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insensibilité congénitale à la douleur


L’insensibilité congénitale à la douleur peut se révéler très précocement dans l'enfance à l'occasion de traumatismes multiples (brûlures, plaies, hématomes, fractures, etc.) qui peuvent évoquer de prime abord un syndrome des enfants battus, l'absence de pleurs et de comportement de protection de la zone lésée étant cependant caractéristique de l'ICD. Ces lésions traumatiques peuvent être associées ou non à des lésions par automutilation (morsure des doigts, de la langue, des lèvres et de la face interne des joues, lésions sévères du nez ou de la cornée par griffures répétées), qui peuvent orienter à tort vers un trouble psychiatrique. Dans ces formes de révélation précoce, les traumatismes sévères et les automutilations cessent, une fois que l'enfant comprend le caractère nocif des lésions et évite les situations dangereuses. L'insensibilité à la douleur peut être aussi découverte à l'âge adulte, généralement de façon fortuite, l'origine congénitale du trouble étant alors établie de façon rétrospective par l'interrogatoire qui retrouve une absence de comportement douloureux dès la plus petite enfance, en particulier lors des vaccinations. Certains patients atteints d'ICD présentent une insensibilité à la douleur généralisée, tandis que dans d'autres cas, des parties du corps (par exemple la pulpe dentaire, la cavité buccale, l'ensemble du tronc ou certains viscères) demeurent sensibles à la douleur. De façon paradoxale, des douleurs spontanées telles que des céphalées, en particulier de type migraineux, ou des douleurs neuropathiques peuvent constituer les seules expériences douloureuses d'un patient par ailleurs insensible aux stimulations nociceptives les plus intenses. Exceptionnellement, certains patients profondément insensibles à la douleur dans leur petite enfance peuvent ensuite récupérer un certain degré de sensibilité douloureuse. Outre les lésions traumatiques potentiellement graves, des troubles trophiques (maux perforants plantaires) et ostéo-articulaires (fractures spontanées, ostéochondrites touchant électivement les membres inférieurs, lyses osseuses des extrémités, ostéomyélites, arthropathies de Charcot) constituent une complication fréquente dans certaines formes d'ICD. Les autres atteintes associées à l'altération de la sensation douloureuse varient également selon les formes cliniques. Les différentes modalités de la somesthésie (tact, proprioception, sensibilité vibratoire, sensibilité thermique) et les réflexes ostéotendineux peuvent être soit altérés, soit intacts, de même que le fonctionnement du système nerveux autonome. Dans certains cas, des déficits sensoriels (surdité, anosmie) peuvent être associés. Enfin, s'il existe des formes sporadiques, la grande majorité des cas décrits correspond à des formes familiales, le mode de transmission pouvant être autosomique récessif ou autosomique dominant.
Les principales formes cliniques d'ICD et leurs déterminants génétiques
Atteinte des fibres sensitives de fin calibre des nerfs périphériques dans le cadre d'une polyneuropathie héréditaire (Hereditary Sensory Autonomic Neuropathy ou HSAN). Différentes formes cliniques d'HSAN ont été répertoriées et classées en fonction du mode de transmission, de l'âge de début, de la topographie des signes, des autres déficits associés et des anomalies de la biopsie nerveuse.
L'HSAN de type I, forme la plus fréquente, de transmission autosomique dominante, débute le plus souvent entre 10 et 40 ans par une altération distale longueur-dépendante de la sensibilité thermique et douloureuse, et s'aggrave de façon lentement progressive. Les autres modalités somesthésiques (sensibilité tactile, sensibilité à la pression, proprioception) sont progressivement touchées selon la même distribution et les réflexes ostéotendineux sont absents dans les territoires déficitaires. Dans certains cas, une atteinte motrice sévère et précoce est associée. Des maux perforants plantaires et des lésions osseuses des pieds sont fréquemment observés et conduisent parfois à l'amputation des orteils. Certains patients souffrent en outre de douleurs neuropathiques invalidantes, en particulier dans les parties distales des membres inférieurs. La sudation est typiquement abolie au niveau des pieds mais il n'existe pas de signe de dysautonomie en dehors de ce territoire. L'examen anatomo-pathologique des nerfs sensitifs montre une perte de toutes les catégories de fibres, particulièrement marquée pour les fibres de fin calibre A-delta et C. Une mutation du gène codant pour une sous-unité de la sérine palmitoyltransférase (SPTLC1) est retrouvée dans la majorité des cas d'HSAN de type I, mais peut être présente aussi chez des apparentés cliniquement sains.
L'HSAN de type II : de transmission autosomique récessif, avec altération précoce de toutes les modalités somesthésiques, surtout du tact et proprioception selon une topographie en gants et en chaussettes, avec abolition diffuse des réflexes ostéotendineux. Des troubles trophiques des mains et des pieds sont fréquents et la biopsie nerveuse montre une absence quasi totale de fibres sensitives myélinisées avec réduction du nombre des fibres amyéliniques. Diverses mutations d'un gène appelé HSN2 (dont la fonction est encore inconnue) ont été identifiées dans plusieurs cas [3].
L'HSAN de type III : dysautonomie familiale ou syndrome de Riley-Day, touche préférentiellement les Juifs ashkénazes avec transmission autosomique récessive. Dysautonomie diffuse et sévère avec altération de la sensibilité thermique et douloureuse. Les troubles débutent dès les premiers jours de vie par des difficultés d'alimentation et des épisodes d'hyperthermie. Le diagnostic repose sur la présence des signes de dysautonomie (HTA avec hypotension orthostatique, absence de sécrétion lacrymale, altération de la thermorégulation, hypersudation…), la disparition des papilles fungiformes de la langue, la réduction du taux sérique de la dopamine β-hydroxylase et la mise en évidence d'une mutation du gène IKBKAP codant pour la protéine associée au complexe de la IκB kinase.
L'HSAN de type IV (insensibilité congénitale avec anhydrose) est la forme d'insensibilité congénitale à la douleur la plus rare et la plus radicale. De type autosomique récessif, elle se traduit par une altération diffuse, sélective et profonde de la sensibilité douloureuse et thermique, présente probablement dès la naissance et associée à des automutilations. La dysautonomie est constante, caractérisée par des épisodes récurrents de fièvre inexpliquée et par une anhydrose généralisée. Un retard mental est souvent présent. La biopsie nerveuse montre une perte sélective des fibres de fin calibre, tandis que la biopsie épidermique met en évidence une absence d'innervation épidermique, une réduction très marquée de l'innervation au niveau du derme, et une disparition de l'innervation des glandes sudoripares. Des mutations concernant le gène TRKA codant pour le récepteur de haute affinité du nerve growth factor (NGF) ont été retrouvées dans tous les cas d'HSAN IV étudiés.
L'HSAN de type V : tableau clinique très proche de l'HSAN IV, sauf l'anhydrose et retard mental qui ne font pas partie de la symptomatologie. La biopsie nerveuse montre une atteinte des fibres nerveuses de fin calibre prédominant nettement sur les fibres myélinisées A-delta et respectant au moins en partie les fibres amyéliniques de type C.
Une autre forme d'HSAN, correspond au tableau clinique de l'HSAN V mais avec altération de la sensibilité douloureuse beaucoup plus marquée au niveau des tissus profonds (en particulier osseux) qu'au niveau cutané et par une atteinte prédominante des fibres amyéliniques sur la biopsie nerveuse. Cette forme clinique, de transmission autosomique récessive, est associée à des mutations du gène codant pour la sous-unité β du NGF.
Insensibilité congénitale à la douleur liée à une canalopathie ; mutations touchant le gène SCN9A codant pour le canal Nav1.7 – un canal sodique voltage-dépendant exprimé préférentiellement au niveau des nocicepteurs périphériques et des ganglions sympathiques – dans une forme diffuse et radicale d'ICD, respectant les autres modalités somesthésiques et le système nerveux autonome, de transmission autosomique récessive. Dans tous les cas examinés, la biopsie nerveuse était normale, soulignant le caractère fonctionnel du déficit de transmission des messages nociceptifs.
 
Certaines formes de la maladie sont dues à une augmentation de la production d'endorphines dans le cerveau. Ces cas peuvent être traités par la naloxone qui n'est toutefois pas constamment efficac.


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