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Lithium


Lithium sous 2 formes : carbonate de lithium en comprimés à libération immédiate à 250 mg et en comprimés à libération prolongée à 400 mg (Téralithe 250 = 6,8 mEq et LP 400 = 10 mEq) et le gluconate de lithium en ampoules buvables à 5 ou 10 mL (1 mL = 1 mEq) (Neurolithium).
Le lithium n’est pas métabolisé et est facilement dosable. En per os , résorption par le tube digestif est rapide et proche de 100 %, pic plasmatique en 1 à 3 h pour la forme classique et en 4 h pour la forme retard. Sa demi-vie moyenne est d’environ 24 h, l’équilibre plasmatique est atteint en 5 à 8 jours selon les individus.
Indications du traitement : surtout les troubles bipolaires. L’effet antimaniaque du lithium est largement démontré bien que le taux d’efficacité soit variable selon les auteurs (entre 60 et 95 %), dépendant en grande partie du caractère typique ou non de l’épisode. Dans cette indication, il est préférable d’obtenir une lithémie élevée (entre 0,8 et 1 mEq/L).
Compte tenu du délai d’action du produit (1 à 3 semaines), l’association à un traitement par neuroleptique sédatif et (ou) incisif en début de traitement est souvent indispensable notamment dans les formes de manies agitées ou délirantes.
Traitement prophylactique des troubles bipolaires : dans cette indication, le lithium est le traitement de référence. Le lithium est un régulateur de l’humeur, il permet au mieux de prévenir les récidives, sinon de réduire la fréquence et (ou) la sévérité (intensité et durée) des accès maniaques et dépressifs.
L’efficacité du traitement prophylactique est évaluée après un délai minimal de 2 ans de traitement régulier, sachant que, dans un tiers des cas environ, le traitement n’est pas totalement efficace, notamment en raison de la mauvaise observance.
Traitement prophylactique des troubles unipolaires : Le traitement prophylactique des troubles unipolaires peut faire appel, soit aux antidépresseurs au long cours, soit à la lithiothérapie (moins efficace que dans la manie). On peut proposer le lithium chez un unipolaire après > 3 épisodes dépressifs francs endogènes (caractère mélancolique, antécédents familiaux de maladie maniaco-dépressive, absence de facteurs déclenchants…).
Traitement prophylactique des troubles schizo-affectifs : Relativement récente, cette indication trouve sa justification dans le caractère récurrent des épisodes maniaques et (ou) dépressifs qui peuvent survenir dans ce sous-type de schizophrénie. Le lithium n’a donc aucune propriété antipsychotique dans cette indication ; il n’agit que sur le caractère dysthymique de la maladie, ce qui nécessite une coprescription par un neuroleptique au long cours.
Autres indications du traitement par lithium :
Dépression résistante :L’adjonction de lithium à un traitement antidépresseur bien conduit, mais pas ou peu efficace, peut en effet permettre une potentialisation de l’effet thérapeutique de celui-ci (délai d’action de 48 h à 2 semaines).
Les autres indications du lithium sont anecdotiques : alcoolisme chronique dans sa forme dipsomaniaque, troubles du comportement (impulsivité, agressivité), syndrome de Kleine-Levin, leucopénies ( le lithium entraîne une hyperleucocytose neutrophile), syndrome de Schwartz-Bartter (SIADH) ;
Contre-indications du traitement : désordres hydroélectrolytiques sévères, altération de la fonction rénale ou nécessitant un régime désodé (insuffisance rénale), HTA, insuffisance cardiaque / infarctus du myocarde récent.
La majorité des contre-indications restent relatives, selon la gravité de la pathologie sous-jacente et des possibilités de surveillance stricte du traitement par lithium.
Cas particulier de la grossesse : actuellement le premier trimestre de grossesse n’est plus une contre-indication absolue du traitement par lithium, le risque de malformation du cœur et des gros vaisseaux apparaissant moindre que ce qu’avaient pu indiquer les premières études.
La prudence impose toutefois de réaliser une couverture contraceptive avant la mise en route d’un traitement par lithium et de limiter au maximum sa prescription lors du premier trimestre en cas de grossesse.
Lorsque le maintien du traitement est indispensable durant l’embryogenèse, il convient d’en informer les patientes désireuses de grossesse en prévoyant une surveillance échographique (entre la 16e et 18e semaine).
Durant une grossesse sous lithium, il est conseillé de maintenir une lithémie basse (contrôles lithémiques fréquents) avec fractionnement des prises afin de limiter les pics lithémiques (sauf en cas d’utilisation de la forme à libération prolongée).
Dans la semaine qui précède l’accouchement et dans la mesure du possible, il convient de diminuer par 2 la posologie, voire d’arrêter transitoirement le traitement par lithium.
Cela vise d’une part, à limiter l’imprégnation du nouveau-né chez lequel il est licite de réaliser un dosage plasmatique du lithium associé à une surveillance de la fonction cardiaque, d’autre part, à s’adapter à la chute de la clairance rénale chez la mère après l’accouchement.
Le lithium passe dans le lait maternel dans une proportion de 30 à 50 %.
L’allaitement du nouveau-né au sein est donc contre-indiqué.
Interactions et contre-indications médicamenteuses :
Diurétiques : les thiazidiques, induisent une natriurèse avec augmentation compensatrice de la réabsorption du sodium et du lithium au niveau du tubule proximal, et donc un risque d’hyperlithémie (également avec les IEC, surtout chez le sujet âgé et les AINS sauf l’aspirine et sulindac). Les antagonistes calciques (diltiazem / vérapamil) avec risque de neurotoxicité.
En ce qui concerne la nifédipine, une augmentation de la concentration plasmatique apparaît uniquement en cas de prescription prolongée (après 6 semaines).
Les neuroleptiques (phénothiazines) pourraient augmenter le risque de neurotoxicité (apparition d’un syndrome confusionnel, syndrome extrapyramidal, syndrome malin).
L’association du lithium aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), ou aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) pourrait favoriser la survenue d’un syndrome sérotoninergique (tremblements, myoclonies, hyperthermie, tachycardie, troubles tensionnels, hyperréflexie).
La carbamazépine est un anticonvulsivant avec propriétés thymorégulatrices, limiter l’association au lithium aux formes résistantes car risque de neurotoxicité (syndrome cérébelleux, altération des fonctions supérieures) et de cardiotoxicité (trouble de la conduction cardiaque).
Certains médicaments augmentent la concentration plasmatique du lithium (tétracyclines, alpha-méthyldopa, métronidazole), d’autres facilitent l’élimination rénale du lithium et donc réduire son efficacité (dérivés xanthiques, mannitol, corticoïdes et antiacides contenant du bicarbonate de sodium).
Les effets indésirables du lithium sont fréquents mais pour la plupart mineurs. La prise de poids et baisse de libido peuvent être mal vécus par le patient, notamment sur le long terme et peuvent entraîner une rupture du traitement.
L’intoxication par le lithium est une urgence diagnostique et thérapeutique (risque de coma, puis de décès par défaillance cardiovasculaire et complications neurotoxiques), sinon séquelles irréversibles (syndromes cérébelleux, extrapyramidal, bulbaire, démence et neuropathie périphérique).
Il est indispensable de rechercher les circonstances d’apparition du surdosage : prise d’un nouveau traitement, pathologie organique sous-jacente, baisse des apports hydrosodés (coup de chaleur, vomissements, diarrhées, fièvre), erreur de prise ou intoxication volontaire.
En outre, dès l’introduction du traitement, le patient et son entourage doivent apprendre à reconnaître les premiers symptômes évocateurs d’un surdosage (symptômes d’alerte) afin de corriger au plus vite un surdosage éventuel.
L’arrêt du traitement, la réalisation de la lithémie et une consultation médicale sont dans ce cas indispensables et urgents.
Si nécessaire, on réalise une diurèse osmotique voire une épuration extrarénale.
Modalités de prescription :
Mise en route du traitement : Un bilan clinique est indispensable comprenant :
– l’interrogatoire (antécédents médico-chirurgicaux personnels et familiaux, connaissance des traitements en cours) à la recherche d’éventuelles contre-indications au lithium ;
– l’examen clinique minutieux et complet avec notamment palpation de la thyroïde, examen neurologique et cardiovasculaire ;
– des examens complémentaires : électrocardiogramme chez les sujets de plus 40 ans ou présentant des antécédents cardiaques, électroencéphalogramme en cas d’antécédents neurologiques notamment comitial (abaissement du seuil épileptogène sous lithium).
Chez les femmes en période d’activité génitale, il convient de s’assurer que la patiente n’est pas enceinte (date des dernières règles), et qu’elle bénéficie d’une contraception efficace.
En cas de doute il faut réaliser le dosage des bêta-hCG (human chorionic gonadotropin) plasmatiques.
 Un bilan biologique va venir compléter le bilan clinique.
Il permet la recherche de contre-indications et sert de bilan initial.
Il comprend : un bilan hématologique (numération formule sanguine, plaquettes) ; un ionogramme sanguin (natrémie, kaliémie, chlorémie) ; une glycémie à jeun ; un bilan de la fonction rénale, sanguin et urinaire (urémie, créatininémie, bilan phosphocalcique, clairance de la créatinine, recherche d’une protéinurie, examen cytobactériologique des urines) ; un bilan thyroïdien (TSH ultrasensible).
La mise en route du traitement par lithium se fait par « tâtonnements », de façon progressive.
On débute généralement par une dose correspondant à 10 mEq par 24 h, soit 1 comprimé et demi de Téralithe 250 en deux prises, ou 1 comprimé de Téralithe LP 400 en une prise unique vespérale, ou encore 2 ampoules de 5 mL de Neurolithium en deux prises.
La posologie est adaptée en fonction du dosage sanguin du lithium.
La demi-vie du lithium étant de 24 h, il faut donc en pratique un minimum de 6 jours avant de réaliser le contrôle sanguin.
Le dosage plasmatique du lithium (par photométrie de flamme, moins coûteuse ou spectrophotométrie d’absorption atomique, plus sensible) est réalisé le matin avant la prise matinale, soit 12 h après la dernière prise.
La fourchette thérapeutique (concentration minimale efficace) dans le traitement prophylactique du trouble bipolaire se situe entre 0,5 et 0,8 mEq/L pour la forme à libération immédiate et entre 0,8 et 1,2 mEq/L pour la forme à libération prolongée (l’augmentation de la fourchette thérapeutique pour la forme à libération prolongée tient au fait que pour des raisons pratiques on dose 12 h après la prise vespérale une forme retard dont la cinétique est plus lente ; si l’on réalisait le dosage 24 h après la dernière prise, on obtiendrait un dosage identique à la forme à libération immédiate).
Une lithémie inférieure à 0,4 mEq/L s’accompagne d’une moindre efficacité thérapeutique.
En règle générale, l’équilibre lithémique est obtenu en 2 à 3 semaines.
Chez le sujet âgé, on débute le traitement à des posologies plus faibles, de façon plus progressive, en recherchant une concentration minimale efficace légèrement inférieure à la normale (entre 0,3 et 0,6 mEq/L).
Dans le traitement curatif de l’accès maniaque, on cherche à obtenir une concentration plasmatique un peu plus élevée (entre 0,8 et 1 mEq/L).
En cas de difficultés d’équilibration du traitement (lithémie faible malgré des posologies importantes), d’inefficacité clinique malgré une lithémie adaptée, ou au contraire de l’apparition de symptômes de surdosages malgré une lithémie dans les limites de la normale, on peut réaliser le dosage de la lithémie érythrocytaire (meilleur indicateur de la concentration intracérébrale de lithium et un bon indicateur de l’observance du traitement).
La concentration intra-érythrocytaire minimale efficace se situe alors entre 0,2 et 0,4 mEq/L.
Au-delà peuvent apparaître des symptômes de surdosages.
Surveillance du traitement au long cours : Après avoir obtenu l’état d’équilibre, des contrôles réguliers de la lithémie sont réalisés à des intervalles de 2 à 6 mois, en tenant compte avant tout des modifications qui peuvent survenir dans l’histoire clinique du patient.
On rapproche les contrôles lithémiques en cas de modification des doses, d’instauration de nouveaux traitements, d’apparition d’une pathologie intercurrente, de modifications de l’état clinique du patient et chez la femme enceinte.
Il faut par ailleurs contrôler régulièrement la fonction rénale en réalisant une créatininémie, et la fonction thyroïdienne par un dosage de TSH ultrasensible annuel.
Dès l’instauration du traitement, il faut informer le patient et son entourage proche sur les règles de surveillance, les effets indésirables et les précautions d’emploi (notamment respect d’une bonne hydratation et contre-indication du régime sans sel), ainsi que sur les signes d’alertes de surdosage qui lui permettront d’aller consulter en urgence si de tels symptômes apparaissent. Il faut aussi lui conseiller de porter sur lui une carte indiquant qu’il est traité par lithium et d’en informer tout médecin prescripteur qu’il est susceptible de consulter.
La forme à libération prolongée (Téralithe LP 400) permet de réduire la prise du traitement à une prise quotidienne vespérale, ce qui peut dans certains cas améliorer l’observance du traitement et d’écrêter le pic lithémique et donc d’améliorer la stabilité lithémique.
En cas de relais de la forme classique à la forme retard, l’équivalence est réalisée en multipliant par 0,75 le nombre de comprimés à 250 mg.
Durée du traitement : à vie. Néanmoins, après plusieurs années de stabilisation thymique, on peut discuter l’arrêt du traitement, sachant qu’il n’existe pas de consensus sur la question.
Après un « contrat » minimal de 3 ans avec le patient (l’alliance thérapeutique est indispensable à l’instauration du traitement), une telle décision peut être discutée, en tenant compte avant tout de l’histoire de la maladie, de l’efficacité du traitement, de l’observance et des inconvénients évoqués par le patient.


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