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Neuroleptiques


Neuroleptiques : possèdent une action psycholeptique à l’origine d’une indifférence psychomotrice mais sans action hypnotique, provoquent une diminution de l’agitation et de l’agressivité, ont une action réductrice sur les psychoses aiguës et chroniques, sont à l’origine d’une production d’effets secondaires neurologiques et neurovégétatifs (blocage des récepteurs cholinergiques et muscariniques (M1 et M2) / adrénergiques (a1) / histaminiques (H1)).
Modes d’action : Ils bloquent les récepteurs dopaminergiques (D1, D2, D3, D4 et D5) centraux (action antipsychotique des neuroleptiques et effets secondaires neurologiques et neuro-endocriniennes (sécrétion de prolactine et de l’hormone de croissance).
Outre leur plus faible risque d’effets secondaires neurologiques, les neuroleptiques atypiques présentent un moindre risque d’hypersécrétion de prolactine. Certains ont une action essentiellement antisérotoninergique (5HT2) souvent associée à une meilleure efficacité sur les symptômes négatifs de la schizophrénie.
Neuroleptiques semi-retard et retard : En dehors du penfluridol administré per os, ils sont tous administrés par IM en composé huileux ; leur durée d’action varie entre 2 et 4 semaines.
Il n’existe pas de forme retard des neuroleptiques atypiques actuellement.
Avantages : réduction de la dose quotidienne, meilleure observance thérapeutique ; la facilitation de la prescription et de l’administration du traitement ambulatoire.
Inconvénients : impossibilité d’interruption immédiate en cas d’accidents graves (en particulier, syndrome malin), d’où la nécessité absolue de prescrire avant tout neuroleptique retard, le même neuroleptique per os ou un neuroleptique appartenant à la même classe chimique ; les mêmes complications qu’avec les neuroleptiques per os.
Effets secondaires des neuroleptiques :
Effets neurologiques indésirables :
Signes extrapyramidaux précoces : parfois en dehors d’un surdosage, moins fréquents avec les neuroleptiques atypiques, peuvent apparaître au-delà de 6 mg de rispéridone et 15 mg d’olanzapine.
Dystonies aiguës = troubles aigus du mouvement dans les 36 premières heures du traitement de : la zone bucco-linguo-faciale (trismus, défaut d’occlusion buccale avec protrusion de la langue, hypersalivation, troubles de déglutition, crises dyspnéiques, crises oculogyres), de l’axe corporel, avec torticolis / opisthotonos. Traitées par antiparkinsoniens anticholinergiques per os / IM, en tenant compte des effets secondaires atropiniques.
Selon les Références médicales opposables (RMO, 1995) « il n’y a pas lieu d’administrer d’emblée, à titre préventif, des correcteurs anticholinergiques lors de la mise en route d’un traitement neuroleptique, sauf chez les malades à risque (personnes âgées, antécédents de parkinsonisme, ou d’autres dysfonctionnements cérébraux) ; par ailleurs, il n’y a pas lieu, du fait des dangers potentiels (augmentation du risque des effets secondaires atropiniques), d’associer 2 correcteurs anticholinergiques ».
Le syndrome parkinsonien apparaît à l’imprégnation du traitement neuroleptique. Ce tableau regroupe l’akinésie ou rareté du mouvement (diminution des réflexes de posture) et de la mimique (hypomimie, avec réflexe nasopalpébral inépuisable), l’hypertonie musculaire plastique (phénomène de la roue dentée : hypertonie musculaire de repos plastique cédant par à-coups), un tremblement lent à la fois intentionnel et de repos, un appauvrissement émotionnel (apathie) avec ralentissement de l’activité mentale (bradykinésie). Un traitement correcteur par anticholinergiques est indiqué.
L’akathisie et la tasikinésie (syndrome hyperkinétique) : l’akathisie = impossibilité de rester assis et la tasikinésie = besoin incoercible de mouvements, ils touchent jusqu’à 50 % des patients, précocement après l’instauration du traitement ou non. Seuls les bêta-bloquants ou benzodiazépines peuvent parfois engendrer une amélioration.
Signes extrapyramidaux tardifs : les dyskinésies tardives, prévalence de 20 à 30 %, qui augmente avec l’âge et la durée d’exposition aux neuroleptiques. Elles peuvent apparaître après plusieurs semaines ou mois de traitement, à l’occasion d’une baisse de posologie voire à l’arrêt du traitement et concernent tous les neuroleptiques. Les neuroleptiques atypiques (clozapine) induiraient moins de dyskinésies tardives. Mouvements involontaires, répétitifs, sans but, dans la sphère orofaciale (syndrome bucco-linguo-masticateur) mais également au niveau du tronc (mouvements choréo-athétosiques). Un tiers des dyskinésies tardives régresse après plusieurs mois d’interruption de traitement, or les correcteurs antiparkinsoniens sont inefficaces et peuvent même les aggraver.
Épilepsie : Les neuroleptiques abaissent le seuil épileptogène et sont à utiliser avec prudence chez les patients épileptiques.
Effets divers :
Effets cardiovasculaires : Alpha-adrénolytiques, avec sédation par action centrale / hypotension artérielle orthostatique initiale imposant une surveillance tensionnelle. Les correcteurs sont l’Hept-a-myl, le Praxinor, le Séglor, Sinon tachycardie sinusale, dose-dépendante, allongement du QT : il concerne les neuroleptiques classiques ou atypiques (sertindole, ziprazidone) ; une arythmie grave (torsade de pointes) peut survenir, d’origine polyfactorielle (maladie cardiaque antérieure, troubles électrolytiques, association à des substances médicamenteuses arythmogènes).
Effets anticholinergiques (atropiniques) : surtout liés aux phénothiazines avec effets centraux et périphériques. Les effets potentiels des anticholinergiques sur le système nerveux périphérique comprennent : ataxie, syndrome sec (sécheresse des muqueuses nasopharyngées avec toux sèche, diminution de salive / transpiration (peau chaude et rouge, hyperthermie),
mydriase (pupilles dilatées), avec photophobie et baisse de l'accommodation visuelle (cycloplégie), diplopie, tachycardie, rétention urinaire, diminution du péristaltisme intestinal, parfois iléus, risque de glaucome
Les effets possibles sur le SNC ressemblent à ceux associés au délirium avec : confusion, désorientation, agitation, dépression respiratoire, baisse de la mémoire à court terme, difficultés de concentration, troubles du cours de la pensée, pensées incohérentes incohérence du discours, faiblesse musculaire (myoclonies, mouvements myocloniques), hypersensibilité aux stimuli sonores, troubles visuels (éblouissements brefs, champ visuel rétréci en tunnel, vision floue, modifications transitoires du champ visuel, hallucinations sensorielles (visuelles, auditives, etc), surfaces et angles mouvants, surfaces en relief, lignes mouvantes, araignées, insectes, apparition d'éléments inexistants que le sujet ne distingue pas de la réalité, parfois, coma)
Effets endocrines : surtout hyperprolactinémie par blocage des récepteurs dopaminergiques au niveau tubéro-infundibulaire, ils concernent tous les neuroleptiques avec une prédominance pour les benzamides, moins les neuroleptiques atypiques comme la clozapine et l’olanzapine. Troubles sexuels : anorgasmie, baisse de la libido, impuissance, frigidité, troubles de l’éjaculation. Gynécomastie avec éventuelle galactorrhée : chez la femme, l’apparition de dysménorrhée ou d’un syndrome aménorrhée-galactorrhée justifie un bilan gynéco-endocrinien et un traitement correcteur par la bromocriptine, un agoniste dopaminergique (Parlodel, 2,5 ou 5 mg/j), associé ou non à un changement de neuroleptique.
Prise de poids : elle s’observe surtout en début de traitement et est d’origine polyfactorielle.
Elle nécessite un régime hypocalorique, une diminution de la posologie voire un changement de neuroleptique. La plupart des nouveaux neuroleptiques induisent une prise de poids parfois invalidante probablement en lien avec leur action au niveau du système sérotoninergique.
Manifestations cutanées : coloration mauve en aile de papillon au niveau de la face, photosensibilisation (phénothiazines) d’où nécessité de protection cutanée lors de l’exposition solaire et (ou) de changer de classe chimique de neuroleptique, diverses réactions allergiques cutanées, nécessitant de changer de classe chimique de neuroleptiques ;
Dépôts pigmentaires cornéens, cristalliniens et rétiniens surtout avec des traitements prolongés par phénothiazines.
Accidents hématologiques : leucopénie bénigne, dose-dépendante, avec lymphocytose relative (ne pas arrêter le traitement). Agranulocytose posible sous phénothiazines entre J10 et J90 (1 à 2 % pour la clozapine), nécessitant l’arrêt immédiat du traitement
Accidents digestifs : sécheresse de la bouche (gingivite, caries, candidose buccale), constipation voire occlusion intestinale par atonie (sujet âgé), hépatites cholestatiques surtout sous Largactil (réversibles à l’arrêt du traitement), et hépatites cytolytiques (Zyprexa).
Ces complications nécessitent de changer de classe chimique de neuroleptique.
Accidents urinaires : dysurie par effet atropinique des neuroleptiques, qui peut aboutir à une rétention aiguë d’urine. Des incontinences urinaires ont été rapportées avec Leponex, dans les 3 premiers mois du traitement.
Syndrome malin : très grave, taux de mortalité de 10 à 20 %. Se voit après n’importe quel neuroleptique au cours du traitement, quelles que soient la voie d’administration et la posologie. Il est favorisé par des antécédents de pathologie neurologique, une lithothérapie, des antécédents d’un tel accident.
Le tableau clinique associe une hyperthermie inexpliquée avec sueurs profuses, une pâleur, des troubles du tonus avec rigidité extrapyramidale très importante, un état d’hébétude et des signes de déshydratation avec hypotension et tachycardie.
Progressivement et rapidement (en 24 à 48 h) s’installent des troubles de la vigilance et des troubles cardio-respiratoires et neurologiques.
Le bilan biologique révèle une élévation de la CPK et des transaminases ainsi qu’une hyperleucocytose avec polynucléose.
Le meilleur traitement est préventif et repose sur l’arrêt immédiat des neuroleptiques devant toute hyperthermie inexpliquée et (ou) le transfert en réanimation dès la moindre suspicion du syndrome malin.
En plus du traitement symptomatique pour refroidir le patient, de la surveillance des signes vitaux et de la fonction rénale, le dantrolène (Dantrium, relaxant du muscle squelettique qui interfère avec la libération du calcium par le réticulum sarcoplasmique) est utilisé à la dose de 1 mg/kg par voie orale 4 fois par jour, ou de 1 à 5 ou 10 mg/kg par voie intraveineuse.
Certains utilisent de plus la bromocriptine, des anticholinergiques ou des benzodiazépines.
Effets psychiques indésirables :
Le syndrome d’indifférence psychomotrice (passivité) avec passivité, asthénie, perte de l’affectivité, refus des contacts, désintérêt, voire somnolence diurne. Il nécessite une diminution de la posologie voire un changement de neuroleptique. Parallèlement à leur efficacité sur les symptômes psychotiques, les neuroleptiques atypiques semblent mieux préserver les fonctions cognitives (attention, mémoire, fonctions exécutives) que les neuroleptiques classiques.
Le syndrome dépressif est fréquent (la fréquence de survenue d’une dépression post-psychotique serait de 25 %). L’étiopathogénie n’est pas univoque (perte de la fonction du délire, effet iatrogénique des neuroleptiques) et peut nécessiter une coprescription par des antidépresseurs qui doit alors prendre en compte l’effet additif éventuel anticholinergique, sédatif et hypotenseur. Les neuroleptiques atypiques induiraient moins de manifestations dépressives (clozapine, rispéridone, olanzapine) que les neuroleptiques classiques.
La somnolence est le fait des neuroleptiques sédatifs et de l’administration de posologies élevées. Elle peut être associée à des céphalées et des nausées. Il est alors nécessaire de réduire la posologie voire de changer de produit ; une administration vespérale peut aussi être envisagée. Les neuroleptiques atypiques, en particulier l’olanzapine et la rispéridone ont moins d’effets sédatifs aux doses préconisées que les neuroleptiques classiques.
Les accès d’angoisse et la réactivation délirante sont retrouvés dans 2 situations : l’apparition d’effets extrapyramidaux aigus et l’aggravation d’un état délirant par utilisation d’une trop faible dose d’un neuroleptique stimulant ou désinhibiteur.
Les accès confuso-oniriques sont observés surtout chez le sujet âgé lorsque les neuroleptiques sont associés à des antiparkinsoniens ou lorsque ces neuroleptiques ont une action anticholinergique.
Indications et efficacité : Les principaux effets recherchés sont : la sédation, les effets antipsychotiques réducteurs, les effets antipsychotiques désinhibiteurs ou stimulants ou effets antidéficitaires.
Les psychoses représentent le champ d’action le plus spécifique des neuroleptiques, et la schizophrénie l’indication de choix.
Psychoses aiguës :
Les accès maniaques bénéficient de neuroleptiques de type sédatif (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine) efficaces sur l’excitation psychomotrice. La prédominance du délire et des hallucinations nécessite la mise en place d’un traitement par halopéridol.
L’acétate de zuclopenthixol, d’action semiprolongée, permet d’obtenir un effet sédatif rapide et prolongé pendant 2 à 3 jours.
Psychoses délirantes aiguës : bouffée délirante aiguë, accès confuso-oniriques, psychoses puerpérales, pharmacopsychoses. Neuroleptiques sédatifs surtout si agitation importante (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine) ou neuroleptiques réducteurs (halopéridol) car efficacité sur les délires et les hallucinations.
De préférence, on choisira une monothérapie. Les neuroleptiques atypiques comme le Zyprexa (10-15 mg/j) ou le Risperdal (6-8 mg/j) peuvent également être prescrits du fait d’une meilleure tolérance neurologique.
Psychoses chroniques :
Schizophrénies : Les neuroleptiques sont le traitement de fond, + psychothérapies et sociothérapies..
Délires chroniques :
La psychose hallucinatoire chronique relève d’un neuroleptique antiproductif tel que l’halopéridol ou la rispéridone (action sur les hallucinations et le délire).
Dans les délires paranoïaques, les neuroleptiques permettent de diminuer l’asthénie, la vigueur revendicatrice et les risques de passage à l’acte. Cependant, les éléments délirants sont peu accessibles au traitement. Les neuroleptiques sédatifs sont les plus utilisés dans cette indication, parfois associés aux neuroleptiques incisifs ou antiproductifs.
La prescription d’un neuroleptique retard est utile pour une meilleure observance.
Les paraphrénies imaginatives relèvent aussi d’un traitement neuroleptique en général sédatif ou antiproductif.
Schizophrénies dites résistantes : Dans le traitement de cette forme clinique, l’intérêt de la clozapine (Leponex) a été montré. La résistance au traitement neuroleptique peut être définie par la survenue de 3 phases psychotiques processuelles au cours des 5 dernières années d’évolution et d’utilisation d’au moins 2 classes chimiques différentes de neuroleptiques à des doses réputées efficaces pendant au moins 6 semaines.
Autres indications :
Les mélancolies délirantes relèvent avant tout d’un antidépresseur auquel peuvent être associés des neuroleptiques de type sédatif lorsqu’il existe des troubles du comportement (agitation), une angoisse importante, ou un risque de passage à l’acte redouté. Ainsi, la cyamémazine ou la lévomépromazine peuvent être utilisées à la posologie de 25 à 150 mg/j.
Les insomnies rebelles peuvent relever de neuroleptiques à petites doses (lévomépromazine, 10 à 20 mg au coucher).
Indications accessoires : Dans les mouvements anormaux, les neuroleptiques sont prescrits dans le traitement de la chorée de Huntington, le syndrome de Gilles de la Tourette, les tics, les dystonies.
Prescription selon l’âge : on évite les neuroleptiques à action anticholinergique chez le sujet âgé car risque d’accentuer ou d’engendrer une syndrome confusionnel.
La personne âgée peut bénéficier des neuroleptiques atypiques (rispéridone, olanzapine).
Les posologies seront plus faibles qu’à l’âge adulte.
Chez l’enfant, les principales indications psychiatriques sont les psychoses et l’autisme lorsqu’il existe des troubles du comportement.
Grossesse : l’apparition d’un épisode psychotique aigu est une urgence médicale et obstétricale.
Le traitement neuroleptique doit être poursuivi pendant la grossesse des mères psychotiques : en limitant les rechutes, cette couverture thérapeutique permet de minimiser l’exposition globale du fœtus aux médicaments.
Le risque malformatif n’est pas évalué pour la clozapine ; son utilisation, surtout au cours du 1er trimestre, ne doit être envisagée que si nécessaire.
Enfin, il est souhaitable de diminuer les posologies en fin de grossesse.
Mise en route et suivi du traitement :
Les contre-indications relatives et les précautions d’emploi sont :
Maladie de Parkinson (si la prescription est indispensable, on choisit un neuroleptique ayant peu d’effets extrapyramidaux comme la clozapine, la rispéridone ou l’olanzapine), Sclérose en plaques en poussée, Maladie dégénérative du SNC, porphyrie (seule la chlorpromazine peut être utilisée), comitialité mal équilibrée, risque connu de glaucome à angle fermé qui contre-indique les neuroleptiques anticholinergiques, antécédents de syndrome malin qui nécessitent alors la mise en route d’un traitement par un neuroleptique d’une autre classe chimique que celui incriminé, dyskinésies tardives invalidantes, diminuées puis aggravées par les neuroleptiques, affections cardiovasculaires graves, grossesse et l’allaitement : le traitement doit être évité surtout durant les 10 premières semaines même si le risque tératogène est faible ; l’allaitement est à proscrire. L’innocuité de Risperdal et de Zyprexa pendant la grossesse n’a pas été établie.
Bilan : NFS surtout pour la clozapine (antécédents de leucopénie, d’agranulocytose), bilan hépatique (éventuelle toxicité hépatique des neuroleptiques et de préciser son type), un bilan ophtalmologique, afin de rechercher l’apparition de dépôts pigmentaires, EEG (tracé de référence), ECG.
Le choix du neuroleptique et de sa posologie se fera en fonction des effets psychiques attendus.
Le patient doit être informé de la nature de son traitement et des effets secondaires.
Un traitement neuroleptique conduisant à une stabilité de la maladie schizophrénique et sans effets secondaires indésirables ne nécessite pas de modification du traitement (classe de neuroleptique, posologie).
À l’inverse, l’existence d’effets indésirables invalidants (en particulier neurologiques), à l’origine d’une mauvaise observance, peut conduire à la substitution d’un neuroleptique classique par un neuroleptique atypique.
Traitement précoce : La posologie est adaptée en fonction de l’évolution clinique, en recherchant une dose minimale efficace. La règle est la monothérapie.
Dans les premiers jours, il peut être justifié d’avoir recours à la voie parentérale.
Le passage à la forme orale se fait dès que possible.
Recherche rapide d’un effet sédatif et d’un effet antipsychotique réducteur :
• En cas d’agitation psychomotrice : le sultopride (contre-indiqué chez les insuffisants cardiovasculaires graves, doit être prescrit en l’absence de bradycardie et uniquement en monothérapie) ou le dropéridol ou la loxapine par voie intramusculaire ou l’acétate de zuclopenthixol semi-retard.
• En cas d’angoisse psychotique (souvent liée à un délire) : cyamémazine, lévomépromazine, chlorpromazine (100 à 300 mg/j).
• En cas de manifestations agressives : injection intramusculaire de sultopride ou dropéridol.
Recherche d’un effet désinhibiteur secondaire, voire d’un effet antidéficitaire :
Devant une symptomatologie négative prédominante, il convient de prescrire des neuroleptiques à faibles doses tels le sulpiride (100-200 mg/j), la pipotiazine (5-10 mg/j), la thiopropérazine (5-10 mg/j), le pimozide (2-5 mg/j), l’amisulpride (150-300 mg/j).
3- Recherche d’un effet antipsychotique réducteur moyen :
Devant un syndrome délirant aigu ou chronique, l’halopéridol (10-20 mg/j), la thiopropérazine (5-100 mg/j) ou la fluphénazine (50-200 mg/j), la rispéridone (6-8 mg/j), l’olanzapine (10-15 mg/j) sont les médicaments recommandés.
Traitement d’entretien :
Le traitement des psychoses chroniques est prolongé, souvent à vie.
Dans le cadre des psychoses chroniques productives, l’amélioration peut se manifester dès la 3e semaine de chimiothérapie neuroleptique.
Une fois l’accès processuel contrôlé, la posologie du neuroleptique est diminuée jusqu’à l’obtention d’une dose minimale préventive d’une rechute (en moyenne 20 à 30 % de la posologie initiale).
Le passage d’un neuroleptique per os à un neuroleptique retard est discuté. L’arrêt du traitement peut se faire après une durée d’un an pour une bouffée délirante aiguë.
Dans le cas d’une pathologie chronique, l’arrêt se conçoit après une stabilisation de 5 ans au minimum avec une décroissance progressive des doses sur 8 semaines.
Toutefois, l’évolution est émaillée de rechutes nécessitant bien souvent un traitement à vie.
Chez le patient schizophrène, 2 situations cliniques particulières peuvent bénéficier de l’association d’un autre psychotrope au neuroleptique : le lithium pour la schizophrénie dysthymique, un traitement antidépresseur en cas de dépression secondaire.
E - Mise en route d’un neuroleptique atypique et (ou) substitution aux neuroleptiques classiques :
Pour débuter un traitement par la rispéridone ou l’olanzapine, il est conseillé de diminuer progressivement les doses du neuroleptique classique jusqu’à l’arrêt tout en augmentant progressivement celles du neuroleptique atypique.
Du fait de leurs effets anticholinergiques, la transition de la clozapine à l’olanzapine (et inversement) peut se faire sans risque de rebond cholinergique (hypersialorrhée, nausées, vomissements et diarrhées).
Le passage brutal de la clozapine à la rispéridone, dépourvue d’effet anticholinergique, peut cependant être à l’origine de ce rebond.
Ce risque peut être atténué grâce à l’utilisation transitoire d’un anticholinergique.
Tout début ou arrêt d’un traitement par la clozapine doit être graduel, en cas d’échec et après arrêt du neuroleptique classique.


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