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Anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS)


À dose équianalgésique, les AINS dont l’effet antalgique résulte pour l’essentiel (un effet central est également évoqué) de leur action anti-inflammatoire médiée par l’inhibition de 2 isoformes de la cyclooxygenase (COX-1 et COX-2) ne diffèrent que par leur pharmacocinétique. L’action sélective sur la COX-2 des nouveaux A.I.N.S. tel célécoxib (Célébrex®), parécoxib
(Dynastar®), diminue significativement le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux, liés
à l’action inhibitrice de la COX-1.
Brève historique : Hippocrate utilisait déjà des décoctions de feuilles de saule contenant de la salicyline, en 1828 un pharmacien français H Leroux identifie dans l’écorce de saule la saliciline , dont les chimistes isoleront plus tard l’acide salycilique , la 1ère acétylation en est réalisée en 1853, la synthèse et purification de l’acide salycilique date de 1893, avec mise sur le marché en 1899 par Bayer (ASPIRIN).
Classification chimique : les AINS sont des acides faibles qui forment 8 groupes selon leur noyau chimique de base. Cette classification individualise la phénylbultazone, qui a ses propres règles d’emploi, elle évite la prescription d’une molécule de la même famille en cas d’allergie vraie à l’une d’entre elles.
La structure d’un AINS ne préjuge en revanche ni de son efficacité, ni de sa toxicité.
Formules galéniques :
- Voie orale : elle assure une absorption rapide et pratiquement complète du principe actif chez le malade à jeun. À côté des présentations classiques (comprimés, gélules, sachets…), il existe des formes à libération prolongée (LP) qui étalent l’absorption du produit dans le temps en le libérant progressivement dans la lumière intestinale.
Enfin, certaines spécialités (Bi-Profénid, Chrono-Indocid) combinent libération immédiate et différée. Ceci ne réduit pas les risques digestifs des AINS.
- Voie rectale : les suppositoires sont résorbés plus irrégulièrement que les formulations orales conventionnelles.
Voie parentérale : les préparations intramusculaires des diverses spécialités (Aspégic, Feldène, Profénid, Tilcotil, Voldal ou Voltarène) sont vite résorbées, du moins chez l’adulte jeune (bonnes trophicité et vascularisation musculaires).
L’Aspégic peut également s’administrer par voie intraveineuse. Les perfusions de Profénid sont réservées au traitement de douleurs postopératoires en milieu hospitalier.
Voies locales : les collyres, les gels à usage externe, voire les pommades n’empêchent pas un certain passage systémique de l’AINS, potentiellement responsable de réactions générales d’hypersensibilité.
Caractéristiques pharmacocinétiques : > 95 % de la forme circulante des AINS est liée réversiblement à l’albumine d’où la possibilité d’interactions avec d’autres médicaments acides fixés sur les mêmes sites (AVK, sulfamides hypoglycémiants, phénytoïne…).
La distribution des AINS tend à privilégier leurs tissus cibles articulaires. Les AINS traversent les barrières hémato-encéphalique et placentaire, et ils passent dans le lait maternel.
Métabolisme et élimination : Une biotransformation dans le foie est indispensable à l’activité de promédicaments tels que le fenbufène et le sulindac. Le catabolisme hépatique +/- important précède et facilite l’excrétion des AINS qui est surtout urinaire.
Dans les reins, les AINS peuvent entrer en compétition avec des substances endogènes (acide urique) ou d’autres médicaments (lithium, méthotrexate…) au niveau des processus de sécrétion et de réabsorption tubulaires.
La demi-vie d’élimination plasmatique d’un AINS conditionne en partie son rythme d’administration.
À cet égard, on sépare les AINS en 3 catégories selon que leur demi-vie moyenne est :
– longue, de l’ordre de 1 à 4 jours (oxicams, phénylbutazone) qui ne nécessitent en principe qu’une seule prise quotidienne ;
– moyenne, entre 10 et 18 heures (diflunisal, sulindac, fenbufène et naproxène) ;
– courte, < 8 heures (autres AINS), imposant a priori 2-3 administrations journalières.
En réalité, le fractionnement des doses est parfois souhaitable pour améliorer la tolérance digestive des AINS à demi-vie longue.
Inversement, les formes à libération prolongée des AINS à demi-vie courte autorisent une prise quotidienne unique.
Les A.I.N.S. possèdent 4 propriétés pharmacologiques : anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique, antiagrégant plaquettaire (plus marquée avec l’aspirine), liées à l’inhibition des cyclo-oxygénases avec diminution de la synthèse des prostaglandines.
L’aspirine est un inhibiteur irréversible des isoformes 1 et 2 de la cyclooxygénase, avec durée d’inhibition plus prolongée et action plus antiagrégante plaquettaire que les autres A.I.N.S., alors que les A.I.N.S., COX-2 sélectifs, n’ont pas d’effet anti-agrégant.
Action antipyrétique : Les AINS diminuent la fièvre d’origine infectieuse, inflammatoire ou néoplasique en entravant la synthèse de prostaglandines pyrogènes (PGE2), induite par des cytokines (interleukine-1) dans l’aire préoptique de l’hypothalamus, centre de la thermorégulation.
Les AINS sont des antalgiques dont le site d’action principal est périphérique, au sein du foyer algogène, surtout dans les affections de l’appareil locomoteur (ostéo-articulaires, tendino-ligamentaires, musculaires), les céphalées, les dysménorrhées, les douleurs dentaires et postopératoires, voire la colique hépatique ou néphrétique (efficacité dans les douleurs par excès de nociception, quand les prostaglandines sensibilisent les terminaisons nerveuses à leurs stimulus (bradykinine, sérotonine, ions H+, adénosine…).
Action anti-inflammatoire : elle requiert des posologies plus élevées. En contrariant la formation des prostaglandines, les AINS inhibent surtout la composante vasculaire de la réaction inflammatoire, responsable de la classique tétrade « oedème, douleur , rougeur, chaleur ».
Action anti-agrégante : Tous les AINS interfèrent avec l’agrégation plaquettaire, mais seule l’aspirine allonge nettement le temps de saignement (50-100 % en moyenne, par inactivation définitive de la cyclo-oxygénase plaquettaire, qui catalyse la formation de thromboxane A2 (TX A2), puissant agent agrégeant et vasoconstricteur). Cet effet, optimal dès les faibles doses d’aspirine (325 mg/j), se corrige en 1 semaine environ après l’arrêt du médicament, délai nécessaire au renouvellement des plaquettes.
Cette action a pour corollaire l’indication de l’aspirine comme agent antithrombotique.
Des effets indésirables surviennent chez le quart ou même le tiers des patients, consistant pour moitié en des troubles digestifs banals.
Les complications graves sont rares, favorisées par un terrain prédisposant (sujet âgé de sexe féminin) ou certaines associations médicamenteuses qui constituent dès lors l’essentiel des contre-indications et précautions d’emploi des AINS.
Manifestations digestives :
Gastroduodénales : l’atteinte gastro-intestinale représente 75 à 80 % des effets secondaires des AINS. Les plaintes fonctionnelles (dyspepsie, gastralgies, anorexie, nausées, voire vomissements) sont fréquentes, témoignant très inconstamment d’une gastrite ou d’un ulcère gastroduodénal (ceux-ci peuvent être asymptomatiques en particulier chez les personnes âgées chez lesquels ces lésions sont nettement plus fréquentes, parfois révélés par une anémie de déperdition, une hémorragie ou une perforation digestives). L’incidence annuelle des complications digestives graves sous AINS est globalement de 1 10-3 avec une incidence X 10 entre l’adulte jeune et le senior > 65 ans. Parmi les facteurs favorisant ces accidents, on trouve, outre l’âge du patient, des antécédents ulcéreux, des posologies élevées d’AINS, l’association à un corticoïde (non ulcérogène en soi mais empêche la cicatrisation et masque les symptômes) ou à un autre AINS. La durée du traitement joue un rôle, le risque relatif étant plus élevé au cours des 3 premiers mois.
L’aspirine, l’indométacine et la phénylbutazone sont plus gastrotoxiques, les formes galéniques LP étant moins toxiques, ils sont responsables d’un retard de cicatrisation des ulcères gastriques ou duodénaux (résistance aux médicaments antisécrétoires (inhibiteurs des récepteurs H2 de l’histamine).
Ces troubles gastro-intestinaux (irritation de la muqueuse voire perforation, ulcère, saignement), pouvant justifier l’association d’inhibiteurs de la pompe à protons ou de misoprostol ou de préférer les A.I.N.S. COX-2 sélectifs (non dénués de risque gastro-intestinal, en effet les coxibs exposent, qualitativement, aux mêmes risques que les A.I.N.S conventionnels
Enfin, aucune forme, ni voie d’administration systémiques ne mettent à l’abri de telles complications.
Autres manifestations digestives, plus rares : troubles du transit (diarrhées surtout), œsophagite (surtout si existence d’un reflux), ulcérations du grêle, sigmoïdite, hépatite, purement biologique en général, anorectite (suppositoires).
Manifestations cutanéomuqueuses : n’épargnent aucun AINS, prurit, éruptions diverses, urticariennes ou non, stomatite, bronchospasme, rhinite, rarement œdème de Quincke et réactions anaphylactiques. Soit par hypersensibilité immuno-allergique, soit liée à un terrain particulier, avec perturbation du métabolisme de l’acide arachidonique, d’où l’existence d’intolérances croisées entre AINS sans parenté chimique. Le syndrome de Widal (asthme, polypose naso-sinusienne, hypersensibilité à l’aspirine et autres AINS) entre dans ce cadre.
Exceptionnels érythèmes polymorphes pouvant aller jusqu’aux toxidermies bulleuses telles que syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell.
Manifestations hématologiques : rares neutropénies et thrombopénies, exceptionnelles agranulocytoses, anémies érythroblastopéniques et pancytopénies (surtout le fait de la phénylbutazone). Les anémies par saignement digestif occulte sont moins inhabituelles.
Complications rénales : insuffisance rénale aiguë hémodynamique, avec oligurie +/- prise de poids / oedèmes, d’installation rapide, en quelques jours (cadre d’hypoperfusion rénale préalable (insuffisance cardiaque, hypovolémie efficace par déshydratation, prise de diurétiques, syndrome néphrotique, cirrhose décompensée…), les prostaglandines locales intervenant alors dans le maintien du débit de filtration glomérulaire). Elle se corrige en règle dès l’arrêt de l’AINS. Les néphrites interstitielles aiguës, exceptionnelles, se développent après quelques semaines ou mois de traitement et laissent volontiers des séquelles. Les néphropathies interstitielles chroniques (néphropathies aux analgésiques) se rencontrent avec une fréquence accrue après une utilisation prolongée d’AINS.
Des troubles hydroélectrolytiques peuvent résulter de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales : rétention hydrosodée, avec potentielle augmentation de la pression artérielle, hyperkaliémie par hypoaldostéronisme hyporéninique.
Complications gynéco-obstétricales : En inhibant la cyclo-oxygénase, les AINS exercent une activité tocolytique d’où un possible ralentissement du travail, ils exposent aussi le fœtus à une fermeture prématurée du canal artériel et une insuffisance rénale au cours du troisième trimestre de la grossesse. Ils sont donc formellement contre-indiqués à ce stade d’autant qu’ils favoriseraient en outre les hémorragies puerpérales ou néonatales.
D’autres effets indésirables sont sans relation avec la synthèse des prostaglandines :
- manifestations d’hypersensibilité (accidents anaphylactiques) (aspirine),
Manifestations neurosensorielles : Aux posologies usuelles, les AINS (surtout l’indométacine), peuvent provoquer des céphalées, vertiges, acouphènes, qui sont aussi la marque d’un surdosage d’aspirine. Possibilité de perturbations du sommeil ou du comportement.
- troubles hématologiques de type cytotoxique (agranulocytose),
- troubles hépatiques (hépatite cytolytique ou cholestatique),
- néphrites interstitielles
Les plus anciens médicaments sont les plus incriminés (prescrits depuis + longtemps) (salicylés,
indolés, pyrazolés), les arylcarboxyliques type ibuprofène ou kétoprofène, sont mieux tolérées.
On distingue 4 catégories d’AINS.
Phénylbutazone (liste I) : réservée aux arthrites aiguës microcristallines (en cures brèves, < 7 jours) et aux rhumatismes inflammatoires chroniques, après échec d’autres AINS réputés moins nocifs.
Autres AINS de la liste I : quasi-totalité des affections rhumatologiques douloureuses, soit au long cours (rhumatismes inflammatoires chroniques, arthroses invalidantes), soit pour de courtes durées (arthroses, radiculalgies aiguës, pathologie abarticulaire dont tendinites et bursites…).
AINS de la liste II : revendiquent, en plus des précédentes, des indications dans diverses affections douloureuses ou inflammatoires d’ordre traumatologique (entorse…), gynécologique (dysménorrhées primitives, ménorragies fonctionnelles…), ORL et stomatologiques (pathologies inflammatoires, douleurs dentaires…) et dans les états fébriles.
Aspirine et Ibuprofène 200 mg : à part car délivrés sans ordonnance, traitement symptomatique des affections douloureuses ou fébriles. Dans cette indication, la posologie quotidienne d’aspirine ne doit pas dépasser 3g chez l’adulte et 2g chez le sujet âgé.
De plus, l’aspirine est un antiagrégeant dévolu à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde (Kardégic 160 mg, Solupsan 160 mg) ou à la prévention secondaire des accidents ischémiques cérébraux ou myocardiques liés à l’athérosclérose (Kardégic 300 mg, Aspirine Upsa 325 mg).
- L’inhibition de la synthèse des prostaglandines est le mécanisme commun à ces produits, elle explique plusieurs effets indésirables communs.
Les contre-indications sont liées aux propriétés pharmacologiques et aux effets indésirables :
Contre-indications : ulcère gastroduodénal en évolution, insuffisance hépatique / rénale sévère, et pendant la grossesse (dernier trimestre surtout) ou l’allaitement.
Des antécédents d’hypersensibilité à un AINS interdisent son emploi ultérieur et, par prudence, celui d’une molécule de la même famille chimique, voire de l’ensemble des AINS si cette réaction entre dans le cadre d’un syndrome de Widal.
Des troubles de la coagulation proscrivent les injections intramusculaires, et un passé de rectorragies ou de rectite, l’utilisation des suppositoires.
Enfin, il est des contre-indications liées à des interactions médicamenteuses.
Interactions majeures : Communes aux AINS, elles contre-indiquent de façon absolue ou relative l’association d’un AINS aux produits suivants :
– anticoagulants oraux, héparines et ticlopidine (Ticlid) : susceptibles d’aggraver le saignement d’éventuelles lésions digestives induites par les AINS d’autant que ceux-ci pourraient majorer leur action sur l’hémostase (en inhibant les fonctions plaquettaires, voire, dans le cas des AVK, en les déplaçant de leur site de fixation protéique) ;
– méthotrexate : dont les AINS (aspirine, kétoprofène et phénylbutazone, surtout) diminuent la clairance rénale (CI mineure aux doses de méthotrexate de la PR (< 15 mg/semaine) ;
– lithium : dont les AINS ( mis à part l’aspirine) réduisent l’élimination urinaire (contrôle de la lithiémie pour adapter la posologie au besoin).
-autres AINS, y compris les AINS proposés comme antalgiques, vu l’augmentation du risque ulcérogène et hémorragique gastroduodénal. Il en va de même de l’association AINS-corticoïde.
CI particulières :
– la phénylbultazone est fortement déconseillée chez les malades traités par médicament myélotoxique tel que les sels d’or (Allochrysine), phénytoïne (Di-Hydan), sulfamide hypoglycémiant (risque de surdosage par augmentation de leur concentration plasmatique libre, pharmacologiquement active) ;
- l’aspirine à faible dose (< 2 g/j) entre en compétition avec la sécrétion tubulaire d’acide urique et antagonise l’activité de la benzbromarone (Désuric), mais si > 4 g/j, alors propriétés uricosuriques, son effet inhibiteur de la réabsorption tubulaire d’acide urique étant alors prédominant.
L’aspirine, aux posologies > 3 g/j peut majorer l’action des antidiabétiques (sulfamides, voire insuline).
Interactions mineures :
Antihypertenseurs (bêta-bloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, diurétiques) : les AINS diminuent parfois leur effet, obligeant à un réajustement thérapeutique.
Diurétiques : ils potentialisent en outre la néphrotoxicité des AINS. Cette association se conçoit seulement chez un malade correctement hydraté, averti de devoir surveiller son volume de diurèse.
Respecter les précautions d’emploi chez : personnes âgées, insuffisance rénale ou cardiaque, asthme. L’aspirine n’est pratiquement plus utilisée comme antalgique
Risque d’intoxication à l’aspirine chez le jeune enfant, en particulier.
L’association de 2 A.I.N.S. est injustifiée. Elle peut conduire à une aggravation des effets indésirables.
En rhumatologie : Si les AINS occupent une place de choix dans les rhumatismes inflammatoires, les spondylarthropathies surtout, leur prescription à visée analgésique ne doit s’envisager qu’après l’échec de médicaments mieux tolérés.
La paracétamol reste à cet égard l’antalgique de première intention dans l’arthrose des membres ou la pathologie mécanique du rachis.
C’est aussi l’occasion de rappeler que les affections rhumatologiques chroniques réclament une stratégie thérapeutique globale qui fait notamment appel aux mesures d’économie articulaire, aux soins physiques et locaux, aux moyens orthopédiques et à d’autres médicaments symptomatiques dévolus à la maladie en question, tous concourant à conforter l’efficacité des AINS, voire à en éviter l’usage.
Les effets indésirables des AINS sont au mieux prévenus par le respect de leurs indications, contre-indications et précautions d’emploi et par la limitation de leur posologie et durée d’utilisation au minimum nécessaire.
L’adjonction de misoprostol (Cytotec) ou d’oméprazole (Mopral, Zoltum) chez les malades à risque digestif (sujet âgé, antécédents ulcéreux…) permet par ailleurs de diminuer leur gastrotoxicité, sans néanmoins la supprimer.
Le choix de l’AINS se fonde sur les expériences antérieures éventuelles du patient sachant qu’il existe une grande variabilité individuelle de réponse et de tolérance à une molécule donnée. Chez l’enfant, il faut se contenter des principes actifs agréés : aspirine à la dose maximale de 50 mg/kg/j, ibuprofène (Nureflex enfant et nourrisson) : 20 à 30 mg/kg/j ; - acide tiaprofénique : 10 mg/kg/j au-delà de 3 ans ;
Voie d’administration : la voie orale est la plus commode, qui permet des traitements prolongés. Absorber le médicament avec un verre d’eau et en position debout pour réduire son temps de contact avec la muqueuse oesophagienne. La prise au cours du repas retarde la résorption de l’AINS sans affecter significativement sa biodisponibilité ; elle a pour intérêt de faciliter l’observance et de diminuer les troubles fonctionnels digestifs – mais non l’ulcérogénicité des AINS.
Les injections intramusculaires doivent en partie leur succès à l’important effet placebo attaché à cette voie parentérale ; elles s’adressent en priorité aux tout premiers jours de traitement d’une affection aiguë. Quand aux topiques cutanés, ils peuvent rendre service dans certaines pathologies sportives ou post-traumatiques bénignes.
Associations utiles : il est possible de limiter la posologie des AINS, et par là même leur toxicité ou, au besoin, de conforter leur efficacité en leur ajoutant du paracétamol ou un opioïde.
 
Surdosage en salicylates minime si <150 mg/kg (irritation gastrique), modérée à sévère si >300 mg/kg, provoque une acidose métabolique par hydrolyse de l’ATP, acidocétose par lipolyse,, hypokaliémie
Clinique : signes neurologiques (agitation, confusion, hallucinations, léthargie, tinnitus, coma, œdème cérébral malin, décès), signes respiratoires (tachypnée pour compenser l’acidose métabolique, OAP non cardiogénique, SDRA), arythmie supraventriculaire et ventriculaire, insuffisance cardiaque, signes digestifs (douleurs abdominales, vomissements, hématémèse, ulcère petique +/- saignement ou perforation, brûlures oropharyngées, allongement du temps de coagulation, sinon possibilité d’hyperthermie, rhabdomyolyse +/- insuffisance rénale aiguë
Traitement : si ingestion récente sirop d’ipéca (vomitif), sauf coma, convulsions, risque d’aspiration, <6 mois d’âge, lavage gastrique, charbon de bois activé, diurèse forcée, alcalinisation des urines (1-2 mmol/kg HCO3 /1 h puis selon pH pour garder un pH urinaire >7.5


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