Lahti M, Pylkkanen L et al. Genomic instability in colorectal cancer : relationship to clinicopathological variables and family history. Cancer Res 1993 ; 53(24):5849-5852.
 (16) Shibata D, Aaltonen LA. Genetic predisposition and somatic diversification in tumor development and progression [In Process Citation]. Adv Cancer Res 2001 ; 80:83-114:83-114.
 (17) Peltomaki P, Vasen H, Jass JR. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer. In : Hamilton SR, Aaltonen LA, editors. Tumours of the digestive system. Pathology and genetics. Lyon : IARCC Press, 2000 : 126-129.
 (18) Marcus VA, Madlensky L, Gryfe R, Kim H, So K, Millar A et al. Immunohistochemistry for hMLH1 and hMSH2 : a practical test for DNA mismatch repair-deficient tumors. Am J Surg Pathol 1999 ; 23(10):1248-1255.
 (19) Flejou JF, Mourra N. Cecal adenocarcinoma in a HNPCC syndrome. Bull AIP 39, 52-56. 2004.
Ref Type : Magazine Article
 (20) Shia J, Klimstra DS, Nafa K, Offit K, Guillem JG, Markowitz AJ et al. Value of immunohistochemical detection of DNA mismatch repair proteins in predicting germline mutation in hereditary colorectal neoplasms. Am J Surg Pathol 2005 ; 29(1):96-104.
 (21) Christensen M, Katballe N, Wikman F, Primdahl H, Sorensen FB, Laurberg S et al. Antibody-based screening for hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma compared with microsatellite analysis and sequencing. Cancer 2002 ; 95(11):2422-2430.
 (22) Chapusot C, Martin L, Puig PL, Ponnelle T, Cheynel N, Bouvier AM et al. What is the best way to assess microsatellite instability status in colorectal cancer ? Study on a population base of 462 colorectal cancers. Am J Surg Pathol 2004 ; 28(12):1553-1559.
 (23) Greenson JK, Bonner JD, Ben Yzhak O, Cohen HI, Miselevich I, Resnick MB et al. Phenotype of microsatellite unstable colorectal carcinomas : Well-differentiated and focally mucinous tumors and the absence of dirty necrosis correlate with microsatellite instability. Am J Surg Pathol 2003 ; 27(5):563-570.
 (24) Atkin NB. Microsatellite instability. Cytogenet Cell Genet 2001 ; 92(3-4):177-181.
 (25) Sinicrope FA, Rego RL, Halling KC, Foster N, Sargent DJ, La Plant B et al. Prognostic impact of microsatellite instability and DNA ploidy in human colon carcinoma patients. Gastroenterology 2006 ; 131(3):729-737.
 (26) Planck M, Rambech E, Moslein G, Muller W, Olsson H, Nilbert M. High frequency of microsatellite instability and loss of mismatch-repair protein expression in patients with double primary tumors of the endometrium and colorectum. Cancer 2002 ; 94(9):2502-2510.
 (27) Frei JV. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome II). Diploid malignancies with prolonged survival. Cancer 1992 ; 69(5):1108-1111.
 (28) McGregor DK, Wu TT, Rashid A, Luthra R, Hamilton SR. Reduced expression of cytokeratin 20 in colorectal carcinomas with high levels of microsatellite instability. Am J Surg Pathol 2004 ; 28(6):712-718.
 (29) Shia J, Ellis NA, Paty PB, Nash GM, Qin J, Offit K et al. Value of histopathology in predicting microsatellite instability in hereditary nonpolyposis colorectal cancer and sporadic colorectal cancer. Am J Surg Pathol 2003 ; 27(11):1407-1417.


Documents de pathologie humaine du service d’anatomie pathologique du CFB de Caen et du CHPC de Cherbourg. L ’UTILISATION DES INFORMATIONS FOURNIES SE FAIT SOUS L’UNIQUE RESPONSABILITE DE L’UTILISATEUR. Les concepteurs et réalisateurs de cette base ne sauraient en aucun cas être tenus pour responsables des conséquences d’une utilisation non contrôlée des informations fournies.

Performed by Arnaud Legrand 2009 © All Rights Reserved.