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Traitement de l’arthrite rhumatoïde


Stratégie thérapeutique dans la polyarthrite rhumatoïde
Le traitement a 4 objectifs :
- Bien informer le patient. Le patient doit connaître les traitements, leurs effets secondaires et la surveillance qu'ils comportent.
- Soulager les douleurs (AINS et stéroïdiens, antalgiques), traitements locaux.
- Ralentir l'évolution avec les traitements de fond qui diminuent la fréquence et l'intensité des poussées et limitent ou, mieux stoppent la progression radiologique.
- Maintenir la fonction articulaire et prévenir les déformations par le recours à l'ergothérapie, aux orthèses, semelles et chaussures orthopédiques et, si nécessaire, à la chirurgie.
Les traitements symptomatiques
Les antalgiques : Les différents médicaments des 3 paliers sont utilisés (parfois opioïdes lors des poussées congestives).
Les AINS classiques ou des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2.
Les corticoïdes : surtout à demi-vie courte, recherchant la posologie minimale efficace avec des mesures adjuvantes (régime sans sel, une supplémentation potassique, vitaminocalcique, apport de bisphosphonates). Parfois, des bolus intraveineux de corticothérapie à fortes doses sont nécessaires, particulièrement lors des poussées.
Les traitements locaux  : infiltrations intra-articulaires de corticoïdes « retard », précédées éventuellement de ponctions évacuatrices et des synoviorthèses isotopiques consistant en l'injection dans la cavité articulaire d'un produit radioactif pour détruire la prolifération synoviale.
Les traitements de fond 
 Les traitements classiques comportent :
- sels d'or (Allochrysine (injectable)) ou ) per os (Ridauran), posologie : en attaque : 0.10 g/semaine ; posologie totale : 3 cg/kg. Si résultat favorable, traitement d'entretien : 0.10 g tous les 21 jours ou tous les mois. Surveillance : hémogramme avec plaquettes tous les mois, protéinurie avant chaque injection. Effets secondaires (30% ) : stomatite, prurit et lésions érythémateuses pouvant aller jusqu'à l'érythrodermie ; protéinurie aboutissant parfois à un syndrome néphrotique ; leucopénie, thrombopénie.
- antipaludéens de synthèse : Nivaquine, Plaquenil, Surveillance : essentiellement ophtalmologique : électrorétinogramme tous les 6 mois. Effets secondaires : risque de dépôts cornéens réversibles et de rétinopathie irréversible rarement prurit, troubles digestifs.
-de la sulfasalazine (Salazopyrine). Posologie : progressive, atteignant 4 à 6 cp à 500 mg/j. Surveillance : hémogramme / mois. Effets secondaires : thrombopénie, leucopénie, éosinophilie, troubles digestifs, érythème. Induction d’anticorps anti-nucléaires.
- dérivés thiolés dont la D-pénicillamine (Trolovol) et la tiopronine (Acadione). La posologie du Trolovol* est de 300 mg/j pendant 1 mois, 600 mg/j ensuite, plus rarement 900 mg. L'Acadione* se prescrit à raison de 1g/j, éventuellement 1,50 g/j. La surveillance est la même que celle de la chrysothérapie. Possibilité de maladies auto-immunes avec Ac antinucléaires, très rare lupus induit, pemphigus, myasthénie, exceptionnelle polymyosite.
- du méthotrexate (Méthotrexate, Novatrex). Posologie : 7,5 à 15 mg / semaine en une seule prise per os ou par voie intramusculaire (plus efficace et mieux tolérée). Action plus rapide que les autres traitements de fond en 1 mois au lieu de 3 mois. Contre-indications : hépatopathies chroniques (éthylisme), affections respiratoires, insuffisance rénale, association avec le Bactrim* (agranulocytose). Surveiller les associations médicamenteuses susceptibles de modifier les taux sanguins (diurétiques, anti-inflammatoires non-stéroïdiens) surtout chez les sujets âgés. Effet tératogène, nécessitant une contraception efficace. Surveillance : hémogramme complet avec plaquettes, créatinine et transaminases une fois par mois.
Effets secondaires : nausées, stomatite évitées par l'utilisation d'acide folique à faible dose (Speciafoldine*, 1 cp à 5 mg / j sauf lors de la prise du Méthotrexate) ; infections virales (zona, herpès) ou bactériennes (pneumocystoses) ; hépatite cytolytique : Si augmentation des transaminases d'au moins deux fois la normale, arrêt provisoire du Méthotrexate. Puis reprise avec acide folique à dose identique ou inférieure. Si cette augmentation persiste, discuter biopsie hépatique (hépatite auto-immune associée) ; leucopénie, thrombopénie, voire aplasie mécanisme toxique ou allergique ; pneumopathies d'hypersensibilité : accident rare mais pouvant être grave, toux après administration, dyspnée et fièvre ; syndrome interstitiel clinique et radiologique avec syndrome restrictif ; Résultats à comparer au cliché pulmonaire et à l’exploration fonctionnelle réalisés avant traitement ; impose l’arrêt du traitement, éventuellement l’exploration pulmonaire (lavage broncho-alvéolaire pour éliminer une pneumopathie infectieuse) et traitement symptomatique (corticoïdes).
Rares lymphomes secondaires, parfois associés au virus d’Epstein-Barr, parfois résolutifs à l'arrêt du traitement. La relation n'est pas facile à affirmer et est peut être indirecte.
-du léflunomide (Arava) (immunosuppresseur antagoniste de la dihydro-orotate déshydrogénase, enzyme de la synthèse de novo des pyrimidines).
Les traitements rarements utilisés sont : la tiopronine (Acadione), le cyclophosphamide (Endoxan), le chlorambucil (Chloraminofène), la D-pénicillamine (Trolovol), l'azathioprine (Imurel, ces 3 derniers sont réservés aux formes graves de PR à risque vital (vascularites), dans ce cas, les perfusions d'Endoxan* donnent souvent d'excellents résultats, les alkylants (Endoxan, Chloraminophène), utilisés per os et pendant plusieurs années, augmentent considérablement le risque de survenue d'hémopathies malignes. La ciclosporine (Néoral, Sandimmun),la dapsone (Disulone).
Les biothérapies : À l'initiation de la maladie l'activation des cellules T par présentation antigénique par les cellules immunocompétentes (macrophages) entraîne une production de cytokines pro-inflammatoires (TNF alpha et IL-1). Ce sont des protéines administrées par voie parentérale exclusive l'infliximab (Rémicade), l'étanercept (Enbrel), l'adalimumab (Humira) (qui sont des sont des anti-TNF alpha, l'anakinra (Kineret) (forme recombinante de l'antagoniste du récepteur de l'IL-1 humaine). Cependant 20 à 40% des patients sous inhibiteur de TNF présenteront une résistance d'emblée ou secondaire ou présenteront des effets secondaires, on peut proposer alors de passer d'un inhibiteur à un autre voire proposer d'autres biothérapies telles le rituximab ou l'abatacept. http://arthritis-research.com/supplements/11/S1
Le TNFalpha est une cytokine comme l’terleukine (IL)1, l’IL6 ou l’IL18. Il active les lymphocytes T, les neutrophiles et les macrophages.
L’infliximab (Remicade) est un Ac chimérique anti-TNFa, IgG1 à forte affinité pour le TNFa de demi -vie de 10 jours (indiqué dans la PR pour réduction des symptômes sur maladie active, si mauvaise réponse aux traitements de fond, dont le méthotrexate). L’efficacité et la sécurité ont été démontrées seulement en association avec le méthotrexate (celui-ci réduit le risque d’apparition d’Ac anti-Ac monoclonal (ACA)).
L’adalimumab ou Ac D2E7 est totalement humanisé (1/2 vie de 12 jours en injection sous-cutanée).
L’étanercept (Enbrelt) est une protéine de fusion comportant d’une part, un fragment FC d’une IgG humaine et d’autre part, 2 molécules du récepteur soluble p75 du TNFa.
Il est indiqué en monothérapie dans la PR active, dont la réponse aux traitements de fond, notamment le méthotrexate, a été inappropriée, ainsi que dans l’arthrite chronique juvénile polyarticulaire, sévère et active.
Effets indésirables des traitements anti-TNF : effets locaux peu gênants. Les effets généraux se voient essentiellement avec l’infliximab, au moment ou dans les 2 heures qui suivent la perfusion (céphalées, fièvre, frissons, nausées, réactions vagales, prurit, urticaire, réactions cardiopulmonaires), possibilité de réactions d’hypersensibilité retardées, 3 à 12 jours après la perfusion. Risque de tuberculose surtout extrapulmonaire, d’apparition rapide. Auto-immunité avec risque d’apparition d’auto-Ac autres que ACA, dont des anti-ADN natifs, d’évolution clinique bénigne, ainsi que de démyélinisation (poussées de SEP, névrite optique, tableau d’encéphalopathie). Cas d’aggravation d’insuffisance cardiaque congestive, parfois fatale.
Recommandations d’utilisation des traitements anti-TNF dans la PR : pas d’intérêt dans les PR débutantes car non supérieurs aux traitements conventionnels sur PR débutante, ce traitement n’est pas curatif (rechute à l’arrêt), à utiliser seulement dans les formes actives et sévères, les effets secondaires à long terme sont inconnus (plan infectieux et néoplasique). Leur coût direct très élevé, de dix à 100 fois supérieur aux traitements conventionnels, le rapport coût/utilité du médicament doit être évalué pour chaque patient.
Donc on les propose si : échec à au moins un traitement de fond, dont le méthotrexate aux doses maximales autorisées (15 mg/semaine), ceci en dehors de réactions d’intolérance et de contre-indications au méthotrexate (une rechute après rémission prolongée n’est pas un échec thérapeutique, avec reprise du traitement ayant induit la rémission). Contrairement à l’infliximab, la coadministration d’étanercept et de méthotrexate n’est pas recommandée
L’initiation d’un traitement anti-TNF nécessite, outre le respect de :
–examen clinique complet + radiographie du thorax afin de dépister les contre-indications et d’apprécier le risque infectieux ;
– le respect strict des contre-indications qui sont détaillées dans les caractéristiques de chaque produit ;
– des radiographies des mains-poignets et des pieds au début et à intervalles réguliers (fonction de l’ancienneté de la PR), souhaitables pour évaluer l’effet structural articulaire à l’échelon individuel.
Les données des études en cours sur l’utilisation d’un anti-TNF dans les PR débutantes, l’augmentation des données sur les études de toxicité à long terme et l’apport de données médico-économiques pourraient modifier les indications des traitements anti-TNF et les faire proposer dans certaines circonstances en première intention.
La réponse thérapeutique aux agents anti-TNF doit être évaluée régulièrement (monitoring régulier, par un médecin ayant l’expérience de l’évaluation des traitements de la PR).
Il est inutile et coûteux de poursuivre un traitement anti-TNF chez un patient non-répondeur.
En l’absence de réponse clinique (habituellement très rapide) après une période de 8 à 12 semaines, le patient doit être considéré comme non-répondeur et le traitement arrêté.
Si le patient est répondeur, une réévaluation est ensuite nécessaire toutes les 16 semaines.
Les traitements anti-TNF doivent être également arrêtés en cas de survenue d’effets secondaires sévères.
En conséquence, si l’état du patient le justifie, il paraît actuellement possible, en cas d’échec thérapeutique à un premier traitement anti-TNF, d’en envisager un second et donc de remplacer l’infliximab par l’étanercept ou inversement.
Il n’est pas exclu qu’après réponse clinique importante, voire rémission, le traitement anti-TNF puisse être remplacé par un traitement de fond plus classique, comme le méthotrexate ou le léflunomide.
La précocité du diagnostic est l'élément clé dans la prise en charge des patients. Elle repose sur de nouveaux marqueurs immunologiques (anticorps anti-citrulline ou anti-CCP) et sur les nouvelles techniques d'imagerie : IRM, échographie des petites articulations.
Le choix du traitement de fond est difficile en l'absence de consensus ni de règles strictes, il dépend de la sévérité potentielle de la maladie et l'évolution attendue. Il est donc nécessaire de réaliser des radiographies annuelles des pieds et des mains pour dépister de nouvelles érosions articulaires, en faveur d'un éventuel changement de traitement même si l'évolution clinique parait satisfaisante.
L'efficacité d'un traitement de fond ne peut être évaluée en règle générale qu'au bout de 3-6 mois. Toutefois, le méthotrexate et le léflunomide agissent rapidement, en 4 à 6 semaines. Les agents inhibiteurs du TNF alpha sont encore plus rapidement efficaces sur les symptômes cliniques. En outre, ils ralentissent la progression radiologique de la maladie.
La corticothérapie à faible dose au début du traitement améliore le pronostic de la polyarthrite rhumatoïde avec une action directe sur le désordre immunitaire de la synoviale.
Pour être efficace dans la polyarthrite rhumatoïde, la corticothérapie à faible dose doit couvrir le pic inflammatoire dans la deuxième partie de la nuit.
Les vaccinations habituellement recommandées n’augmentent pas le risque de la polyarthrite rhumatoïde, y compris chez les sujets à risque
La composante rééducation et réadaptation fonctionnelle : elle doit être précoce, pour lutter contre une maladie qui peut devenir rapidement invalidante. Elles complètent le traitement médicamenteux. La kinésithérapie y joue un rôle fondamental tout au long de l'évolution, encadrant parfois un geste chirurgical, prothétique en particulier.
Cette rééducation doit être très prudente en période inflammatoire, excluant les techniques intempestives mais respectant la règle de l'indolence et privilégiant la mobilisation active assistée.
En dehors des périodes de poussées, il importe d'entretenir la mobilité articulaire et de lutter contre l'atrophie musculaire.
Appareillage et orthèses : Les orthèses de repos, en matériau thermoformable, atténuent la douleur et le gonflement des poussées. Elles se portent la nuit mais peuvent aussi être portées quelques heures dans la journée. Elles immobilisent les articulations en position correcte, en particulier celles de la main : poignet en légère extension, doigts en demi-flexion, pouce en abduction. Elles ont un rôle essentiellement antalgique et ne préviennent généralement pas les déformations.
Les règles d'immobilisation ainsi que celles évitant le surmenage de l'articulation sont enseignées (cannes à appui antibrachial, ergothérapie, caractère utile ou nuisible d'un geste). Aides techniques concernant les effets personnels du patient, son domicile ou son environnement professionnel.
Chirurgie de la polyarthrite-rhumatoide : a transformé le pronostic fonctionnel (prothèses des grosses articulations). Les indications chirurgicales sont discutées au mieux au cours de consultations médico-chirurgicales. Il faut privilégier une chirurgie plus précoce et gagnante.
Chirurgie précoce ou conservatrice qui consiste à exciser le pannus synovial ou ténosynovial et à tenter de stopper la destruction articulaire : libération du canal carpien, ténosynovectomie des extenseurs ou des fléchisseurs des doigts (prévention des ruptures) ; synovectomie de l’épaule ; synovectomie du poignet associée à une résection de la tête cubitale.
Chirurgie tardive non conservatrice vise à exciser le tissu synovial, le cartilage détruit, et soit à arthrodéser l’interligne, soit à le remplacer par une arthroplastie : arthroplasties de la hanche ou du genou, de l’épaule, du coude, des métacarpophalangiennes ; réalignement des avant-pieds avec arthrodèse ; arthrodèse métacarpo-phalangienne du pouce ou du poignet ; arthrodèse occipito-C1 C2 en cas de luxation atloïdo-axoïdienne avec risque médullaire ou douleurs chroniques.
 
Les médicaments tel que le MTX ont beaucoup apporté dans la réduction des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde avec un bon taux de maintien thérapeutique. Les biothérapies anti TNF alpha (Remicade) ont permis, avec l'amélioration clinique et de la qualité de vie des patients, d'inhiber la progression radiologique de la maladie avec maintien dans le temps. Cette efficacité remarquable est cependant indissociable d'effets indésirables parfois sévères. L'encadrement nécessaire de leur utilisation justifie un statut particulier. Ils sont inscrits sur la liste 1 des substances vénéneuses et leur prescription est réservée aux spécialistes en rhumatologie et médecine interne.
Si l'infliximab est un médicament exclusivement réservé à l'usage hospitalier, les autres biothérapies sont à prescription initiale hospitalière de 6 mois. Les pédiatres sont également habilités à prescrire l'étanercept et les gastro-entérologues, l'infliximab.
Le respect par ces spécialistes des contre-indications et des nombreuses mises en garde et précautions d'utilisation rend certes le maniement des biothérapies particulièrement difficile, mais il permet par ailleurs d'en tirer le plus grand bénéfice pour les patients.
Traitements innovants :
Plusieurs traitements expérimentaux issus des concepts immunologiques sont en cours de développement. Ces principales approches sont les suivantes :
- contrôle des cytokines inflammatoires : par d’autres anticorps monoclonaux (anti-TNF-a), des récepteurs solubles de cytokines (IL 1, TNF, l’antagoniste du récepteur de l’IL 1 (IL 1Ra) ; par l’apport de cytokines anti-inflammatoires (IL 4, IL 10, IL 13, IFNb) ou par l’induction de leur production endogène.
- contrôle de l’action des cytokines inflammatoires : par blocage des activités enzymatiques destructrices (protéases), par activation de leurs inhibiteurs naturels.
- contrôle des lymphocytes T : par blocage de leur migration en agissant sur les molécules d’adhésion (anti-ICAM-1), par blocage de leur interaction en agissant sur les molécules d’interaction (CD 28, CTLA-4), par contrôle plus sélectif de certaines sous-populations à rôle proinflammatoire en respectant les lymphocytes T protecteurs.
- action sur des cibles spécifiques : par vaccination avec des peptides antigéniques, de récepteurs T pathogènes : action sur le métabolisme des cellules immunitaires :
immunosuppresseurs, inhibiteurs métaboliques
- action globale sur le système immunitaire : par greffe de moelle ou plutôt de cellules souches hématopoïétiques allo ou surtout autologues.
D’autres concepts et approches nouvelles sont en cours d’élaboration.
En attendant le traitement préventif ou radicalement curatif de la polyarthrite rhumatoïde, c'est sans aucun doute la prise en charge globale par une équipe pluridisciplinaire qui constitue actuellement la meilleure approche thérapeutique de cette maladie.
Pronostic : les facteurs de mauvais pronostic sont : HLA-DRB1*04/04, taux élevé de facteur rhumatoïde, manifestations extra-articulaires, nombreuses articulations touchées, âge < 30 ans, sexe féminin, symptômes systémiques. D’autres signes sont ; signes radiologiques de destruction osseuse, anémie persistante, C1q élevé.
Les enfants avec maladie systémique peuvent répondre complètement ou développer une maladie polyarticulaire réfractaire au traitement médical la maladie persistant à l’âge adulte, les formes pauci-articulaires guérissent souvent, quelques une évoluent vers une maladie polyarticulaire.


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