» chimiothérapie, traitement oncologique, autres traitements et (...) Généralités et traitement des lymphomes digestifs

Généralités et traitement des lymphomes digestifs


Les lymphomes digestifs représentent 12,5% de l’ensemble des lymphomes non hodgkiniens (LNH) et 36% des LNH extra-ganglionnaires, mais 3% des tumeurs malignes de l’estomac, < 1% de celles du côlon et du rectum et moins de 18% des tumeurs malignes du grêle.
Bilan d’extension de lymphome gastro-intestinal : standard = examen clinique, endoscopie +/- vidéocapsule, scanner thoraco-abdominal, BOM, Imlagerie du SNC si Burkitt, écho-endoscopie si MALT.
Le traitement des DLBCL : CHOP + rituximab avec éventuelle radiothérapie sur les masses résiduelles aussi efficace que chirurgie + chimiothérapie ± radiothérapie.
Le traitement des Burkitt : possibilité d’atteinte du SNC (chimiothérapie intra-téchale) + chimiothérapie lourde.
Les lymphomes T : pronostic péjoratif, sans traitement codifié (chimiothérapique ± greffe de cellules souches).
NB : seuls les lymphomes localisés à un organe digestif peuvent être traités par RTE. INDEX IPI  : facteurs pronostiques : âge ≤ 60 ans vs > 60 ans, stade d’Ann Arbor : I-II vs III-IV, ECOG : 0-1 vs ≥ 2, LDH : ≤ N vs > N. IPI selon nombre de facteurs : faible si 0-1, inetrmédiaire bas si 2, inetrmédiaire haut si 3, élevé si 4-5. OS à 5 ans (%) selon IPI : 73% si faible, 51% si intermédiaire bas, 43% si intermédiaire haut, 26% si élevé
Le rôle de la chirurgie s’est réduit à la prise en charge des complications perforatives ou hémorragiques. L'exérèse n’améliore pas le pronostic des lymphomes / traitement conservateur, voire rôle péjoratif car complications post-opératoires, ou exérèse incomplète et retard de mise en route des traitements chimio ± radiothérapiques. RTE pour les lymphomes gastriques du MALT localisés et lymphomes localisés à grandes cellules en adjonction à la chimiothérapie en cas de réponse incomplète.
Les anticorps anti-CD20 (rituximab) ont révolutionné la prise en charge des lymphomes en général et des lymphomes digestifs en particulier, notamment en association avec la chimiothérapie classique pour les lymphomes à grandes cellules mais également pour les lymphomes à petites cellules d’évolution péjorative. La radio-immunothérapie par anticorps anti-CD20 radio-actifs est en cours d’évaluation. Les lymphomes du manteau et les lymphomes T intestinaux restent difficiles à traiter et nécessitent la mise en œuvre d’un traitement aplasiant associé à des greffes de moelle ou des greffes de cellules souches.
Bilan d’extension : Examen clinique : indice de performance selon échelle OMS, signes généraux. Examen : aires ganglionnaires superficielles, foie, rate , ORL .
Examens biologiques Référence : NFS, biologie hépatique, électrophorèse et immuno-fixation des protides sanguins, taux sérique des LDH et de bêta-2-microglobuline, uricémie, sérologie HIV. Alternatives : Intérêt discutable ou selon le type de lymphome : sérologie Helicobacter pylori (lymphomes gastriques et surtout si histologie négative pour la bactérie), sérologie hépatites B et C, Ac anti-endomysium et anti-transglutaminase (lymphomes T).
Recherche dans le sang d’une sous-population lymphoïde B monotypique.
Bilan endoscopique et radiologique digestif référence : Endoscopie digestive : oeso-gastro-duodénoscopie et iléo-coloscopie avec biopsies systématiques même en l’absence de lésion macroscopique. Transit du grêle : peu performant de plus en plus remplacé par le scanner thoraco-abdomino-pelvien dans le cadre du bilan
Echo-endoscopie digestive pour les localisations gastriques : intérêt pronostique au moment du diagnostic et parfois pour le suivi thérapeutique si traitement médical
Alternatives : Vidéocapsule en cours d'évaluation, Entéroscopie si biopsies intestinales nécessaires au diagnostic, Echo-endoscopie digestive pour les rares localisations oesophagiennes, ou rectales.
Autres explorations référence : Scanner et/ ou endoscopie du cavum et biopsies en cas de doute ; BOM, Alternatives  : rare PBH (mauvaise sensibilité diagnostique) ; en cas de point d’appel et/ou si résultat susceptible de modifier l’attitude thérapeutique ; Etude du LCR (avec cytocentrifugation) pour les lymphomes de haute malignité disséminés ou à forte masse tumorale ou LDH élevées et ceux de type Burkitt. ECG et étude de la fonction myocardique : fraction d’éjection systolique ou échographie cardiaque si chimiothérapie avec anthracyclines envisagée. TEP-FDG peut affirmer une rémission complète après chimiothérapie d’un lymphome à grandes cellule mais son intérêt n’a pas été démontré dans les lymphomes à petites cellules (MALT)
Les lymphomes primitifs digestifs sont souvent localisés (70%) on identifie le stade IE (atteinte pariétale digestive) ou de stade IIE1 (N+ paratumoral) ou IIE2 (N+ à distance).
L’Index pronostic international tient compte de : l’âge, index OMS, taux de LDH, nombre d’atteintes extra ganglionnaires.
Traitements :
Lymphomes B gastriques : Lymphomes de la zone marginale du MALT Référence : éradication de H pylori  : même si le statut Helicobacter pylori est négatif, avec 80% de rémission complète si stade IE y compris à long délai de 15 ans, rechutes rares mais précoces. Trithérapie de 7 ou 14 jours (par 24h en deux prises : IPP X2, amoxicilline 1gX2, clarithromycine 500mgX2). Si échec ciprofloxacine ou remplacer clarithromycine par métronidazole. Contrôle à 1 mois après la fin du traitement vérifiant l’éradication effective de HPet l’absence de progression endoscopique du lymphome. Contrôle endoscopique + biopsie tous les 4 mois pendant 1 an puis une fois tous les 6 mois la deuxième année puis tous les ans.
La disparition ou la persistance de quelques amas de lymphocytes dans le chorion signent une rémission clinique complète. Réponse partielle si persistance d’un infiltrat lymphocytaire du chorion sans lésion lymphoépithéliale. La réponse tumorale peut être lente avec suivi jusqu’à 24 mois (médiane de survenue de la rémission 6 mois ; extrêmes de 3 à 24 mois). La rémission ne peut être affirmée qu’après au moins 2 contrôles successifs négatifs.
A 18 mois ou 2 ans voire plus persistent parfois quelques îlots lymphoïdes pathologiques, dont on ne connaît pas exactement le devenir.
Alternatives : chirurgie, radiothérapie ou chimiothérapie possibles si échec de l’éradication de HP ou non régression après antibiothérapie. Une t(11;18) dans les cellules tumorales s’accompagne de résistance aux antibiotiques
La chirurgie radicale montre 88 à 100% de DFS à 5 ans (lymphomes souvent évolués anciens) et est le traitement de référence des lymphomes gastriques localisés).
Radiothérapie : Les LNH de faible malignité à petites cellules sont sensibles à de faibles doses de radiothérapie qui est une alternative à la chirurgie à raison de 30 Gy en fractionnement classique (1,8 à 2 Gy/ séance et 5 séances par semaine) sur le volume gastrique et les aires ganglionnaires périgastriques.
Chimiothérapie : peu efficace, elle n’est parfois envisagée que pour les rares formes disséminées.
DLBCL : Référence R-CHOP (Doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, prednisone + rituximab). L’éradication de HP est systématiquement associée pour traiter l’éventuelle prolifération à petite cellules de type MALT.
Alternatives : si sujet jeune et lymphome à masse tumorale importante stade IV, se discute une intensification de la chimiothérapie avec autogreffe de cellules souches et chimiothérapie intrathécale préventive.
La place de la RTE reste très limitée, si réponse partielle (masse tumorale résiduelle) après chimiothérapie première.
Lymphomes B intestinaux :
de type MALT, pas de consensus. L’abstention thérapeutique peut se justifier dans les formes apparemment localisées opérées (à visée diagnostique). Sinon pas d’argument qui favorise une polychimiothérapie (de type CHOP par exemple) sur une monochimiothérapie orale par alkylant (chlorambucil ou cyclophosphamide) +/- rituximab. Aucun essai sur la radiothérapie des lymphomes intestinaux n’est envisagé.
DLBCL : R-CHOP
Lymphomes du manteau : chimiorésistance relative et évolution péjorative après chimiothérapie conventionnelle. Pour les sujets plus jeunes (< 65 ans) : approche thérapeutique intensive avec cytarabine (Aracytine®) à fortes doses + intensification avec autogreffe de cellules souches en seconde intention. Le rituximab est maintenant associé à la chimiothérapie dans le cadre des traitements intensifs.
Chez les sujets âgés, il n’existe pas d’attitude consensuelle et les traitements de type R-CHOP restent les plus utilisés.
Lymphomes folliculaires : abstention thérapeutique initiale justifiée si formes de faible masse tumorale asymptomatiques, quelque soit l’âge du patient. Si traitement nécessaire (formes symptomatiques et/ou critères de forte masse tumorale), le traitement de référence est le CVP ou CHOP + rituximab. Dans les formes graves du sujet jeune, l’intensification avec autogreffe de cellules souches n’a jusqu’à présent pas montré sa supériorité sur une approche thérapeutique conventionnelle.
Lymphomes de Burkitt : chimiothérapie intensive et traitement intrathécal prophylactique avec anthracycline, du cyclophosphamide, du méthotrexate à fortes doses et de la cytarabine. Pas de chirurgie
Lymphomes T gastro-intestinaux : Il n’existe aucune recommandation spécifique actuelle pour les lymphomes T digestifs.
IPSID – maladie des chaînes alpha (M-Ca) : rôle pathogène de Campylobacter jejuni dans la prolifération tumorale. Le lymphome se localise principalement au grêle et aux N mésentériques, mais aussi à l’estomac, au recto colon, aux N abdominaux plus distaux et périphériques, à l’anneau de Waldeyer, à la moelle osseuse et autres organes ou tissus périphériques .
Les indications thérapeutiques tiennent compte de l’âge et de l’état général. Ce dernier peut être très altéré à tous les grades histologiques de la maladie, à la fois à cause de la malabsorption/entéropathie exsudative et de la lésion tumorale elle même. Selon les cas, une diététique appropriée, une nutrition entérale ou surtout parentérale est nécessaire. Des carences spécifiques (fer, folates, calcium, magnésium, oligoéléments, vitamines …) seront corrigées. Les antibiotiques, en dehors de leur effet spécifique sur la prolifération tumorale, ont en règle un effet spectaculaire sur la diarrhée et la malabsorption (tétracycline, métronidazole).
Ces mesures non spécifiques sont indispensables au succès du traitement antitumoral.
Les traitements sont fonction du grade de malignité :
Faible grade de malignité = équivalent de MALT : Antibiothérapie exclusive initiale par les tétracyclines (2 g/j) : 40% de rémissions complètes prolongées. Durée du traitement initial 6 mois, si réponse partielle à 6 mois, renouveler 6 mois.
En l’absence de toute réponse à 6 mois ou de non rémission complète à 1 an, passage à la chimiothérapie du grade suivant.
Grade intermédiaire : CHOP
Echec du traitement précédent ou d’emblée en cas de grade C disséminé : Chimiothérapie intensive et auto-greffe mais le pronostic est sombre et la rechute rapide.
Surveillance : A l’exception de celle déjà envisagée pour les lymphomes du MALT après éradication de HP.
Après chimiothérapie, chirurgie, radiothérapie : bilan post thérapeutique puis annuel pendant 10 ans avec : un examen clinique, contrôle biologique (LDH, bêta 2 microglobulinémie, biologie hépatique), un scanner abdominothoracique et un contrôle endoscopique du site principal initialement atteint. Une BOM n’est nécessaire que si la moelle était aussi initialement envahie.
Attitude non codifiée à moduler en fonction du type histologique (accord d’experts).
Haute malignité : surveillance clinique tous les 4 mois pendant les 3 premières années puis espacées progressivement ensuite, car risque de rechute maximal pendant les 3 premières années. Biologie avec LDH.
Peu d’intérêt des contrôles endoscopiques et scannographiques.
Faible malignité risque de rechute permanent d’où surveillance régulière au long cours et examens complémentaires orientés sur signes cliniques. Pour les lymphomes de type MALT il est recommandé de surveiller l’estomac laissé en place car des cas d’adénocarcinomes gastriques ont été signalés au cours du suivi des lymphomes guéris.


Traitement des récidives : Les récidives sont rares pour les lymphomes MALT de l’estomac, mais possible et très péjoratives dans les autres localisations et sous types histologiques. Les chimiothérapies de rattrapage reposent sur des protocoles associant platine, etoposide, aracytine à fortes doses ou ifosfamide et etoposide. Chez les sujets jeunes répondeurs, il est licite d’envisager une intensification avec réinjection de cellules souches hématopoïétiques autologues (« autogreffe »).



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